PL64501B1 - - Google Patents

Description

25JII.1965dlazastrz. 2—6, 8—10 Wielka Brytania Opublikowano: 29.11.1972 64501 KI. 12q,24 MKP C 07 d, 7/34 CZYTH.NIA UKD Urzedu Pntefttowego Wspóltwórcy wynalazku: Roger Edward Collingwood Altounyan, Colin Fitzmau- rice, Thomas Brian Lee Wlasciciel patentu: Fisons Pharmaceuticals Limited, Lenghborough (Wielka Bry¬ tania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-chromonu i Wynalazek dotyczy nowych biologicznie aktywnych pochodnych bis-chromonu charakteryzujacych sie specy¬ ficzna zdolnoscia hamowania pewnych reakcji antygen- antycialo zarówno in vivo jak i in vitro.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych bis-chromonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R4? R5 i R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe wo¬ dorotlenowa, rodnik alkilowy lub alkoksylowy, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy podstawione atomami chlorowca, grupami wodorotlenowymi lub alkoksylowy- mi, a X oznacza rodnik weglowodorowy 2—12 atomach wegla o prostym lub rozgalezionym lancuchu, ewentual¬ nie rozdzielony jednym lub kilkoma pierscieniami kar- bocyklicznymi, atomami tlenu, grupami karbonylowymi, dioksanem lub grupa o wzorze 2, ewentualnie podsta¬ wiony grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi, atoma¬ mi chlorowca lub rodnikami alkilowymi, ewentualnie w postaci soli amonowej, metali alkalicznych lub ziem al¬ kalicznych lub soli z zasadami organicznymi, a w przy¬ padku wystepowania w otrzymanym zwiazku wolnych grup funkcyjnych takich jak karboksylowa lub wodoro¬ tlenowa równiez w postaci estrów, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie, a symbol Y lacznie z symbolem Z oznacza lancuch weglowy o wzorze —O—C(W) = CH— —CO—, w którym W oznacza grupe karboksylowa lub jej pochodna funkcjonalna, lub Z oznacza grupe wodo¬ rotlenowa a Y oznacza atom wodoru lub jedna z grup o wzorze —COCH3, —COOR', COCH2COCOOR', 10 15 20 25 30 2 —CO—CH = CHCOOR' lub —CO CH2 BO CH = = CHAr, w których to wzorach R' oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy, a Ar oznacza rodnik arylowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze A—X° —B, w którym A i B oznaczaja takie same lub rózne grupy zdolne do tworzenia wiazan eterowych, w wyniku reak¬ cji odszczepienia grup A i B, X° oznacza grupy okre¬ slone symbolem X, lub w przypadku wytworzenia wia¬ zan eterowych przez przylaczenie X° lacznie z resztami A i B stanowi grupe o wzorze A' — X° — B', która oznacza podstawnik taki jak wyzej okreslony symbolem X, w stosunku molowym jak 2: 1 lub zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, Y i Z maja wyzej podane znaczenie poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze A — X° — B, w którym B i X° maja wyzej podane znaczenie, a symbol A oznacza wprowadzona w wyniku uprzedniej kondensacji grupe o wzorze 4, w którym R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, z tym, ze R4, R5 i R6 sa odpowiednio rózne od R1, R2, R3, zas Y' i Z' maja ewentualnie takie same znaczenie odpowiednio jak Y i Z, w stosunku molowym jak 1:1 i otrzymany w obu przypadkach zwiazek o wzorze 5, w którym X, Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, z tym, ze R4, R5 i R6 sa ewentualnie odpowiednio rózne od R1, R2 i R3 zas Y i Z oraz Y' i Z' maja wyzej podane znaczenie, ewen¬ tualnie poddaje sie kondensacji i cyklizacji w znany sposób w celu przeprowadzenia podstawników Y i Z i/lub Y' i Z' w lancuch o wzorze —O—C(W) = CH— —CO—, w którym W ma wyzej podane znaczenie i 645013 64501 4 ewentualnie przeksztalca zdolne do przemiany funkcjo¬ nalne pochodne grupy karboksylowej oznaczone symbo¬ lem W w grupy karboksylowe w znany sposób lub zmy- dla grupy estrowe do wytworzenia zwiazku o wzorze 1 o wyzej podanym znaczeniu podstawników ewentualnie w postaci soli amonowej lub soli metali ziem alkalicz¬ nych albo soli z zasadami organicznymi.Na ogól korzystne jest, aby w zwiazku o ogólnym wzorze 1, nie wiecej niz jeden z symboli R1, R2 i R3 i nie wiecej niz jeden z symboli R4, R5 i R6 oznaczal inny podstawnik niz atom wodoru.Zgodnie z powyzszym szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 6, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza atom wodoru lub atom chlorowca wzglednie grupe alkilowa, hydroksylowa, alkoksylowa albo oznacza grupe alkoksylowa, zas X ma wyzej po¬ dane znaczenie.Równiez cennymi zwiazkami otrzymywanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze Z odpo¬ wiadajace zwiazkowi o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki R1, R2, R3, R4, R5 i R6, oznaczaja atomy wodoru a symbol X ma wyzej podane znaczenie, a zwla¬ szcza oznacza grupe o wzorze—CH2CHOHCH2—, jak i ich funkcyjne pochodne.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1 odpo¬ wiadajacego zwiazkowi o wzorze 7, w którym X ozna¬ cza lancuch 2-hydroksytrójmetylenowy, korzystny spo¬ sób -polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, Y oznacza grupe o wzorze COCH3, Z oznacza grupe wodorotlenowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiemo wzorze A—X°—B, ta¬ kim jak l,3-dwuhalogeno-2-hydroksypropan lub epichlo- rohydryna, w stosunku molowym odpowiednio jak 2:1, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecno¬ sci srodka kondensujacego i wytworzony zwiazek o wzorze 5, w którym wszystkie symbole R oznaczaja ato¬ my wodoru, X oznacza rodnik o wzorze —CH2— —CHOH—CH2—, a Y i Z oraz Y' i Z' sa odpowied¬ nio takie same i oznaczaja odpowiednia grupe OCH3 i grupe wodorotlenowa kondensuje sie i cyklizuje w zna¬ ny sposób odpowiedni do przeksztalcenia grup —COCH3 i OH w lancuch o wzorze —O—C(W) = CH—CO—, w którym W oznacza grupe karboksylowa lub jej funkcjo¬ nalna pochodna.Specyficznymi przykladami grupy X sa nastepujace grupy: —(CH2)s—, —CH2—CH = CH—CH2—, CH2— -CH2-CH(CH3)-CH2CH2-, -CH2- CH2- C-C H2- —CH2COCH2—, oraz grupy o wzorze 2, 8, 9 i 10 jak i o wzorze —CH2—CH (OC2H5—CH2—, —CH2 CHOHCH2— —CH2 CHOHCH2 OCH2CHOHCH2—.Grupa X oznacza zwlaszcza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy, ewentualnie rozdzielony jed¬ nym lub kilkoma atomami tlenu zawierajacy 3—7 ato¬ mów wegla. Korzystnie lancuch taki podstawiony jest jedna lub kilkoma grupami wodorotlenowymi, przy czym szczególnie korzystnym lancuchem jest lancuch 2-hydroksy-trójmetylenowy o wzorze —CH2CHOH— —CH2—.Równiez cenne sa zwiazki o wzorze 11 oraz ich funkcjonalne pochodne.Lancuch —O—X—O moze wiazac czasteczki chro- monu w róznych albo w tych samych pozycjach.Szczególnie cennym ze wzgledu na aktywnosc biolo¬ giczna jest l,3-bis(2-karboksychromonyloksy-5)- 2-hydro- ksypropan o wzorze 12 i jego funkcyjne pochodne.Funkcyjnymi pochodnymi zgodnie z wynalazkiem sa so¬ le, estry i amidy jednej lub wiecej znajdujacych sie grup karboksylowych oraz estry którejkolwiek z istnie¬ jacych grup wodorotlenowych. 5 Zwiazki o wzorze 11 i 12 wytwarza sie korzystnie na przyklad wedlug sposobu opisanego powyzej przy syn¬ tezie zwiazku o wzorze 7 stosujac odpowiednie pochod¬ ne fenoli.Solami zwiazków bis-chromonylowych, które nalezy 10 wymienic, sa sole z kationami przyswajalnymi fizjolo¬ gicznie, na przyklad takie jak sole amonowe, sole metali, takie jak sole metali alkalicznych na przyklad sole so¬ dowe, potasowe i litowe i sole metali ziem alkalicznych, na przyklad takie jak sole magnezu i wapnia oraz sole 15 z zasadami organicznymi, na przyklad sole aminowe, ta¬ kie jak sole piperydyny, trójetanoloaminy i dwuetylo- aminoetyloaminy.Estrami, które mozna wymienic, sa proste estry alki¬ lowe, zas amidami, które nalezy wymienic, sa proste 20 amidy i bardziej zlozone amidy z aminokwasami, takimi jak kwas atminooctowy.Nowe zwiazki bis-chromonylowe otrzymywane we¬ dlug wynalazku wykazuja zdolnosc hamowania wydzie¬ lania i/lub dzialania substancji toksycznych, które moga byc spowodowane kombinacja i/lub polaczeniami nie¬ których rodzajów przeciwcial i swoistych antygenów, przykladowo, polaczenia odczynnikowego przeciwciala ze swoistym antygonem. 30 Stwierdzono, ze zmiany subiektywne i obiektywne, za¬ chodzace w organizmie ludzkim, spowodowane wdycha¬ niem swoistych antygonów przez osoby uczulone, zostaja wyraznie zahamowane po uprzednim podaniu nowych zwiazków bis-chromonylowych. Dzieki temu zwiazki te 35 sa bardzo cenne przy leczeniu „zewnetrznej" astmy alergicznej, przy czym stwierdzono ze nowe zwiazki bis-chromonylowe sa skuteczne przy leczeniu tzw. „wewnetrznej" astmy, przy której nie mozna wykazac uczulenia na antygeny zewnetrzne. 40 W badaniach „in vitro" zwiazki bis-chromonylowe wykazaly zdolnosc obnizenia poziomu substancji czyn¬ nych farmakologicznie, wydzielajacych sie z tkanki plucnej ludzi, uczulonej biernie za pomoca swoistych antygenów, wedlug zmodyfikowanej metody „in vitro" 45 Mangara i Schild'a (J. I. Mongar i H. O. Schild, J. Phy- siol. Vol. 150, 1960 strony 546—564).Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiaz¬ ki bis-chromonylowe moga byc równiez przydatne przy leczeniu innych objawów, w których reakcje miedzy an- 50 tygenami i przeciwcialami sa przyczyna schorzen aler¬ gicznych, na przyklad goraczki siennej, pokrzywki i chorób samouodpornienia. Okazalo sie równiez ze w niektórych ukladach wirus-antycialo, zwiazki bis-chro¬ monylowe wedlug wynalazku zwiekszaja neutralizujace 55 dzialanie antysurowic, co wskazuje na mozliwosc stoso¬ wania nowych zwiazków w leczeniu infekcji typu wiru¬ sowego.Sposób wedlug wynalazku moze byc prowadzony w jednym lub wiecej etapach, na przyklad w dwóch eta- 60 pach, zgodnie z 1 i 2 schematem reakcji. Takie dwa lub kilkuetapowe postepowanie stosuje sie na ogól wów¬ czas, gdy dwa chromony wytwarzanego zwiazku bis- chromonylowego sa rózne, na przyklad kiedy R, R2 i R3 sa rózne od R4, R5 i R6. 65 W sposobie dwuetapowym ugrupowania YiZ lub Y'64501 i Z' moga byc modyfikowane w fazie posredniej, lecz zazwyczaj. takie postepowanie nie jest korzystne.Kiedy dwa chromony w wytworzonym zwiazku bis- chromonylowym o wzorze 1 maja byc takie same, to jest R1, R2 i R3 maja miec znaczenie takie jak R4, R5 i R6, wówczas reakcje mozna prowadzic w dwóch eta¬ pach, jesli w zwiazku przejsciowym o wzorze 5 Y i Z jest rózne od Y' i Z' jednak korzystne jest aby Y' i Z' posiadaly to samo znaczenie co Y i Z, gdyz wtedy reakcje prowadzi sie w jednym etapie, na przyklad poddajac reakcji zwiazek o wzorze 3 w którym R1, R2 i R3 oraz Y i Z maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze A—X°—B, o wyzej podanym znaczeniu symboli.Korzystna postac sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze A—X°—B, w którym X° ma wyzej podane znaczenie, a jeden z sym¬ boli A lub B oznacza grupe wodorotlenowa zdolna do przeksztalcenia w grupe tworzaca anion, podczas gdy drugi z tych symboli oznacza grupe zdolna do tworze¬ nia wiazania eterowego. Ten sposób postepowania ulatwia prowadzenie dwuetapowej kondensacji, ponie¬ waz po przeprowadzeniu I etapu mozna grupe wodoro¬ tlenowa przeksztalcic w grupe tworzaca wiazanie etero¬ we i nastepnie prowadzic II etap kondensacji z druga czastka chromonu. Jezeli jednak A i B oznaczaja grupy tworzace wiazanie eterowe, wówczas pierwsza faze reak¬ cji dwuetapowej prowadzi sie przy uzyciu równomolar- nych ilosci obu skladników.Jako grupy A i B zdolne do reagowania z grupa hy¬ droksylowa rodnika fenylowego i wytwarzania wiazania eterowego wymienia sie atomy chlorowca, na przyklad chloru, bromu lub jodu, lub inne grupy tworzace anio¬ ny, takie jak grupa p-tolueno-sulfonianu lub grupa me- tanosulfonianu. Jezeli w wytworzonym mostku etero¬ wym ma byc usytuowana grupa hydroksylowa w pozycji B, wówczas jeden z symboli A lub B moze oznaczac grupe epoksydowa, która umozliwia wytworzenie ugru¬ powania o wzorze —CH2—CHOH—. Grupy A i B mo¬ ga byc takie same lub rózne i tak zwiazkiem A—X°—B, zdolnym do wytwarzania wiazania 2-hydroksy-trójmety- lenu jest zwiazek o wzorze 13.Grupy, które mozna przeksztalcic w grupy reaktywne zdolne do wytworzenia wiazania eterowego stanowia grupy wodorotlenowe, zdolne do wymiany na atom chlo¬ rowca lub do podstawienia innymi grupami tworzacymi aniony, takimi jak grupa p-toluenosulfonianu lub meta- nosulfonianu. Grupy A lub B moga oznaczac grupy epo¬ ksydowe lub chlorowcohydrynowe albo grupe winylowa (—CH=CH2), zdolna do przemiany w grupe epoksydo¬ wa lub chlorowcohydrynowa. Jak z powyzszego wynika przykladem zwiazku A—X°—B, który moze byc stoso¬ wany dla wytworzenia wiazania 2-hydroksytrójmetyleno- wego, jest bromek allilu.Reakcje miedzy chromonem lub jego prekursorem i zwiazkiem A—X°—B mozna prowadzic w warunkach ogólnie stosowanych przy wytwarzaniu wiazan etero¬ wych. Zgodnie z tym, reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci wodnego roztworu lugu lub rozpuszczalnika, takiego jak aceton lub dioksan w podwyzszonej tempe¬ raturze.W przypadku tworzenia wiazan eterowych droga re¬ akcji aromatycznej grupy hydroksylowej i zwiazku o wzorze A—X°—B, w którym A i/lub B oznacza grupe tworzaca anion na przyklad chlorowiec lub metanosul- fonian, reakcje prowadzi sie w obecnosci czynnika wia- 25 zacego kwas, takiego jak weglan metalu alkalicznego na przyklad weglan sodu lub weglan potasu lub czynnika wiazacego kwas organiczny, takiego jak pirydyna, dwu- etylanilina lub trójetyloamina. W przypadku gdy A i/lub 5 B oznacza grupe epoksydowa, reakcje wytworzenia zwiazku eterowego korzystnie prowadzi sie w obecnosci odpowiedniego katalizatora, jak na przyklad czwartorze¬ dowego wodorotlenku amoniowego.Przeksztalcenie Y i Z i/lub Y' i Z' w odpowiedni io lancuch o wzorze —CO—CH = C(COOH)—O lub je¬ go pochodne, gdy jest to konieczne, prowadzone jest jednoczesnie jesli Y i Z sa takie same jak Y' i Z', a w fazach odrebnych, gdy Y i Z sa rózne od Y' i Z'. Ogól¬ nie jednak korzystne jest, gdy Y i Z sa takie same jak 15 Y' i Z', gdyz ogranicza to ilosc niezbednych etapów procesu.Przy omawianiu sposobów przeksztalcenia podstawni¬ ków Y i Z w odpowiedni lancuch o wzorze—CO—CH— —C(COOH)—O— lub jego funkcyjne pochodne przed¬ zo stawiono schematycznie sposób postepowania tylko z jedna „polówka" co jest oczywiste, gdyz jesli Y i Z sa takie same jak Y' i Z' to podany sposób jest wystar¬ czajacy do wytworzenia „symetrycznego" bis-chromonu.Korzystny sposób wytwarzania pierscienia chromonu polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z i/lub Y' i Z' oznaczaja odpowiednio grupe —COCH3 i grupe wodorotlenowa poddaje sie konden¬ sacji z pochodna kwasu szczawiowego, po czym ewen- 30 tualnie po wyodrebnieniu produktu przejsciowego, pro¬ dukt kondensacji ogrzewa sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego i cyklizuje do zwiazku o wzorze 5, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z oraz Y' i Z' oznaczaja odpowiednio 35 lancuch' o wzorze —O—C(W)=CH—CO—, w którym W ma wyzej podane znaczenie.Reakcje te mozna prowadzic kilkoma metodami i ja¬ ko pochodna kwasu szczawiowego na przyklad korzyst¬ nie stosuje sie zwiazek o wzorze 14, w którym R9 ozna¬ cza atom chlorowca lub grupe OR', w której R' ozna¬ cza rodnik alkilowy, R10 i R11 oznaczaja atomy chlo¬ rowca lub grupe OR', w której R' ma wyzej podane znaczenie, wzglednie R10 i R11 oznaczaja lacznie atom tlenu zas R12 oznacza atom chlorowca lub grupe OR', gdzie R' ma wyzej podane znaczenie, przy czym w przy¬ padku gdy zwiazek o wzorze 14 oznacza pochodna kwa¬ su szczawiowego o wzorze R'—O—C(Hal)2—COOR, gdzie R' ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, to jest w obecnosci' na przyklad eto- ksydwuchlorooctanu etylu, reagenty powinny byc dozo¬ wane w proporcjach równomolarnych, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora takiego jak sub¬ telnie sproszkowana platyna, pallad lub ruten. Nato¬ miast jesli stosuje sie pochodna kwasu szczawiowego ta¬ ka jak o wzorze Hal—CO—COOR', to jest chlorek ok- salilu, wówczas reakcje prwadzi sie korzystnie w obec¬ nosci czynnika wiazacego kwas, ale jesli pochodna kwa¬ su szczawiowego jest dwuhalogenkiem na przyklad dwuchlorkiem oksalilu wtedy reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego i w obecnosci czynnika wiazacego kwas.W podobny sposób moze byc kondensowany O-hy- droksyacetofenon z estrem kwasu glioksalowego a wy- 65 tworzony zwiazek o wzorze 16, cyklizowany w warun- 40 45 5064501 kach utleniajacych do zadanego kwasu chromono-2-kar- boksylowego.Odmienny proces ^wytwarzania zadanego zwiazku chromonylowego dotyczy przeksztalcenia podstawników oznaczonych symbolami Y i Z (gdy Y oznacza grupe o wzorze —COCH3, a Z oznacza grupe OH) w pólpro¬ dukt posredni o wzoize 17, w którym V oznacza grupe zdolna do przemiany w grupe karboksylowa lub jej funkcyjna pochodna* Przykladami grupy V sa grupy ni- trylowe, które za pomoca hydrolizy moga byc przepro¬ wadzone w grupy karboksylowe oraz grupy takie jak metylowa, hydroksymetylowa, chlorowcometylowa, na przyklad takie jak chlorometylowa, bromometylowa, dwuchlorometylowa, trójchlorometylowa, formylowa, acetylowa, winylowa i styrylowa, które mozna utleniac lub uwodarniac do grup karboksylowych.Jako pochodna kwasu szczawiowego stosuje sie zwla¬ szcza szczawian dwualkilowy i wytworzony zwiazek przejsciowy o wzorze 5, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y i/lub Y' oznaczaja lancuch o wzorze —COCH2«CO«COOR', gdzie R' oznacza rodnik alkilowy, zas Z i/lub Z' ozna¬ czaja grupy wodorotlenowe lub Y i Z albo Y' i Z' oznaczaja lacznie odpowiednio lancuch o wzorze —O—C(W)=CH—CO—, poddaje sie cyklizacji do wy¬ tworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie pod¬ stawniki jnaja wyzej podane znaczenie. Te reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci czynnika kondensuja- cego, takiego jak etylan sodu, amidek sodowy, sód me¬ taliczny lub wodorek sodu, zwlaszcza w obecnosci roz¬ puszczalnika organicznego, takiego jak.eter, dioksan, eta¬ nol lub benzen. Pólproduktem przejsciowym w tej re¬ akcji jest zwiazek o wzorze 15, w którym R' oznacza grupe alkilowa szczawianu dwualkilu, który mozna cy- klizowac bezposrednio przez ogrzewanie lub wyodrebnic i cyklizowac w odpowiednim rozpuszczalniku w obec¬ nosci czynnika cyklizujacego takiego jak kwas.Dla wytwarzania zwiazków o wzorze 1 o wyzej poda¬ nym znaczeniu podstawników dogodny jest równiez in¬ ny sposób postepowania w którym zwiazek o wzorze 5, gdzie X oraz wszystkie symbole R maja wyzej podane znaczenie a Y i Y', oznaczaja atomy wodoru, zas Z i Z' oznaczaja grupy wodorotlenowe poddaje sie kondensa¬ cji z bezwodnikiem kwasu maleinowego a nastepnie pro¬ dukt kondensacji o wzorze 5, w którym X, Y, oraz wszystkie symbole R maja wyzej podane znaczenie, zas Z i Z' oznaczaja odpowiednio lancuchy o wzorze —O—C(W)=CH—COOH, gdzie W oznacza grupe kar¬ boksylowa, cyklizuje sie utleniajaco przez ogrzewanie w obecnosci katalizatora jak dwutlenek selenu do wytwo¬ rzenia zwiazku o wzorze 1 o wyzej podanym znaczeniu symboli. W sposobie tym cyklizacje korzystnie prowadzi sie w warunkach utleniajacych, poniewaz w warunkach nieutleniajacych otrzymuje sie mieszanine chromonu z chromanem, który moze byc przeprowadzony w chro- mon wedlug nizej opisanego sposobu. Powyzsze reakcje kondensacji i cyklizacji ilustruje schemat 3.Korzystny sposób otrzymywania^ zwiazku o wzorze 1 polega na tym, ze wytwarza sie zwiazek o wzorze 5, w którym X i wszystkie symbole R maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z i/lub Y' i Z' oznaczaja odpowiednio lancuch o wzorze —O—C(W)=CH—CO—, w którym W oznacza grupe zdolna do przemiany w grupe karboksy¬ lowa taka jak grupa amidu kwasowego, cyjanowa, estro¬ wa, metylowa, hydroksymetylowa, chlorowcometylowa, formylowa, acetylowa, winylowa lub styrylowa po"czym. grupy te przeksztalca sie w grupe karboksylowa lub w jej inne funkcjonalne pochodne. 2-metylochromon moze byc wytwarzany z o-hydroksy- 5 acetofenonu przez kondensacje z octanem alkilu w sposób podobny do wyzej opisanej kondensacji ze szcza¬ wianem dwualkilu. 2-metylochromon stosowany jest równiez jako przej¬ sciowy pólprodukt przy wytwarzaniu licznych innych po- 10 chodnych dajacych sie utleniac. I tak na przyklad 2-mc- tylochromon moze byc przeprowadzony w odpowiedni 2-chlorowcometylochromon, na przyklad przez poddanie reakcji z chlorowodorem i dwutlenkiem manganu we wrzacym kwasie octowym, dla uzyskania 2-chloromety- 1S lochromonu, wzglednie przez reakcje z bromem w kwa¬ sie octowym dla uzyskania 2-bromometylochromonu» 2-chlorowcometylochromon moze byc utleniony do od¬ powiedniego kwasu chromono-2-karboksylowego na przyklad nadmanganem potasu, lub ewentualnie zhydro- 20 lizowany w obecnosci na przyklad wilgotnego tlenku srebra, dla uzyskania 2-hydroksymetylochromonu, który ewentualnie utlenia sie do kwasu chromono-2-karboksy- lowego, na przyklad za pomoca trójchlorku chromu jako srodka utleniajacego, w obecnosci kwasu octowego w 25 temperaturze pokojowej lub nizszej. 2-metylochromon moze byc nastepnie poddany reakcji z p-nitrozodwumetyloamilina, a produkty reakcji hydro- lizowane rozcienczonym kwasem mineralnym w celu wytworzenia odpowiedniego 2-formylochromonu, ewen- 30 tualnie utlenianego do odpowiedniego kwasu chromono- -2-karboksylowego, na przyklad za pomoca trójtlenku chromu. 2-metylochromon mozna skondensowac z alde¬ hydem benzoesowym w obecnosci katalizatora i wy¬ tworzony 2-styrylochromon utlenic do odpowiedniego 35 kwasu 2-karboksylowego, na przyklad za pomoca nad¬ manganianu potasu.Pewna ilosc innych niz 2-metylo pochodnych dajacych sie przeprowadzic w kwas chromono-2-karboksylowy, mozna wytworzyc bezposrednio z o-hydroksyacetofenonu. 40 Zgodnie z powyzszym 2-formylochromon mozna wy¬ tworzyc przez kondensacje dwualkoksyoctanu o wzorze (R'0)2*CH—COOR', w którym R' ma znaczenie podane powyzej, na przyklad takiego jak dwuetoksyoctan etylu z o-hydroksyacetofenonem a wytworzony acetal poddac 45 hydrolizie, na przyklad rozcienczonym kwasem mineral¬ nym i otrzymany aldehyd utlenic do kwasu karboksylo- wego. 2-formylochromon moze równiez stanowic pro¬ dukt wyjsciowy do wytwarzania 2-cyjanochromonu. W tym celu 2-formylochromon poddaje sie reakcji z hy- 50 droksylamina i wytworzony 2-oksiminochromon odwad¬ nia do 2-cyjanochromonu, który ewentualnie w warun¬ kach kwasnej hydrolizy przeprowadza sie w kwas chro- mono-2-karboksylowy, albo amid. 2-styrylochromon mozna równiez wytworzyc z o-hy- 55 droksyacetofenonu w reakcji z cynamonianem sodu i bezwodnikiem kwasu cynamonowego, to jest za pomoca, reakcji Kostaneckiego, lub w reakcji z halogenkiem cy- namoilu, na przyklad chlorkiem cynamoilu.Reakcje te prowadzi sie w ten sposób, ze zwiazek o 60 wzorze 5, w którym X, Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 maja znaczenie wyzej podane a Y i Z i/lub Y' i Z' oznaczaja, odpowiednio grupe —COCH3 1 grupe OH poddaje sie kondensacji z halogenkiem cynamoilu lub z bezwodni¬ kiem kwasu cynamonowego w obecnosci cynamonianu 65 sodu i otrzymany zwiazek o wzorze 5, w którym R1, R2„64501 10 R3, R4, R5, R6 i X maja wyzej podane znaczenie a Y i/lub Y' oznacza grupe o wzorze —CO—CH2—CO— —CH=CHAr, w której Ar oznacza rodnik aromatycz¬ ny, zas Z i/lub Z' oznacza odpowiednio grupe wodoro¬ tlenowa, cyklizuje sie do zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie. Po¬ wyzsza reakcje prowadzi sie w obecnosci czynnika wia¬ zacego kwas. W reakcji tej prowadzonej w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika takiego jak toluen lub ben¬ zen, halogenek cynamoilu kondensuje z pochodna o-hy- droksyacetofenonu w obecnosci zasady takiej jak na przyklad weglan potasu do pochodnej a-dwuketonu o wzorze 18. Otrzymany dwuketon mozna poddac cykli- zacji albo przez bezposrednie ogrzewanie, albo przez ogrzewanie w obecnosci czynnika cyklizujacego (reakcja Baker Venkataremana). Powyzsza reakcje ilustruja sche¬ maty 4 i 5.W podobny sposób mozna wytworzyc z o-hydroksy- acetofenonu 2-winylochromon, na przyklad w reakcji z akrylanem etylu. Mozna równiez róznymi sposobami wy¬ tworzyc odpowiedni kwas 2-chromono-2-karboksylowy na przyklad ze zwiazku w którym Y jest atomem wo¬ doru, a Z jest grupa hydroksylowa, stanowiacego po¬ chodna' fenolu o wzorze 19, w którym R1, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie a który moze byc prze¬ ksztalcony wieloma sposobami w odpowiedni kwas chromono-2-karboksylowy, na przyklad kwas chromono- 2-karboksylowy mozna uzyskac droga reakcji kwasu acetylenodwukarboksylowego lub jego estru dwualkilo- wego, jak na przyklad acetyleno dwukarboksylan dwu- etylu z fenolem, lub z fenolanem metalu alkalicznego. W przypadku, gdy kwas acetylenodwukarboksylowy lub je¬ go ester wprowadzony jest do reakcji z fenolanem me¬ talu alkalicznego, na przyklad ze zwiazkiem o wzo¬ rze 20, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, reakcja przebiega korzystnie w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika dla uzyskania fumaranu o wzorze 21, który to zwiazek na¬ stepnie, ewentualnie po hydrolizie, cyklizowany jest do kwasu chromono-2-karboksylówego, na przyklad przez podgrzewanie w obecnosci katalizatora cyklizujacego, ta¬ kiego jak kwas siarkowy.Wyzej opisany sposób jest równiez dogodny dla wy¬ twarzania zwiazku o wzorze 1, w którym X i wszystkie symbole R maja znaczenie podane w 1 zastrz. pat., przy czym jesli w wytworzonym zwiazku podstawniki ozna¬ czone symbolami R1, R2 i R3 sa rózne od R4, R5, R6 wówczas korzystnie zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom wodoru, zas Z oznacza grupe wodorotlenowa poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze A—X°—B, w którym B i X° maja znaczenie podane w 1 zastrzezeniu patentowym, a symbol A oznacza wprowadzona w wy¬ niku uprzedniej kondensacji grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, Y' i Z' sa odpowiednio takie same jak Y i Z, w stosunku molo¬ wym jak 1 : 1 i otrzymany zwiazek o wzorze 5, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie ewentualnie w postaci fenolami, kondensuje sie z kwa¬ sem acetylenodwukarboksylowym lub jego estrem dwu- alkilowym ewentualnie w srodowisku obojetnego orga¬ nicznego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, a otrzy¬ many produkt kondensacji w postaci zwiazku o wzorze 5, w którym Y, Y' i X oraz wszystkie symbole R maja wyzej podane znaczenie, a Z, Z' oznaczaja grupy o wzo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 rze —O—C(W)=CH—W, w którym W oznacza grupe karboksylowa poddaje sie cyklizacji za pomoca kwasu siarkowego. Kwas acetylenodwukarboksylowy lub jego ester mozna zastapic kwasem chlorowcofumarowym lub jego estrem, na przyklad chlorofumaranem dwuetylu lub kwasem dwuchlorowcobursztynowym, lub jego estrem.Kwas chromono-2-karboksylowy moze byc równiez wytwarzany z fenolu droga reakcji z takim zwiazkiem jak etoksyalilooctan etylowy.W innym sposobie fenol moze byc estryfikowany na przyklad chlorkiem etyloetoksyallilu w celu uzyskania estru o wzorze 22, który to zwiazek moze byc cyklizo¬ wany w obecnosci kwasu octowego lub jego pochod¬ nych jak, na przyklad octanu etylowego lub chlorku ace¬ tylu, w celu wytworzenia zadanego kwasu chromono-2- karboksylowego. Ewentualnie jak uprzednio podano fe¬ nol moze byc kondensowany z bezwodnikiem kwasu maleinowego w celu otrzymania zwiazku o wzorze 23, który nastepnie poddaje sie utleniajacej cyklizacji, do zadanego kwasu chromono-2-karboksylowego.Zwiazek, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, a Y oznacza grupe —COOR', to jest podstawiony ester kwasu salicylowego o wzorze 24, moze byc przeprowa¬ dzony w zadany kwas chromono-2-karboksylowy droga reakcji z estrem kwasu pirogronowego o wzorze CH3— —CO—COOR', ewentualnie w obecnosci czynnika kon- densujacego, takiego jak alkoholan metalu alkalicznego, na przyklad etanolanu sodu, amidku sodowego, sodu metalicznego lub wodorku sodu, zwlaszcza w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol etylo¬ wy lub dioksan. Gdy Y i Z razem tworza lancuch —CO—CH=CW—O—, w którym W oznacza zadana grupe kwasu karboksylowego lub jego pochodna, prze¬ ksztalcenie Y i Z nie jest niezbedne. Gdy grupe W moz¬ na przeprowadzic w grupe kwasu karboksylowego lub jego funkcyjne pochodne, to bedzie ona miala to samo znaczenie jak opisany powyzej symbol i moze byc prze¬ prowadzona w odpowiednia grupe kwasu karboksylowe¬ go, jak opisano powyzej w odniesieniu do grupy V, a zilustrowano schematami 6—12.Kiedy Y i Z razem tworza lancuch o wzorze —CO— —CH2—C(W)—H—O— na przyklad chromanon, grupa W pozostaje nie zmieniona lub ewentualnie przeprowa¬ dzona w grupe kwasu karboksylowego, jezeli to koniecz¬ ne, a nastepnie chromanon .musi byc odwodorniony do odpowiedniego chromonu. Odwodornienie mozna prze¬ prowadzic albo przed, albo po jakiejkolwiek przemianie grupy W.Odwodornienie chromanonu o wzorze 25 moze byc przykladowo dokonane przez uzycie dwutlenku selenu lub innych odpowiednich czynników odwodorniajacych, takich jak czern palladowa lub chloranil, ewentualnie odwodornienie mozna przeprowadzic droga bromowania i odwodorobromowania.I tak, chromanon mozna bromowac przy uzyciu N-bromoimidu kwasu bursztynowego w obojetnym roz¬ puszczalniku lub przez dzialanie nadbromkiem pirydy¬ ny w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w obecnosci katalizatora dzialajacego przez wolne rod¬ niki, takiego jak nadtlenek benzoilu, dla uzyskania trój- bromopochodnej, która w nastepstwie moze byc odwo- dorobromowana.Sposród licznych sposobów odpowiednich do wytworze¬ nia pierscienia chromonu dogodny jest równiez naste¬ pujacy w którym zwiazek o wzorze 5, gdzie X, R1, R2,64501 11 R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z oraz Y' i Z' oznaczaja odpowiednio grupe —COCH3 i grupe wodorotlenowa, poddaje sie odpowiednio kon¬ densacji z estrem etylowym kwasu czterowodoropiran-2- -yloksyoctowego i w wytworzonym zwiazku o wzorze 5, w którym Y i Z oraz Y' iZ' odpowiednio oznaczaja ra¬ zem grupe o wzorze —O—C(W)=CH—CO—, gdzie W oznacza pierwszorzedowa grupe alkoholowa, utlenia sie grupe alkoholowa do grupy karboksylowej w znany sposób. Powyzsza reakcje ilustruje równiez schemat 8.Sposoby opisane powyzej ogólnie prowadza do wy¬ tworzenia kwasów chromono-2-karboksylowych ewen¬ tualnie w postaci estrów, które w latwy sposób mozna przeprowadzic znanymi metodami w inne funkcyjne po¬ chodne, jak na przyklad sól lub amid.Wiekszosc pólproduktów posrednich wytworzonych przez powiazanie dwóch czesci chromonu lub ich pre¬ kursorów sa same w sobie nowe.Aktywnosc nowych zwiazków chromonylowych ozna¬ czono w badaniach przeprowadzonych na ochotnikach cierpiacych na specyficzna astme alergiczna. Stopien nasilenia astmy wywolany wdychaniem antygenów, na które uczuleni byli ochotnicy, zmierzono przez powta¬ rzalna ocene wzrostu odpornosci dróg oddechowych.Odpowiednio zaprojektowany spirometr zastosowany do pomiarów objetosci powietrza wydychanej w ciagu 1 sekundy (F.E.Vi.o) umozliwil wyliczenie zmiany w od¬ pornosci dróg oddechowych. Aktywnosc przeciwuczule- niowa zwiazku oceniano w identycznych warunkach do¬ swiadczalnych na podstawie róznicy miedzy (spadkiem) maksymalnego F.E.Vi.o, oznaczonego w próbach kon¬ trolnych, a doswiadczalnie, celowo wywolanymi objawa¬ mi po podaniu leków, przy czym uodpornienie obliczo¬ no wedlug wzoru: 12 % uodpornienia = 100x Srednia maksymalna Maksymalny % % F.E.V.i.o spadek F.E.V.i.ospadek po wstrzasie kontrolnym Srednia maksymalna F.E.V.i.o po wstrzasie testowym Spadek po wstrzasie kontrolnym Badane zwiazki podawano w postaci aerozolu przez inhalacje w ciagu pieciu minut na dwie godziny przed prowokacja antygenem. Zwiazki do podawania rozpu¬ szczono w sterylnej wodzie do uzyskania 0,5% roztworu z którego wytworzono aerozol za pomoca rozpylacza Wrighfa stosujac przeplyw powietrza 10 litrów/minute, co umozliwialo podanie 5 mg leku w postaci aerozolu.W nizej podanej tabeli przedstawiono stopien ochrony uzyskany za pomoca nowych zwiazków bischromonylo- wych.Sól dwusodowa »» »» » »» Badany, zwiazek 1,5-bis/2-karboksychro- monoloksy-5-pentanu 1,7-bis/2-karboksychro- monoyloksy-5/2-6-dwu- hydroksy-4-oksyheptanu 1,4-bis/2-karboksychro- monoyloksy-5/butanu % uod¬ pornienia 30-35 25-30 45-50 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Sól dwusodowa » »» j »j »» a 1 » » j» » » J 5 » » » » » »» » J 9 Sól dwupotasowa Sól dwusodowa » »» 1 » ** " " Badany zwiazek 1,4-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/2-3-dwuhy- droksybutanu 1,4-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/2-hydroksy- butanu 1,4-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/but-2-enu 1,10-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/dekanu 1,6-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/-heksanu 1,3-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/-2-hydroksy- propanu 1,3-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/-propanu 1,5-bis/2-karboksy-8- -chlorochromonyloksy- -5/-pentanu \ ,5-bis/2-karboksychro- monyloksy-6/-pentanu 1,5-bis/2-karboksychro- monyloksy-7/-pentanu 1,3-bis/2-karboksychro- monyloksy-7/-2-hydroksy- propanu 1,3-bis/2-karboksy-8-ety- lochromonyloksy-5/-2- -hydroksypropanu 1,2-bis/2-karboksychro- monyloksy-metylo-5/- -benzenu 1-/2-karboksychromony- loksy-5/-2-hydroksypro- panu 1,3-bis/2-karboksychro- monyloksy-6/-2-hydro- ksypropanu 1,3-bis/2-karboksy-8-me- tylochromonyloksy-7/-2- -hydroksypropanu 1-/2-karboksychromony- loksy-5/-3-/2-karboksy-8- -etylochromonyloksy-5/-2- -hydroksypropanu 1,3-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/-2-chloro- metylo-2-hydroksymety- lopropanu 1,5-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/-3-metylo- pentanu 1-/2-karboksychromony- loksy-5/-3-/2-karboksy-6- -chlorochromon-7-ylok- sy/-2-hydroksypropanu 1,3-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/-acetonu 1,3-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/-2-etoksy- propanu | % uod- 1 pornienia 40-45 50-55 45-50 35^lO 45-50 65-70 40-45 20-25 20-25 45-50 40^l5 20-25 30-35 45-50 40-45 15-20 25-30 40^15 20-25 35^K) 30-35 30-3564501 13 Kliniczne badania nad sola dwusodowa l,3-bis(2-kar- boksychromonyloksy-5)2-hydroksypropanu, zwanego ni¬ zej zwiazkiem A, prowadzono na chorych, u których klinicznie stwierdzono astme uczuleniowa. W przypad¬ ku niektórych chorych astme te rozpoznano jako astme zewnetrzna, to jest wywolana przez specyficzny anty¬ gen, jednakze wiekszosc chorych cierpiala na wewnetrz¬ na astme, gdyz osobnicy ci nie reagowali na szereg prób prowokacji, przez skóre lub rozpylenie.W przypadku ochotników cierpiacych na astme zew¬ netrzna mozna bylo ustalic stopien ochrony uzyskany ilosciowo, stosujac metode wyzej opisana.W przypadku ochotników cierpiacych na astme wew¬ netrzna terapeutyczny skutek zwiazku A mozna bylo ustalic subiektywnie i przez obiektywne próby funkcjo¬ nowaniapluc. v Wyniki klinicznych badan mozna podsumowac na¬ stepujaco: 1. Wdychanie zwiazku A w dawkach 1—20 mg, powta¬ rzano w odstepach 4—8 godzin, znoszono dobrze. Nie zaobserwowano skutków ubocznych ani innych, które wskazywalyby na toksycznosc w okresie ciaglego bada¬ nia w ciagu 5 miesiecy. 2. Terapeutyczny skutek zwiazku A jest widoczny juz po 4 godzinach lecz wzrasta w ciagu kilku dni przy ciaglym leczeniu, osiagajac maksimum w ciagu 1—2 ty¬ godni. Dawka 2—6 mg co 4—6 godzin wywoluje wy¬ razna poprawe, jak pokazano na obiektywnych próbach funkcjonowania pluc w lagodnych przypadkach.W bardziej ciezkich przypadkach dla osiagniecia wy¬ raznej poprawy wymagane jest podawanie do 20 mg zwiazku co 4—6 godzin.W obiektywnych, ilosciowych próbach stwierdzono. ze zwiazek A w dawce 20 mg daje do 84 % odpornosci w 2 godziny po podaniu, do 70% odpornosci w 4 godziny po podaniu i znaczna wyczuwalna odpornosc okolo 20% w 18 godzin po podaniu.Subiektywna poprawa uwidacznia sie przewaznie jako: a) spadek napiecia pluc, b) zwiekszona mozliwosc ru¬ chu i c) zmniejszona ilosc sliny i kaszlu.Wstrzymanie podawania zwiazku A powodowalo na¬ wrót w ciagu 4 godzin w ciezkich przypadkach, a w ciagu 7—14 dni w lagodnych przypadkach.W próbach na szczurach stwierdzono, ze toksycznosc podanego dozylnie zwiazku A jest niska, dawka smier¬ telna dla 50% przypadków wynosi co najmniej 1000 mg/kg.Sposób wedlug wynalazku ilustruje nizej podane przyklady, których czesci o ile nie zaznaczono inaczej oznaczaja czesci objetosciowe.Przyklad I. Sposób otrzymywania l,3-bis-(2-kar- boksychromon-5-yloksy)-propanu; a) l,3-bis(2-acetylo-2-hydroksyfenoksy)-propan. Mie¬ szanine 30,4 czesci wagowych 2,6-dwuhydroksyacetofe- nonu, 20,2 czesci wagowych 1,3-dwubromopropanu i 12,8 czesci wagowych sproszkowanego weglanu potasu, w 200 czesciach acetonu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 72 godzin. Roztwór acetonowy prze¬ saczono, osad przemyto acetonem, a nastepnie woda. Po¬ laczone przesacze acetonowe odparowano, pozostaly olej wygotowano w eterze otrzymujac bladozólte krysztaly.Krysztaly polaczone z otrzymanym poczatkowo osadem ekstrahowano izopropanolem w ciagu kilku dni az do uzyskania 16,1 czesci wagowych l,3-bis(2-acetylo-3-hy- 14 droksyfenoksy)-propanu w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 184°—185°C. H 5,68%.Analiza dla C19H20O6: Obliczono: C 66,2%,H 5,81% 5 Znaleziono: C 65,4% b) Otrzymywanie estru dwuetylowego l,3-bis(2-kar- boksychromonyloksy-5)-propanu. Roztwór 6,9 czesci l,3-bis(2-acetylo-3-hydroksy-fenoksy)-propanu w 15 cze- 10 sciach szczawianu dwuetylu dodano do roztworu 3 cze¬ sci wagowych sodu w 30 czesciach alkoholu etylowego i 50 czesciach benzenu. Mieszanine ogrzewano lekko pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym wla* no do duzej ilosci eteru a wytracony osad odsaczonot ]5 przemyto eterem i osuszono, a nastepnie rozpuszczono w wodzie i zakwaszono. Uzyskany lepki osad, ogrzewimo w okolo 50 czesciach alkoholu etylowego, zawierajacego- katalityczna ilosc kwasu solnego, w ciagu okolo 10 mi¬ nut, az do chwili kiedy zaczely formowac sie krysztaly. 20 Roztwór ostudzono, przesaczono otrzymujac 7,4 czesci wagowych osadu o temperaturze topnienia 178—180°C.Po przekrystalizowaniu z 200 czesci mieszaniny 1 :2 benzenu i alkoholu etylowego uzyskano krysztaly pierw¬ szego rzutu, skladajace sie z 4,5 czesci wagowych estru 25 dwuetylowego l,3-bis/2-karboksychromonomyloksy-5-/pro- panu, o temperaturze topnienia 182°—183°C.Analiza dla C27H24O10: Obliczono: C 64,7 %, H 4,72%.Znaleziono: C63,2%, H4,60%. 30 c) Otrzymywanie dwuzasadowej soli l,3-bis/2-karbo- ksychromonyloksy-5-/propanu. Zawiesine 3 czesci wago¬ wych estru dwumetylowego l,3-bis/2-karboksychromono- -5-yloksy/propanu w 50 czesciach wrzacego alkoholu ety- 35 lowego potraktowano 11,6 czesciami objetosciowymi 1,015 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, po czym dodawano wode az do uzyskania przezroczystego roz¬ tworu, który odbarwiono weglem drzewnym, przesaczo¬ no i zageszczono przez gotowanie, dodajac od czasu do 40 czasu alkoholu etylowego. Po ochlodzeniu otrzymano 2,2 czesci wagowych bezbarwnych krysztalów soli dwu- sodowej jednowodzianu l,3-bis/2-karboksychromonyloksy- -5/propanu. 45 Analiza dla C23Hi4Na20io.H20: Obliczono: C 53,7%, H3,ll%.Znaleziono: C 54,1 %, H 2,86 %.Przyklad II. Otrzymywanie l,3-bis/2-karboksychro- monyloksy-5/-2-hydroksypropanu; 50 a) l,3-bis/2-acetylo-3-hydroksyfenoksy/-2-hydroksypro- panu. 10 czesci 2,6-dwuhydroksy-acetofenonu, 4,6 czesci wagowych weglanu potasu i 7,15 wagowych czesci 1,3- dwubromopropan-2-olu wedlug sposobu opisanego w przykladzie I (a) wprowadzono do reakcji w acetonie dla 55 uzyskania 3 czesci wagowych l,3-bis/2-acetylo-3-hydroksy- fenoksy-2-hydroksypropanu, w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 165° i 166°.Analiza dla C19H20O7: Obliczono: C 63,3%, H 5,56%. 60 Znaleziono: C 63,5%, H 5,86%. b) Otrzymywanie l,3-bis/2-acetylo-3-hydroksyfenoksy/- -2-hydroksypropanu. Do roztworu 970 czesci wagowych 2,6-dwuhydroksyacetofenonu i 325 czesci wagowych epi- 65 chlorohydryny w 2500 czesciach goracego alkoholu izo-64501 15 propylowego, mieszajac pod chlodnica zwrotna, dodano roztwór 233 czesci 85 % KOH w 2500 czesciach alkoholu izopropylowego i dostatecznej ilosci wody (okolo 100 czesci) dla rozpuszczenia osadu i mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Nastepnie polowe roztworu oddestylowano i dodano 5000 czesci wody. Mieszanine ochlodzono, osad odsaczono, przemyto alkoholem izopropylowym i eterem, po czym przekrysta- lizowano z 12 500 czesci alkoholu izopropylowego dla uzyskania pierwszego rzutu krysztalów, wynoszacego 380 czesci wagowych i z drugiego rzutu, po zageszczeniu.Otrzymano 300 czesci wagowych l,3-bis/2-acetylohydro- ksyfenoksy/-2-hydroksypropanu, identycznego z otrzyma¬ nym w przykladzie 2 a) powyzej. c) Otrzymywanie estru dwuetylowego l,3-bis(2-karbo- ksychromonyloksy-5-2-hydroksy propanu. Sposobem we¬ dlug przykladu 1 b) na 4,6 czesci wagowych l,3-bis(2- acetylo-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropanu dzialano szczawianem dwuetylowym i zcyklizowano produkt uzyskujac 4,4 czesci wagowych czystego estru dwuetylo¬ wego 1,3-bis(2-karboksychromonyloksy-5)2-hydroksypro- panu w postaci jasnozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 180°—182°C z mieszaniny benzenu i eteru naftowego.Analiza dla C27H24O11: Obliczono: G 61,8%, H 4,57%, Znaleziono: C 61,5%, H 4,61%. ' d) Otrzymywanie soli dwusodowej l,3-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5-(2-hydroksypropanu. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie I c) zmydlono 4 czesci wago¬ wych estru dwuetylowego, l,3-bis(2-karboksychromony- loksy-5-(2-hydroksypropanu uzyskujac 3,2 czesci wago¬ wych czterowodzianu dwusodowej soli w postaci bez¬ barwnych krysztalów z rozcienczonego woda alkoholu.Analiza dla C23Hi4Na20n4H20: Obliczono: C 47,3%, H 3,79%, Na 7,7%.Znaleziono: C 47,8%, H 3,80%, Ni 7,7%. e) Otrzymywanie l,3-bis(2-karboksychromonyloksy-5)- -2-hydroksypropanu. Roztwór soli dwusodowej 1,3-bis- (2-karboksychromonyloksy-5)-2-hydroksypropanu w wo¬ dzie, zakwaszono, osad przekrystalizowano z alkoholu etylowego z domieszka eteru uzyskujac jednowodzianu 1,3-bis (2-karboksychromonyloksy-5)- 2-hydroksypropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 216°—217°.Analiza dla C23H16O11H2O: Obliczono: C 56,8%, H 3,70%.Znaleziono: C 56,7%, H 3,44%.Po odwodnieniu jednowodzianu pod obnizonym ci¬ snieniem w temperaturze 110°C otrzymano bezwodny kwas o temperaturze topnienia 241°—242°C z rozkla¬ dem. f) Otrzymywanie soli wapniowej l,3-bis(2-karboksy- chromonylóksy-5)2-hydroksypropanu. 0,8 czesci wago¬ wych soli dwusodowej l,3-bis(2-karboksychromonylo- ksy-5)-2-hydroksypropanu, rozpuszczonego w minimalnej 'ilosci cieplej wody, po czym dodano roztworem 0,25 cze¬ sci wagowych azotanu wapnia w niewielkiej ilosci wody, uzyskujac latwo rozpuszczalna sól wapniowa. Mieszani- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 16 ne ostudzono i przesaczono, osad przemyto zimna wo¬ da i osuszono w temperaturze 110°C.Analiza dla C23Hi4CaOii3H20: Obliczono: Ca 7,14%.Znaleziono: Ca 7,19%. g) Otrzymywanie soli magnezowej l,3-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)-2-hydroksypropanu. Zawiesine 2 cze¬ sci wagowych l,3-bis(-2-karboksychromonyloksy-5)-2-hy- droksypropanu w 20 czesciach wody potraktowano 0,36 czesciami wagowymi weglanu magnezu i mieszajac go¬ towano, po czym ochlodzono, przesaczono i suszono w temperaturze 110°C, uzyskujac 2,3 czesci wagowych so¬ li magnezowej. h) Otrzymywanie soli dwupiperydynowej l,3-bis(2- karboksychromonyloksy-5)-2-hydroksypropanu. Zawiesi¬ ne 2 czesci wagowych l,3-bis(2-karboksychromonyloksy- -5)-2-hydroksypropanu w 20 czesciach wody potraktowa¬ no 0,7 czesciami piperydyny. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna az do uzyskania klarownego roz¬ tworu, po czym ochlodzono i odwodniono przez odpa¬ rowanie ze stanu zamrozenia dla uzyskania 2,8 czesci wagowych soli dwupiperydynowej l,3-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)-2-hydroksypropanu.Analiza dla C33H36NO11 •2H20: Obliczono: C 59,1%, H 5,67%, N 4,18%.Znaleziono: C 59,0%, H 6,12%, N 4,00%.Przyklad III. Otrzymywanie soli dwusodowej kwasu 1,4-bis-(2-karboksychromonyloksy-5)-butenu-2. a) l,4-bis(2-acetylo- 3-hydroksyfenoksy)butan-2. We¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie 1 a) 15,2 czesci wagowych 2,6 hydroksyacetofenonu poddano konden¬ sacji z 10,7 czesci wagowych l,4-dwubromobutenu-2 uzyskujac po przekrystalizowaniu z acetonu 6 czesci wagowych 1,4-bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-butenu-2 o temperaturze topnienia 145°—146°C. b) r,4-bis(2-karboksychromonyloksy-5)-buten-2. Spo¬ sobem opisanym w przyklad Ib) — 5 czesci wagowych, 1,4-bis (2-acetylo- 3-hydroksyfenoksy)butanu-2 poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylowym uzyskujac 3 czesci wagowe estru dwuetylowego l,4-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)butenu-2 w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 215—217°C.Analiza dla C28H24O11: Obliczono: C 64,6%, H 4,6%.Znaleziono: C 64,1%, H 4,69%.Przez zmydlenie 2 czesci wagowych estru dwuetylowe¬ go 1,4-bis (2-karboksychromonyloksy-5)butanu-2 sposo¬ bem opisanym w przykladzie lc) otrzymano 1,5 czesci wagowych soli dwusodowej.Przez zageszczenie wodnego roztworu powyzszej soli sodowej uzyskano jednowodzian kwasu o temperaturze topnienia 193—195°. 60 Analiza dla C24H16O10H2O: Obliczono: C 59,7%, H 3,73%.Znaleziono: C 59,6,% H 3,56%.Przyklad IV.^Otrzymywanie 1,12-bis(2-karboksy- 65 chromonyloksy-5-(2,ll-dwuhydroksy- 4,9-dwuhydroksydo-64501 17 dekami. Roztwór 10 czesci 2,6-dwuhydroksyacetofenonu, 5,6 czesci eteru butandiolu-l,4-dwuglicydowego i 0,1 cze¬ sci 40% roztworu wodnego wodorotlenku benzylotrójme- tyloamoniowego w 14 czesciach dioksanu ogrzewano w szczelnym naczyniu w temperaturze 100°C, w ciagu 60 godzin, po czym dioksan oddestylowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac gesty zólty olej. Olej ekstraho¬ wano wrzacym eterem, a polaczone ekstrakty poddano frakcjonowanemu wytraceniu benzyna. Pierwsza frakcja która stanowilo okolo 5 czesci czystego zóltego oleju, nie mogla byc krystalizowana ani destylowana, widmo w podczerwieni tej frakcji odpowiadalo l,12-bis-(2-acety- lo-3-hydroksyfenoksy)- 2-11-dwuhydroksy- 4,9-dwuhydro- ksy-dodekanowi. Frakcje te kondensowano z szczawia¬ nem dwuetylowym sposobem opisanym w przykladzie 1 b) uzyskujac 3 czesci wagowe estru dwuetylowego 1,12-bis (2-karboksychromonyloksy-5)- 2,11-dwuhydroksy- 4,9-dwuhydroksydodekanu w postaci oleju. Olej ten mieszajac ogrzewano z nasyconym wodnym roztworem dwuweglanu sodu, az do rozpuszczenia. Roztwór przesa¬ czono i zakwaszono rozcienczonym kwasem solnym.Osad rozpuszczono w alkoholu etylowym z dodatkiem octanu etylowego, potraktowano weglem drzewnym, od¬ saczono i wytracono benzyna, a osad rekrystahzowano z acetonu z dodatkiem eteru dla uzyskania 1 czesci wa¬ gowej czystego dwuwodzianu l,12-bis(2-karboksychromo- nyloksy-5)- 2,11-dwuhydroksyd- 4,9-dwuhydroksydodoka- nu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia z rozpadem 80°C.Analiza dla C30H30O142H2O: Obliczono: C 55,3%, H 5,22%.Znaleziono: C 55,3%, H 5,24%. 0,325 czesci wagowych dwuwodzianu l,12-bis(2-karbo- ksychromonyloksy-5)- 2,11-dwuhydroksy- 4,9-dwuhydro- ksydodekanu rozpuszczono w roztworze 0,84 czesci wa¬ gowych dwuweglanu sodu w 100 czesciach wody. Roz¬ twór przesaczono i odparowano ze stanu zamrozenia uzyskujac 0,3 czesci wagowych czterowodzianu soli dwu- sodowej.Analiza dla C3oH2sNa20i44H20: Obliczono: C 49,3%, H 4,9%.Znaleziono: C 48,7%, H 4,75%.Przyklad V. a) Otrzymywanie l,4-bis(2-acetylo-3- hydroksyfenoksy)butanu. Sposobem opisasym w przy¬ kladzie 1 a) 2,6-dwuhydroksyacetofenonu wprowadzono do reakcji z 1,4 dwubromobutanem do uzyskania 1,4- bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)butanu o temperaturze topnienia 219°—221 °C, po krystalizacji z benzenu.Analiza dla C20H22O6: Obliczono: C 67,0%, H 6,2%.Znaleziono: C 66,0%, H 6,0%. b) Otrzymywanie estru dwuetylowego l,4-bis(2-karbo- ksychromonyloksy-5)-butanu. Sposobem opisanym w przykladzie 1 b) l,4-bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-bu- tan kondensowano ze szczawianem dwuetylowym uzy¬ skujac estru dwuetylowego l,4-bis(2-karboksychromony- loksy-5)-butanu o temperaturze topnienia 195°—199°C po krystalizacji z mieszaniny octanu etylowego i alko¬ holu izopropylowego. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18 Analiza dla C28H26O10H2O: Obliczono:, C 62,3%, H 5,2%.Znaleziono: C 62,4%, H 5,1%. c) Otrzymywanie l,4-bis(2-karboksychromonyloksy-5)- butanu. Ester dwuetylowy l,4-bis(2-karboksychromony- loksy-5)-butan poddano hydrolizie przez podgrzewanie z wodnym roztworem dwuweglanu sodu az do rozpuszcze¬ nia, po czym roztwór przesaczono i zakwaszono. Osad przekrystalizowano z alkoholu metylowego, uzyskujac czysty jednowodzian l,4-bis(2-karboksychromonyloksy-5) butanu o temperaturze topnienia 228—230°C.Analiza dla C24H18O10H2O: Obliczono: C 59,5%, H 4,2%.Znaleziono: C 58,6%, H 3,95%.Kwas ten rozpuszczono w odpowiedniej ilosci roztwo¬ ru dwuweglanu sodu i odparowano ze stanu zamrozenia dla uzyskania soli dwusodowej.Przyklad VI. Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)- pentanu. 2,6-dwuhydroksyacetofenon poddano reakcji z 1,5 dwubromopentanem, wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie 1 a) uzyskujac 1,5-bis (2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)penten o temperaturze top¬ nienia 131—133°C z benzenu.Analiza dla C21H24O6: Obliczono: C 67,7%, H 6,5%.Znaleziono: C 67,4%, H 6,3%.Ten dwuketon poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylowym jak w przykladzie 1 b) uzyskujac ester dwuetylowy 1,5-bis(2-karboksychromonyloksy-5)pentenu o temperaturze topnienia 150—152°C z alkoholu etylo¬ wego.Analiza dla C29H28O10: Obliczono: C 64,8%, H 5,3%.Znaleziono: C 64,6%, H 5,3%.Ester poddano hydrolizie w sposób opisany w przy¬ kladzie 5 c) uzyskujac kwas w postaci jednowodzianu o temperaturze topnienia 226°—228°C z alkoholu etylo¬ wego.Analiza dla C25H20O10H20O: Obliczono: C 60,2%, H 4,4%.Znaleziono: C 60,3%, H 4,7%.Kwas przeprowadzono nastepnie w sól dwusodowa sposobem opisanym w przykladzie V c.Przyklad VII. Otrzymywanie l,6-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5-)-heksanu. 2,6-dwuhydroksyacetofenon poddano reakcji z 1,6-dwubromoheksanem wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie I a) uzyskujac l,6-bis(2- acetylo-3-hydroksyfenoksy)heksan o temperaturze top¬ nienia 147,5° i 148,5°C z alkoholu etylowego.Analiza dla C22H26O6: Obliczono: C 68,4%, H 6,8%.Znaleziono: C 68,1%, H 6,7%.Ten dwuketon poddano kondensacji ze szczawianem 65 dwuetylowym metoda opisana w przykladzie I b) uzy-64501 19 skujac ester dwuetylowy l,6-bis(w-karboksychromonylo- ksy-5)-heksanu o temperaturze topnienia 154,5°—155°C po krystalizacji z alkoholu etylowego.Analiza dla C30H30O10: Obliczono: C 65,4%, H 5,5%.Znaleziono: C 65,0%, H 5,4%.Ester poddano hydrolizie sposobem opisanym w przykladzie V c) i otrzymano jednowodzian kwasu o temperaturze topnienia miedzy 228—230°C z dioksanu.Analiza dla C26H22O10H2O: Obliczono: C 60,9%, H 4,7%.Znaleziono: C 60,2%, H 4,9%.Z kwasu wytworzono nastepnie sól dwusodowa w spo¬ sób jak opisano w przykladzie V c).Przyklad VIII. Otrzymywanie l,10-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5) dekanu. 2,6-dwuhydroksyacetofenon poddano kondensacji z 1,10 dwubromodekanem sposo¬ bem opisanym w przykladzie la) uzyskujac l,10-bis(2- acetylo-3-hydroksyfenoksy)-dekan o temperaturze topnie¬ nia 102,5—104°C po krystalizacji z octanu etylu.Analiza dla C26H34O6: Obliczono: C 70,6%, H 7,7%.Znaleziono: C 70,0%, H 7,4%.Na ten dwuketon podzialano szczawianem dwuetylo- wym w sposób jak opisano w przykladzie I b) uzyskujac ester dwuetylowy l,10-bis(2-karboksychromonyloksy-5)- dekanu o temperaturze topnienia 146,5°—148°C po kry¬ stalizacji z alkoholu etylowego z dodatkiem dioksanu.Analiza dla C34H38O10: Obliczono: C 67,3%, H 6,3%.Znaleziono: C 67,4%, H 6,45%.Ester poddano hydrolizie przez gotowanie z wodnym roztworem dwuweglanu sodu i uzyskana latwo rozpusz¬ czalna sól dwusodowa przekrystalizowano z wody.Analiza dla C3oH2sNa20io: Obliczono: C 60,6%, H 4,7%.Znaleziono: C 61,0%, H 5,2%.Przyklad IX. Otrzymywanie l,7-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)- 2,6-dwuhydroksy-4-oksyheptanu. 2-6- dwuhydroksyacetofenon poddano reakcji z estrem dwu- glicydylowym w sposób opisany w przykladzie IV, a uzyskujac l,7-bis(2-acetylo-3-hydroksy-fenoksy) 2-6-dwu- hydroksy-4-oksyheptan o temperaturze topnienia 129°^ 131 °C po krystalizacji z octanu etylu z dodatkiem ben¬ zyny.Analiza dla C22H26O9: Obliczono: C 60,8%, H 6,0%.Znaleziono: C 60,4%, H 6,3%.Na ten dwuketon podzialano szczawianem dwuetylo- wym uzyskujac ester bischromonodwuetylowy w postaci oleju, który nie mógl byc krystalizowany. Ester ten pod¬ dano hydrolizie sposobem opisanym w przykladzie V c) otrzymujac jednowodzian l,7-bis-2-karboksychromonylo- 20 ksy-5)-2,6- dwuhydroksy-4-oksyheptanu o temperaturze topnienia 216°—218°C.Analiza dla C26H22O13H2O: Obliczono: C 55,7%, H 4,3%.Znaleziono: C 55,6%, H 3,4%.Nastepnie wytworzono sól dwusodowa sposobem opisa¬ nym w przykladzie V c).Przyklad X. Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)-3-oksypentanu. 2,6 dwuhydroksyaceto- fenon poddano kondensacji z eterem 2,2-dwubromo dwu- etylowym sposobem opisanym w przykladzie la) dla uzyskania l,5-bis(w-acetylo- 3-hydroksyfenoksy)- 3-oksy- pentanu p temperaturze topnienia 120,5°—121,5°C po krystalizacji z alkoholu metylowego.Analiza dla C22H22O7: Obliczono: C 64,1 %, H 5,9%.Znaleziono: C 63,5%, H 5,1%.Otrzymany produkt poddano kondensacji ze szczawia¬ nem dwuetylowym w sposób opisany w przykladzie I b) dla uzyskania estru dwuetylowego l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5(-3-oksypentanu o temperaturze topnie¬ nia 129°—131,5°C po krystalizacji z alkoholu metylo¬ wego.Analiza dla C28H26O11: Obliczono: C 62,4%, H 4,9%.Znaleziono: C 62,3%, H 4,9%.Ester poddano hydrolizie w sposób opisany w przy¬ kladzie V c) otrzymujac kwas o temperaturze topnienia 219°—222° po krystalizacji z alkoholu etylowego z do¬ datkiem dwuoksanu.Analiza dla C24H18O11: Obliczono: C 59,8%, H 3,8%.Znaleziono: C 59,8%, H 3,9%.Nastepnie kwas przeprowadzono w sól dwusodowa wedlug sposobu opisanego w przykladzie V c).Przyklad XI. Otrzymywanie l,4-bis(co-karboksy- chromonyloksy-5)- 2,3-dwuhydroksybutanu, 2,6-dwuhy¬ droksyacetofenon poddano reakcji z 1,2 i 3,4-bisepoksy- butanem w sposób opisany w przykladzie IV uzyskujac 1,4-bis (2-acetylo-3-hydroksyfenoksy) 2,3-dwuhydroksybu- tan o temperaturze topnienia 211°—212°C, po krystali¬ zacji z dwuoksanu.Analiza dla C20H22O8: Obliczono: C 61,5%, H 5,7%.Znaleziono: C 61,0%, H 5,7%.Uzyskany produkt kondensowano ze szczawianem ety¬ lowym wedlug sposobu opisanego w przykladzie I b) uzyskujac ester dwuetylowy l,4-bis(2-karboksychromony- loksy-5-(2-3-dwuhydroksybutanu o temperaturze topnie¬ nia 224°—226°C. 60 Analiza dla C28H26O12: Obliczono: C 60,6%, H 4,7%.Znaleziono: C 59,2%, H 4,6%.Przyklad XII. Otrzymywanie l,4-bis(2-karboksy- 65 chromonyloksy-5) 2-hydroksybutanu. 2,6-dwuhydroksy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5521 64501 22 Przyklad XIV. Otrzymywanie l,10-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)- 3,8-dwuoksy-4,7-dwuoksydekanu. 1,4 czesci wagowych 5-(2-hydroksyetoksy)chromon 2-karbo- ksylan etylu i 0,4 czesci wagowych chlorku bursztyno¬ wego rozpuszczono w chloroformie i potraktowano 0,5 czesciami pirydyny. Mieszanine ogrzewano pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 16 godzin. Roztwór chloroformowy przemyto rozcienczonym kwasem solnym, roztworem weglanu sodu i woda, a nastepnie osuszono siarczanem sodu. Chloroform przedestylowano uzyskujac olej, który przez rozcieranie z benzyna zestalono i nastepnie prze- krystalizowano z alkoholu etylowego. Uzyskano 0,2 cze¬ sci wagowych estru dwuetylowego l,10-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)- 3,8-dwuoksy- 4,7-dwuoksydekanu o temperaturze topnienia 144°—146°C.Analiza dla C32H30O14: Obliczono: C 60,2%, H 4,69%.Znaleziono: C 60,5%, H 4,97%.Przyklad XV. Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksy- 8-chlorochromonyloksy-5)-pentanu. Mieszanine 4,62 cze¬ sci wagowych l,5-bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-pen- tanu otrzymanego w przykladzie VI i 2,7 czesci wago¬ wych chlorku sulfurylu w 300 czesciach suchego eteru mieszano w ciagu 7 godzin w temperaturze pokojowej.Roztwór przesaczono i odparowano do sucha, uzyskujac zólty osad, który przekrystalizowano z eteru. Uzyskano 2,36 czesci wagowych l,5-bis(2-acetylo-4-chloro-3-hydro- ksyfenoksy)pentanu w postaci jasnozóltych graniastó- slupów o temperaturze topnienia 96°C. Produkt ten pod¬ dano kondensacji ze szczawianem dwuetylu wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie 1 b), uzyskujac ester dwu- etylowy 1,5-bis (2-karboksy- 8-chlorochromonyloksy-5)- pentanu o temperaturze topnienia 162°—164°C po kry¬ stalizacji z alkoholu etylowego. acetofenon poddano kondensacji z l-bromo-3,4-epoksy- butanem. Reakcje prowadzono w acetonie w obecnosci weglanu potasu. Otrzymujac l,4-bis(2-acetylo-3-hydroksy- fenoksy)-2-hydroksybutan o temperaturze topnienia 207,5—208,5°C po krystalizacji z alkoholu metylowego.Analiza dla C20H22O7: Obliczono: C 64,2%, H 5,9%.Znaleziono: C 63,4%, H 5,8%.Produkt ten zostal poddany kondensacji ze szczawia¬ nem dwuetylowym, wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie 1 b), w celu uzyskania estru dwuetylowego 1,4- bis (2-karboksychromonyloksy-5)- 2-hydroksybutanu.Otrzymano zwiazek o temperaturze topnienia 216—217CC po krystalizacji z mieszaniny chloroformu, octanu ety¬ lowego i eteru naftowego.Analiza dla C28H26O11: Obliczono: C 62,4%, H 4,9%.Znaleziono: C 62,7%, H 5,2%.Produkt ten poddano hydrolizie wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie V c) uzyskujac kwas w postaci jednowodzianu o temperaturze topnienia 226—227°C.Analiza dla C24H18H2O: Obliczono: C 57,6%, H 4,0%.Znaleziono: C 57,1%, H 3,9%.Produkt ten przeprowadzono w sól dwusodowa we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie V c).Uzyskany produkt poddano hydrolizie wedlug sposo¬ bu opisanego w przykladzie V c) i uzyskano dwuwo- dziany kwasu o temperaturze topnienia 260°—262°C.Analiza dla C24H18O122H2O: Obliczono: C 54,0%, H 4,1 %.Znaleziono: C 54,0%, H 3,7%.Produkt ten przeprowadzono w sól dwusodowa we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie V c).Przyklad XIII. Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-7)-pentanu. 7-hydroksychromono- 2-kai- boksylan etylu kondensowano z polowa ilosci równo¬ waznikowej 1,5-dwubromopentanu przez podgrzewanie w acetonie w obecnosci weglanu potasu w celu uzyska¬ nia estru dwuetylowego l,5-bis(2-karboksychromonylo- ksy-7)-pentanu o temperaturze topnienia 148°—150°C z alkoholu etylowego.Analiza dla C29H28O10: Obliczono: C 64,8%, H 5,3%.Znaleziono: C 64,6%, H 5,3%.Ester ten poddano hydrolizie wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie V c. Otrzymano kwas o temperatu¬ rze topnienia 283°—284°C.Analiza dla C25H20O10: Obliczono: C 62,4%, H 4,2%.Znaleziono: C 61,8%, H 4,2%.Kwas ten przeprowadzono nastepnie w sól dwusodo¬ wa wedlug sposobu opisanego w przykladzie V c).Analiza dla C29H26CI2O10: Obliczono: C 57,5%, H 4,3%.Znaleziono: C 57,7%, H 4,3%.Ester poddano hydrolizie sposobem opisanym w przy¬ kladzie V c) dla uzyskania kwasu o temperaturze top¬ nienia 244°C po krystalizacji z alkoholu etylowego.Analiza dla C25H18CI2O10: Obliczono: C 54,7%, H 3,28%, Cl. 12,9%.Znaleziono: C 54,2%, H 4,6%, Cl 12,9%.Kwas przeprowadzono w sól dwusodowa sposobem opisanym w przykladzie V c).Przyklad XVI. Otrzymywanie a) 2-(2,3-epoksypro- poksy)-6-hydroksyacetofenonu. Do 5,68 czesci wagowych 2,6-dwuhydroksyacetofenonu, 10,3 czesci wagowych epi- 55 chlorohydryny i 3 czesci objetosciowych alkoholu etylo¬ wego, przy mieszaniu i lagodnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna, dodano powoli roztwór 2,58 czesci wagowych wodorotlenku potasu w 7 czesciach alkoholu etylowego i 1 czesc objetosciowa wody, a nastepnie 60 mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym ochlodzono dodano nadmiar wody i produkt wyekstrahowano eterem. Roztwór eterowy osu¬ szono siarczanem sodu i po odsaczeniu siarczanu, odde¬ stylowano eter, otrzymujac 5 czesci wagowych nieoczy- 65 szczonego oleju, który ekstrahowano za pomoca goracej 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6064501 23 benzyny lekkiej frakcji o temperaturze wrzenia 40 — 60°. Po ochlodzeniu, benzyny otrzymano zólte kryszta¬ ly 2-(2-3-epoksypropoksy)-6-hydroksyacetofenonu o tem¬ peraturze topnienia 61—63°C.Analiza dla C11H12O4: Obliczono: C 63,45%, H 5,8%.Znaleziono: C 63,5%, H 5,7%. b) Otrzymywanie l-(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-3- (4-acetylo- 3-hydroksyfenoksy)- 2-hydroksypropanu. Mie¬ szanine 5 czesci 2-(2,3-epoksypropoksy)-6-hydroksyaceto- fenonu, 3,8 czesci resacetofenonu, 20 czesci objetoscio¬ wych dioksanu i 5 kropli wodorotlenku trójmetyloben- zyloamoniowego ogrzewano w temperaturze 100°C w szczelnej butli przez noc. Po ochlodzeniu wykrystalizo¬ wany produkt przekrystalizowano z dioksanu. Uzyskano 2 czesci l-(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-3-(4-acetylo-3- hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropanu o temperaturze topnienia 182—185°C.Analiza dla C19H20O7: Obliczono: C 63,3%, H 5,6%.Znaleziono: C 62,8%, H 5,4%. c) Otrzymywanie 2-(3-chloro- 2-hydroksypropoksy)-6- hydroksyacetofenonu. Mieszanine 10 czesci 2,6-dwuhy- droksyacetofenonu, 7 czesci epichlohydryny w 18 cze¬ sciach objetosciowych dioksanu i 5 kropli trytonu B podgrzewano w temperaturze 100°C w szczelnym naczy¬ niu w ciagu 2,5 dni. Nastepnie oddestylowano rozpusz¬ czalnik pod obnizonym cisnieniem, a do osadu dodano nadmiar eteru. Roztwór eterowy zdekantowano z nad- substancji nierozpuszczonej i przemyto woda (2x50. cze¬ sci) i 2 N roztworem weglanu sodu (3 x 25 czesci) i wy¬ suszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowa¬ no a pozostalosc oczyszczono na kolumnie chromatogra¬ ficznej z tlenku glinowego, eluujac produkt eterem.Po oddestylowaniu eteru uzyskano 6 czesci wagowych 2-(3-chloro- 2-hydroksypropoksy)-6-hydroksyacetofenonu w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 166 — 168°C przy cisnieniu 1,5 mm.Analiza dla C11H13CIO4: Obliczono: C 54,0%, H 5,32%.Znaleziono: C 53,7%, H 5,26%. d) Otrzymywanie l-(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-3-(4- acetylo-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropanu. Do 6 cze¬ sci wagowych chlorohydryny, otrzymanej w wyzej poda¬ ny sposób dodano 3,8 czesci wagowych zywicy acetofe- nonu, 3,5 czesci wagowych bezwodnego weglanu potasu i 50 czesci suchego acetonu. Mieszanine te gotowano pod chlodnica zwrotna przez 2 dni. Nastepnie nieroz¬ puszczalny produkt odsaczono po ochlodzeniu i miesza¬ no w wodzie celem usuniecia substancji nieorganicznej.Po rekrystalizacji osadu z dioksanu uzyskano 0,7 czesci wagowych l-2-acetylo-3-hydroksyfenoksy-3- (4-acetylo-3- hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropanu o temperaturze top¬ nienia 182—185°C identycznego z produktem otrzyma¬ nym w przykladzie XVI b. Z przesaczu acetonowego uzyskano dalsze 2 czesci wagowe tego produktu. e) Otrzymywanie l-(2-etoksykarbonylochromonyloksy- -5)-3- (2-etoksykarbonylochromonyloksy-7 2-hydroksy¬ propanu. 24 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Sposobem opisanym w przykladzie 1 b) l-(2-acetylo- 3-hydroksyfenoksy)-3-(4-acetylo-3-hydroksyfenoksy)- 2-hy- droksypropan poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylu w celu wytworzenia l-(2-etoksykarbonylochro- monylochromonyloksy-5)-3- (2-etoksykarbonylochromony- loksy-7)-2-hydroksypropanu. Otrzymano zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 193—194,5°C po krystalizacji z al¬ koholu etylowego z dodatkiem dioksanu.Analiza: dla C27H24O11: Obliczono: C 61,8%, H 4,6%.Znaleziono: C 62,0%, H 4,3%. f) Otrzymywanie l-(2-karboksychromon-5-yloksy)-3-(2- karboksychromonyloksy-7)-2-hydroksypropan. Ester z (c poddano hydrolizie sposobem opisanym w przykladzie V c) dla uzyskania kwasu o temperaturze topnienia 194°—200°C.Analiza: dla C23Hi6OnH20: Obliczono: C 54,7%, H 3,9%.Znaleziono: C 55,2%, H 3,96%.Kwas powyzszy rozpuszczono w równowaznej ilosci roztworu dwuweglanu sodu i po zamrozeniu odparowa¬ no w celu uzyskania soli dwusodowej.Przyklad XVII. Otrzymywanie a) l-(2-acetylo-3- hydroksyfenoksy)- 5-(4-acetylo-3-hydroksyfenoksy) penta¬ nu. Mieszanine 5,1 czesci wagowych 2,6-dwuhydroksy- acetofenonu, 7,7 czesci „wagowych 1,5-dwubromopentanu i 2,3 czesci wagowych bezwodnego weglanu potasu w 100 czesciach bezwodnego acetonu gotowano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 20 godzin. Badanie tej mieszani¬ ny przy zastosowaniu chromatografii cienkowarstwowej wykazalo nie zmieniony 2,6-dwuhydroksyacetofenon, 1,5- bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-pentan wskazujac obec¬ nosc 2-(5-bromopentyloksy)- 6-hydrpksyacetofenonu.Otrzymany roztwór acetonowy zageszczono do polowy objetosci, odsaczono i po przemyciu woda uzyskano 1,9 czesci l,5-bis(2-acetylohydroksyfenoksy)-pentanu. Prze¬ sacz wysuszono i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z tlenku glinowego, eluujac produkt eterem.W pierwszych frakcjach wydzielil sie 2-(5-bromo pento- ksy)-6-hydroksyacetofenon, co zostalo potwierdzone chro¬ matografia cienkowarstwowa. W wyniku odparowania zebranych frakcji otrzymano 5 czesci wagowych oleju, który uzyto do dalszej syntezy bez oczyszczania. Mie¬ szanine 5 czesci nieoczyszczonego oleju, 1,2 czesci wa¬ gowych resacetofenonu, 2 czesci wagowe bezwodnego weglanu potasu i 40 czesci suchego acetonu gotowano pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Po ochlo¬ dzeniu roztwór acetonowy odsaczono i odparowano do sucha. Osad przekrystalizowano z mieszaniny wody z al¬ koholem metylowym uzyskujac 1,85 czesci wagowych 1-(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-5- (4-acetylo-3-hydroksy- fenoksy)pentanu o temperaturze topnienia 91°—91,5C°.Analiza: dla C21H24O6: Obliczono: C 67,7%, H 6,5%.Znaleziono: C 67,3%, H 6,7%. b) Otrzymywanie l-(2-etoksykarbonylochromonyloksy- -5)-5-(2-etoksykarbonylochromonyloksy-7)-pentanu. Spo¬ sobem opisanym w przykladzie 1 b) l-(2-acetylo-3-hy- droksyfenoksy)-5- (4-acetylo-3-hydroksyfenoksy) pentan25 64501 26 poddano kondensacji z siarczanem etylu. Otrzymano produkt krystalizujacy z alkoholu etylowego o tempera¬ turze topnienia 149°—152°C.Analiza: dla C29H28O10: Obliczono: C 64,9%, H 5,3%.Znaleziono: C 64,1%, H 5,3%. c) Otrzymywanie l-(2-karboksychromonyloksy-5)-5- (2-karboksychromonyloksy-7)-pentanu. Do 1,0012 czesci powyzszego dwuestru w 30 czesciach objetosciowych al¬ koholu metylowego dodano 0,969 N roztworu wodoro¬ tlenku sodu w alkoholu metylowym w ilosci wystarcza¬ jacej tylko do hydrolizy estru. Mieszanine te ogrzewano w kapieli parowej w ciagu 0,5 godziny, rozpuszczalnik oddestylowano, a osad zalano woda i przesaczono. Prze¬ sacz zakwaszono rozcienczonym kwasem solnym, a wy¬ dzielony przy tym osad oddzielono przez odwirowanie, przemycie i ponowne odwirowanie. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 0,25 czesci wagowych l-(2-karboksy- chromonyloksy-5)-5-(2-karboksychromonyloksy-7)- penta¬ nu. Produkt posiadal temperature topnienia 249—251 °C po uprzednim uplastycznieniu.Analiza: dla C25H20O10H2O: Obliczono: C 60,2%, H 4,45%.Znaleziono: C 60,3%, H 4,4%.Kwas ten rozpuszczono w równowaznej ilosci roztwo¬ ru dwuweglanu sodu i odparowano w stanie zamrozo¬ nym w celu uzyskania soli dwusodowej.Przyklad XVIII, a) Otrzymywanie l,3-bis(2-acety- lo-3-hydroksy- 5-metylofenoksy)-2-hydroksypropan. Do roztworu etylenu sodu w alkoholu etylowym wytworzo¬ nym z 0,83 czesci wagowych sodu i 20 czesci alkoholu etylowego dodano 12 czesci wagowych roztworu 2,6-dwu- hydroksy-4-metyloacetofenonu i 3,34 czesci wagowych epichlorohydryny w 10 czesciach alkoholu etylowego, a nastepnie mieszajac utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym ochlodzo¬ no i dodano 250 czesci wody. Otrzymany osad odsaczo¬ no i przekrystalizowano z alkoholu etylowego uzyskujac 4,15 czesci wagowych l,3-bis(2-acetylo-3-hydroksy-5-me- tylofenoksy)-2-hydroksypropanu o temperaturze topnie¬ nia 185°—186°C.Analiza dla C21H24O7: Obliczono: C 64,9%, H 6,2%.Znaleziono: C 64,1%, H 6,3%. b) Otrzymywanie l,3-bis(2-karboksy-7-metylochromo- nyloksy-5-)2-hydroksypropanu. Zwiazek otrzymany we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie I b) poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylu w celu uzyskania 1,3-bis (2-etoksykarbonylo- 7-metylochromonyloksy-5)-2- hydroksypropanu krystalizujacego z alkoholu etylowego w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 194—-196°C. Ester poddano hydrolizie sposobem opisa¬ nym w przykladzie V c) w celu uzyskania jednowodzia- nu. kwasu krystalizujacego z wodnego dioksanu i posia¬ dajacego temperature topnienia 240°—241 °C.Analiza dla C25H20O11H2O: Obliczono: C 58,4%, H 4,3%.Znaleziono: C 58,3%, H 4,4%.Nastepnie kwas przeprowadzono w sól dwusodowa wedlug sposobu opisanego w przykladzie V c).Przyklad XIX. a) Otrzymywanie l,3-bis(2-acetylo- 4-etylo-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropanu, 2,6-dwu- 5 hydroksy-3-etyloacetofenon poddano .kondensacji z epi- chlorohydryna sposobem opisanym w przykladzie XVIII a), uzyskujac l,3-bis(2-acetylo- 4-etylo-3-hydroksyfeno- ksy)-2-hydroksypropan o temperaturze topnienia 135° — 137°C (z alkoholu etylowego).L0 Analiza dla C23H28O7: Obliczono: C 66,3%, H 6,8%.Znaleziono: C 66,7%, H 6,9%.Sól dwusodowa otrzymano jak w przykladzie V c).Ester poddano hydrolizie wedlug przykladu V c). Uzy¬ skano dwuwodzian kwasu o temperaturze topnienia 190—192°C po krystalizacji z alkoholu etylowego.Sposobem wedlug przykladu Vc) wytworzono sól dwu- 65 sodowa. 15 b) Otrzymywanie l,3-bis(2-karboksy-8-etylochromony- loksy-5)-2-hydroksypropanu. Zwiazek powyzszy poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylu jak w przykladzie I b) w celu uzyskania l,3-bis(-2-etoksykarbonylo-8-etylo- chromonyloksy-5)- 2-hydroksypropanu o temperaturze 20 topnienia 159°—161 °C po krystalizacji z alkoholu etylo¬ wego. Ester ten poddano hydrolizie jak w przykladzie V c) w celu uzyskania kwasu dwuwodzianu, krystalizu¬ jacego z alkoholu etylowego o temperaturze topnienia 193—194°C. 25 * Analiza dla C27H240n«2H20: Obliczono: C 57,85%, H 5,0%.Znaleziono: C 57,5%, H 4,9%.Przyklad XX. Otrzymywanie l-(2-karboksychro- monyloksy-5)- 3-(2-karboksy- 8-etylochromonyloksy-5)-2- hydroksypropanu. 2,6-dwuhydroksy- 3-etyloacetofenon poddano kondensacji z 2-(2-3-epoksypropoksy)-6-hydro- 35 ksyacetofenonem sposobem opisanym w przykladzie XVI b) w celu uzyskania l-(2-acetylo-3-hydroksy-feno- ksy)-3,-(2-acetylo-4-etylo-3-hydroksyfenoksy)- 2-hydroksy¬ propanu o temperaturze topnienia 102°—103°C z wod¬ nego roztworu alkoholu etylowego. 40 Analiza dla C21H24O7: Obliczono: C 64,9%, H 6,2%.Znaleziono: C 64,8%, H 6,3%. 45 Ten dwuketon poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylu sposobem opisanym w przykladzie I b), uzy¬ skujac l-(2-etoksykarbonylochromonyloksy-5)- 3-(2-eto- ksykarbonylo- 8-etylochromonyloksy-5)- 2-hydroksypro- pan o temperaturze topnienia 166°—166,5°C z alkoholu 50 etylowego.Analiza dla C29H28O11: Obliczono: C 63,0%, H 5,1%.Znaleziono: C 62,6%, H 4,95%. 60 Analiza dla C25H20O112H2O: Obliczono: C 56,4%, H 4,5%.Znaleziono: C 56,8%, H 4,4%.64501 27 Przyklad XXI. Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-8)- pentanu. 2,3-dwuhydroksyacetofenon poddano kondensacji z 1,5-dwubromopentanem, stosujac sposób opisany w przykladzie I a). Uzyskano l,5-bis(2- hydroksy-3-acetylofenoksy)pentan o temperaturze top¬ nienia 103,5° i 104,5°C (z alkoholu etylowego).Analiza dla C21H24O6: Obliczono: C 67,7%, H 6,5%.Znaleziono: C 67,7%, H 6,9%.Keton ten poddano kondensacji ze szczawianem dwu- etylu wedlug sposobu opisanego w przykladzie I b), uzyskujac 1,5-bis (2-etoksykarbonylochromonyloksy-8)- pentan o temperaturze topnienia 128° i 130°C po kry¬ stalizacji z alkoholu etylowego.Analiza dla C29H28O10: Obliczono: C 64,5%, H 5,3%.Znaleziono: C 64,5%, H 5,4%.Ester ten podobnie jak w przykladzie V c) poddano hydrolizie uzyskujac jednowodzian kwasu o tempera¬ turze topnienia 237°—238°C po krystalizacji z alkoholu etylowego.Analiza dla C25H2oOio«H20: Obliczono: C 60,2%, H 4,45%.Znaleziono: C 59,9%, H 4,3%.Kwas ten przeprowadzono w sól dwusodowa w spo¬ sób opisany w przykladzie V c).Przyklad XXII. Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksy- 8-metylochromonyloksy-7)- pentanu. 2,4-dwuhydroksy-3- metyloacetofenon poddano kondensacji z 1,5-dwubro¬ mopentanem, stosujac sposób opisany w przykladzie I a).Otrzymano 1,5-bis(4-acetylo-3-hydroksy-2-metylofenoksy)- pentan o temperaturze topnienia 116°—117°C z alkoho¬ lu etylowego.Analiza dla C23H28O6: Obliczono: C 69,0%, H 7,05%.Znaleziono: C 68,4%, H 7,3%.Produkt ten poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylu wedlug sposobu opisanego w przykladzie I b), uzyskujac po krystalizacji z dioksanu z dodatkiem alko¬ holu etylowego l,5-bis(2-etoksykarbonyl-8-metylochrorno- nyloksy-7)-pentan, o temperaturze topnienia 196° i 197°C.Analiza dla C31H32O10: Obliczono: C 65,95%, H 5,65%.Znaleziono: C 65,7%, H 6,05%.Ester poddano hydrolizie wedlug sposobu opisanego w przykladzie V c). Uzyskano kwas o temperaturze top¬ nienia 274°—276°C z dioksanu.Analiza dla C27H24O10: Obliczono: C 63,8%, H 4,8%.Znaleziono: C 63,9%, H 5,0%.Z produktu tego wytworzono sól dwusodowa w spo¬ sób opisany w przykladzie V c). 28 10 15 20 Przyklad XXIII. Otrzymywanie l,3-bis(2-karboksy- 8-metylochromonyloksy-7)-2-hydroksypropanu. 2,4-dwu- hydroksy-3-metyloacetofenon poddano kondensacji z epi- chlorhydryna w sposób opisany w przykladzie XVIII a), otrzymujac po krystalizacji z alkoholu etylowego 1,3-bis (4-acetylo- 3-hydroksy-2-metylofenoksy)- 2-hydroksypro- panu, o temperaturze topnienia 151°—153°C.Analiza dla C21H24O7: Obliczono: C 64,9%, H 6,2%.Znaleziono: C 64,5%, H 6,25%.Keton ten poddano kondensacji ze szczawianem dwu¬ etylu w sposób opisany w przykladzie I b), uzyskujac 1,3-bis (-2-etoksykarbonylo-8-metylochromonyloksy-7)- 2- -hydroksypropan o temperaturze topnienia 191°—193 °C po krystalizacji z dioksanu z dodatkiem alkoholu etylo¬ wego.Analiza dla C29H28O11: Obliczono: C 63,0%, H 5,1 %.Znaleziono: C 63,0%, H 5,24%.Powyzszy ester poddano hydrolizie w sposób opisany w przykladzie V c), uzyskujac dwuwodzian l,3-bis(2-kar- 25 boksy-8-metylochromonyloksy-7)- 2-hydroksypropanu o temperaturze topnienia 272°—275°C.Analiza dla C25H2oOii«2H20: Obliczono: C 56,4%, H 4,5%.Znaleziono: C 56,7%, H 4,35%. 30 35 40 45 50 Z kwasu otrzymano sól dwusodowa w sposób opisany w przykladzie V c).Przyklad XXIV. Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)-3-metylopentanu. 2,6-dwuhydroksyace- tofenon poddano kondensacji z l,5-dwubromo-3-metylo- pentanem w sposób opisany w przykladzie I a), uzysku¬ jac l,5-bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-3-metylopentan o temperaturze topnienia 123°—124°C z alkoholu etylo¬ wego" Analiza dla C22H26O6: Obliczono: C 68,4%, H 6,8%.Znaleziono: C 68,8%, H 6,9%.Keton powyzszy poddano nastepnie kondensacji ze szczawianem dwuetylu jak w przykladzie I b), uzyskujac po przekrystalizowaniu z etanolu — l,5-bis(2-etoksykar- bonylochromonyloksy-5)-3-metylopentan o temperaturze topnienia 128°—130°C. 55 Analiza dla C30H30O10: Obliczono: Znaleziono: C 65,4%, H 5,5%.C 65,3%, H 5,4%.Po poddaniu powyzszego estru hydrolizie w sposób jak opisano w przykladzie V c), po krystalizacji z wod¬ nego roztworu alkoholu etylowego otrzymano jednowo¬ dzian l,5-bis(2-karboksychromonyloksy-5)- 3-metylopen- tanu o temperaturze topnienia 215°—217°C. 60 Analiza dla C26H220io«H20: Obliczono: C 60,9 %, H 4,7 %.Znaleziono: C 61,6%, H 4,8%. 65 Kwas ten przeprowadzono w sól dwusodowa w spo¬ sób opisany w przykladzie V c).64501 29 Przyklad XXV. Otrzymywanie l,3-bis(2-karboksy- 6-chlorochromonyloksy-7)-2-hydroksypropanu. Sól dwu¬ sodowa 2,4-dwuhydroksy-5-chloroacetofenonu poddano kondensacji z epichlorohydryna wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie XVIII a). Po krystalizacji z n-propa- nolu uzyskano l,3-bis(-4-acetylo-2-chloro-5-hydroksyfe- noksy)-2-hydroksypropanu o temperaturze topnienia 197°—199°C.Analiza dla C19H18CI2O7: Obliczono: C 53,1%, H 4,2%.Znaleziono: C 52,6%, H 4,7%.Keton poddano kondensacji ze szczawianem dwuety- lu w sposób jak opisano w przykladzie I b) uzyskujac po krystalizacji z alkoholu etylowego l,3-bis(2-etoksy- karbonylo-6-chlorochromonyloksy-7)-2-hydroksypropan o temperaturze topnienia 199°—202—220°C.Analiza dla C27H22CI2O11: Obliczono: C 54,6%, H 3,7%.Znaleziono: C 54,7%, H 3,6%.Ester ten poddano hydrolizie, stosujac metode opisa¬ na w przykladzie I c), otrzymujac czterowodzian 1,5-bis- <2-karboksy-6-chlorochromonyloksy-7)- 2-hydroksypropan z wodnego roztworu alkoholu etylowego.Przyklad XXVI. Otrzymywanie l-(2-karboksychro- monyloksy-5)- 3-(2-karboksy-6-chlorochromonyloksy-7)-2- hydroksy-propanu. Sól dwusodowa, 2,4-dwuhydroksy-5- chloroacetofenon poddano kondensacji z 2-(2,3-epoksy- propoksy)-6-hydroacetofenonem w sposób opisany w przykladzie XVI b), uzyskujac l-(2-acetylo-3-hydroksyfe- noksy)-3-(4-acetylo-2-chloro-5-hydroksyfenoksy)- 2-hydro¬ ksypropan o temperaturze topnienia 139°—140°C.Dwuketon ten poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylu w sposób jak opisano w przykladzie I b), uzy¬ skujac po krystalizacji z alkoholu etylowego l-(2-etoksy- karbonylochromonyloksy-5)-3-(2-etoksykarbonylo- 6-chlo- rochromonyloksy-7)-2-hydroksypropan o temperaturze topnienia 166—168°C.Analiza dla C27H25CIO11: ' Obliczono: C 58,0%, H 4,1%.Znaleziono: C 57,4%, H 4,3%.Ester ten przeprowadzono w sól dwusodowa stosujac sposób opisany w przykladzie I c), uzyskujac z wodnego roztworu alkoholu etylowego sól dwusodowa czterowo- dzianu l-(2-karboksychromonyloksy-5)- 3-(2-karboksy-6- chlorochromonyloksy-7)-2-hydroksypropanu.Analiza dla C23H13CI Na20u«4H20: "v^' Obliczono: C 44,6%, H 3,4%. _ . Znaleziono: C 45,5%, H 2,9%.Przyklad XXVII. Otrzymywanie l,5-bis(2-karbo- lcsychromonyloksy-6)pentanu. Chinoacetofenon poddano kondensacji z 1,5-dwubromopentanem, wedlug sposobu opisanego w przykladzie I a). Otrzymano l,5-bis(3-ace- tylo-4-hydroksyfenoksy)-pentan o temperaturze topnienia 107—109°C z alkoholu etylowego.Analiza dla C21H24O6: Obliczono: C 67,7%, H 6,5%.Znaleziono: C 67,8%, H 6,8%. 30 Dwuketon poddano kondensacji w sposób jak opisano w przykladzie I b) ze szczawianem dwuetylu i otrzyma¬ no 1,5-bis(2-etoksykarbonylochromonyloksy-6)penten. 5 Analiza dla C29H28O10: Obliczono: C 64,9%, H 5,3%.Znaleziono: C 64,7%, H 5,5%.Ester ten poddano hydrolizie, wedlug sposobu opisa¬ lo nego w przykladzie V c), otrzymujac po krystalizacji z dwuoksanu l,5-bis(2-karboksychromonyloksy-6)-penten o temperaturze topnienia 275—277°C. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Analiza dla C25H22O10: Obliczono: C 62,5%, H 4,2%.Znaleziono: C 62,6%, H 4,5%.Kwas ten przeprowadzono w jego sól sodowa w spo¬ sób opisany w przykladzie V c).Przyklad XXVIII. Otrzymywanie l,3-bis(2-karbo- ksychromonyloksy-7)-2-hydroksypropanu. Resacetofenon poddano kondensacji z epichlorohydryna w sposób opi¬ sany w przykladzie XVIII a), uzyskujac l,3-bis(4-acety- lo-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan o temperaturze topnienia 152—154°C po krystalizacji z alkoholu etylo¬ wego.Analiza dla C19H20O7: Obliczono: C 63,3%, H 5,6%.Znaleziono: C 63,5%, H 6,2%. 1,3-bis(4Hacetylo-3-hydroksyfenoksy)-2- hydroksypropan poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylu w sposób opisany w przykladzie I b), uzyskujac l,3-bis(2-etoksy- karbonylochromonyloksy-7)-2-hydroksypropan o tempe¬ raturze 178—180°C po krystalizacji z wodnego dioksanu.Analiza dla C27H24O11: Obliczono: C 61,8 %, H 4,6 %.Znaleziono: C 62,2%, H 4,5%.Ester poddano hydrolizie w sposób jak opisano w przykladzie V c) otrzymujac po krystalizacji z wodnego roztworu dioksanu jednowodzian l,3-bis(2-karboksychro- monyloksy-7)-2-hydroksypropanu, o temperaturze topnie¬ nia 155—165°C.Analiza dla C23Hi60n«H20: Obliczono: C 56,8%, H 3,7%.Znaleziono: C 56,8%, H 3,7%.Sól dwusodowa z tego kwasu otrzymano w sposób jak opisano w przykladzie V c).Przyklad XXIX. Otrzymywanie 1,2-bis(2-karbo- ksychromonyloksy-5)-benzenu. 1,2-bis(bromometylo)-ben- zen poddano kondensacji 2,6-dwuhydroksyacetofenonem w sposób jak opisano w przykladzie I a) w celu uzyska¬ nia — po przekrystalizowaniu z alkoholu etylowego-1,2- bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksymetylo)-benzenu o tem¬ peraturze topnienia 148—153°C.Analiza dla C24H22O6: Obliczono: C 70,S%, H 5,5%.Znaleziono: C 70,5%, H 5,4%.64501 31 Dwuketon poddano kondensacji ze szczawianem dwu- etylu jak w przykladzie I b), uzyskujac l,2-bis(2-etoksy- karbonylochromonyloksymetylo-5)-benzen o temperaturze topnienia 204—206°C. 5 Analiza dla C32H26O10: Obliczono: C 67,4%, H 4,6%.Znaleziono: C 68,1%, H 4,55%.Ester ten zmydlono stosujac sposób opisany w przy- 10 kladzie I c), uzyskujac sól sodowa w postaci czterowo- dzianu.Analiza dla C28Hi6Na2Oi0'4H2O: Obliczono: C 53,3%, H 3,8%.Znaleziono: C 54,0%, H 3,3%.Przyklad XXX. Otrzymywanie l,3-bis(2-karboksy- chromonyloksy-6)-2-hydroksypropanu. Chinoacetofenon poddano kondensacji z epichlorohydryna w sposób jak opisano w przykaldzie XVIII a). Po krystalizacji z wod¬ nego roztworu alkoholu metylowego otrzymano 1,3-bis- (3-acetylo-4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropanu o tem¬ peraturze topnienia 127—129°C.Analiza dla C19H20O7: Obliczono: C 63,3%, H 5,6%.Znaleziono: C 62,6%, H 5,7%.Keton ten poddano kondensacji ze szczawianem dwu¬ etylu w sposób jak opisano w przykladzie I b), uzysku¬ jac 1,3-bis(2-etoksykarbonylochromonyloksy-5)-2-hydro- ksypropan o temperaturze topnienia 187—189°C po kry¬ stalizacji z mieszaniny alkoholu etylowego i dioksanu z woda.Analiza dla C27H24O11: Obliczono: C 61,8%, H 4,6%.Znaleziono: C 62,0%, H 4,3%.W wyniku hydrolizy tego estru, przeprowadzonej w sposób opisany jak w przykladzie XVII c) otrzymano dwuwodzian 1,3-bis(2-karboksychromonyloksy-6)-2-hydro- ksypropanu o temperaturze topnienia 268—270°C po krystalizacji z mieszaniny alkoholu etylowego, dioksanu i wody.Analiza dla C23Hi60ii«2H20: Obliczono: C 54,7%, H 3,9%.Znaleziono: C 55,0%, H 3,3%.Z produktu tego uzyskano sól dwusodowa w sposób opisany w przykladzie V c).Przyklad XXXI. Otrzymywanie soli dwusodowej l-(2-karboksychromonyloksy-5)- 3-(2-karboksychromony- loksy-6)-2-hydroksypropanu. Chinoacetofenon poddano kondensacji z epichlorohydryna w sposób opisany w przykladzie XVI a).Otrzymano 5-(2,3-epoksypropoksy)-2-hydroksyacetofe- non o temperaturze topnienia 76—79°C po krystalizacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C.Analiza dla C11H12O4: Obliczono: C 63,45%, H 5,8%.Znaleziono: C 64,0 %, H 5,6 %. 32 Epoksyd ten poddano kondensacji z 2,6-dwuhydroksy^ acetofenonem wedlug sposobu opisanego w przykladzie XVI b), uzyskujac l-(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-3-(3- acetylo-4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan o tempe¬ raturze topnienia 185—186°C po krystalizacji z alkoho¬ lu etylowego.Analiza dla C19H20O7: Obliczono: C 63,3%, H 5,6%.Znaleziono: C 63,5%, H 5,6%.Zwiazek ten poddano kondensacji ze szczawianem dwuetylu jak w przykladzie I b) i po krystalizacji z al¬ koholu etylowego otrzymano l-(2-etoksykarbonylochro- monyloksy-5)-3- (2-etoksykarbonylochromonyloksy-6)-2- hydroksypropan o temperaturze topnienia 164—166°C Analiza dla C27H24O11: Obliczono: C 61,8%, H 4,6%.Znaleziono: C 62,4%, H 4,5%.Ester ten poddano hydrolizie i otrzymano sól dwuso¬ dowa w sposób opisany w przykladzie I c).Przyklad XXXII. Otrzymywanie soli dwusodowej l-(2-karboksychromonyloksy-5)-3- (2-karboksychromony- loksy-8)-2-hydroksypropan. 2-(2,3-epoksypropoksy)-6-hy- droksyacetofenon poddano kondensacji z 2,3-dwuhydro- ksyacetofenonem sposobem opisanym w przykladzie XVI b). Po krystalizacji z mieszaniny alkoholu etylowe¬ go i dwuoksanu otrzymano l-(2-acetylo-3-hydroksyfeno- ksy)-3-(3-acetylo-2-hydroksyfenoksy)- 2-hydroksypropan o temperaturze topnienia 166—169°C.Analiza dla C19H20O7: Obliczono: C 63,3%, H 5,6%.Znaleziono: C 63,3%, H 5,7%.Zwiazek ten poddano kondensacji ze szczawianem dwu¬ etylu, jak w przykladzie I b) i otrzymano l-(2-etoksy- karbonylochromonyloksy-5)-3-(2-etoksykarbonylochromo- nyloksy-8)-2-hydroksypropan o temperaturze topnienia 162—165°C po krystalizacji z alkoholu etylowego. 45 Analiza dla C27H24O11: Obliczono: C 61,8%, H 4,6%.Znaleziono: C 61,6%, H 4,75%. 15 20 25 30 35 40 50 •55 60 Ester ten zmydlono sposobem wedlug przykladu I c) w celu otrzymania soli dwusodowej.Przyklad XXXIII. Otrzymywanie l,8-bis(2-karbo- ksychromonyloksy-5)oktanu. 2,6-dwuhydroksyacetofenon poddano kondensacji z 1,8-dwubromooktanem w sposób podany w przykladzie I b), uzyskujac 1,8-bis(2-acetylo-3- hydroksyfenoksy)oktan o temperaturze topnienia 107 — 109°C, po krystalizacji z benzenu.Analiza dla C24H30O6: Obliczono: C 69,5%, H 7,3%.Znaleziono: C 69,6%, H 7,25%.Na dwuketon ten podzialano szczawianem dwuetylu normalnie stosowanym sposobem (przyklad I b), uzysku- 65 J3C P° krystalizacji z alkoholu etylowego l,8-bis(2-etoksy-64501 33 karbonylochromonyloksy-5)-oktan o temperaturze topnie¬ nia 139—141 °C.Analiza dla C32H34O10: Obliczono: C 66,4%, H 5,9%.Znaleziono: C 66,0%, H 6,0%.Po hydrolizie tego estru przeprowadzonej wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie V c) otrzymano jednowo- dzian l,8-bis(2-karboksychromonyloksy-5)-oktanu o nie¬ okreslonej temperaturze topnienia.Analiza dla C28H26O10 • H2O: Obliczono: C 62,2%, H 5,2%.Znaleziono: C 61,1%, H 5,4%.Z produktu tego wytworzono sól dwusodówa sposobem opisanym w przykladzie V c).Przyklad XXXIV. Otrzymywanie l,9-bis(2-karbo- ksychromonyloksy-5)-nonanu. 2,6-dwuhydroksyacetofenon poddano kondensacji z 1,9-dwubromonanem wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie I a) otrzymujac l,9-bis(2- acetylo-3-hydroksyfenoksy)-nonan o temperaturze top¬ nienia 55—59°C po krystalizacji z alkoholu etylowego.Analiza dla C25H32O6: Obliczono: C 70,1%, H 7,5%.Znaleziono: C 69,7%, H 7,5%.Otrzymany dwuketon poddano reakcji ze szczawianem dwuetylu wedlug sposobu opisanego w przykladzie I b) i otrzymano l,9-bis(2-etoksykarbonylochromonyloksy-5)- nonan, krystalizujacy z alkoholu etylowego i posiadaja¬ cy temperature topnienia 128—129°C.Analiza dla C33H36O10: Obliczono: C 66,9%, H 6,1%.Znaleziono: C 66,4%, H 6,2%.Przez hydrolize tego estru w sposób jak opisano w przykladzie V c) otrzymano l,9-bis(2-karboksychromony- loksy-5)nonan. Zwiazek ten krystalizowano z dioksanu z dodatkiem eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 123—127°C.Analiza dla C29H28O10: Obliczono: C 64,9%, H 5,3%.Znaleziono: C 64,5%, H 5,7%.Sól dwusodówa tego kwasu wytworzono w sposób po¬ dany w przykladzie V c).Przyklad XXXV. Otrzymywanie l,2-bis(2-karbo- ksychromónyloksy-5)-etanu. 2,6-dwuhydroksyacetofenon poddano kondensacji z 1,2-dwubromoetanem sposobem opisanym w przykaldzie I a), uzyskujac l,2-bis(2-acety- lo-3-hydroksyfenoksy)etan, o temperaturze topnienia 188—189°C po przekrystalizowaniu z kwasu octowego.Analiza dla CisHisOe: Obliczono: Znaleziono: 10 15 20 25 34 otrzymano po krystalizacji z dwuoksanu l,2-bis(2-eto- ksykarbonylochromonyloksy-5)-etan o temperaturze top¬ nienia 264—265°C.Analiza dla C26H22O10: Obliczono: C 63,15%, H 4,5%.Znaleziono: C 63,0%, H 4,7%.Ester ten poddano hydrolizie sposobem opisanym w przykladzie XVII c) i otrzymano l,2-bis(2Hkarboksychro- monyloksy-5)-etan o temperaturze topnienia 262—263°C.Analiza dla C22H14O10: Obliczono: C 60,3%, H 3,2%.Znaleziono: C 59,6%, H 3,1%.Sól dwusodówa tego kwasu uzyskano w sposób opi¬ sany w przykladzie V c).Przyklad XXXVI. Otrzymywanie soli potasowej czterowodzianu 1,3-bis (2-karboksyehromonyloksy-5)-2- chlorometylo- 2-hydroksymetylopropanu. 2,6-dwuhydro¬ ksyacetofenon poddano kondensacji z 3,3-bis(chloromety- lo)-oksyetanem w sposób opisany w przykladzie I a).Otrzymano 3,3-bis(2-acetylo- 3-hydroksyfenoksymetylo)- oksyetan o temperaturze topnienia 209—211°C.Analiza dla C21H22O7: Obliczono: Znaleziono: C 65,4%, H 5,5%.C 65,7%, H 5,4%.Po poddaniu tego zwiazku kondensacji ze szczawia¬ nem dwuetylu w sposób podany w przykladzie I b) 30 35 40 45 90 35 60 65 C 65,3%, H 5,7%.C 65,3%, H 5,75%. 7 czesci wagowych wyzej otrzymanego oksyetanu, 2 czesci stezonego kwasu solnego, 10 czesci wody i 25 czesci dioksanu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie mieszanine poreakcyjna przesaczono i przesacz zadano wodnym roztworem we-. glanu sodu, az do momentu kiedy wytracony obojetny, zólty olej, zaczal krystalizowac. Po przekrystalizowaniu z alkoholu etylowego otrzymano 5,44 czesci wagowych 1,3-bis (2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)- 2-chlorometylo-2- hydroksymetylopropanu o temperaturze topnienia 148 — 150°C.Analiza dla C21H23CI O7: Obliczono: C 59,6%, H 5,4%.Znaleziono: C 59,6%, H 5,5%.Keton ten poddano kondensacji ze szczawianem dwu¬ etylu jak w przykladzie I b), otrzymujac po krystalizacji z octanu etylu z dodatkiem eteru naftowego o tempera¬ turze wrzenia 40—60°C, l,3-bis(2-etoksykarbonylochro- monyloksy-5)- 2-chlorometylo-2-hydroksymetylopropan o temperaturze topnienia 165—168°C.Analiza dla C29H27CI On: Obliczono: C 59,3%, H 4,6%.Znaleziono: C 59,0%, H 4,7%.Do 0,8 czesci wagowych estru w 30 czesciach alkoho¬ lu metylowego dodano 3,15 czesci 0,87 N roztworu wo¬ dorotlenku potasu w alkoholu metylowym. Roztwór ten ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym odbarwiono weglem drzewnym, przesaczono i od¬ parowano ze stanu zamrozenia, otrzymujac 0,6 czesci krystalicznego czterowodzianu soli dwupotasowej 1,3- bis(2-karboksychromonyloksy-5)-2-chlorometylo- 2-hydro¬ ksymetylopropanu.64501 35 36 Analiza dla C25H17CIK2O11 •4H20: Obliczono: C 44,3%, H 3,9%.Znaleziono: C 44,4%, H 3,4%.Przyklad XXXVII. Otrzymywanie soli%dwusodo- wej 1,3-bis-(2-karboksychromonyloksy-5)-2-etoksypropa- nu. Z 15 czesci wagowych estru dwumetylowego 1,3-bis- (2-karboksychromonyloksy-5)-2-hydroksypropanu przy¬ gotowano zawiesine w 75 czesciach wagowych jodku ety¬ lu i mieszajac dodano 10 czesci wagowych swiezo przy¬ gotowanego tlenku srebra. Wymieszana zawiesine ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez cztery dni. Osady odsaczono, przemyto zimnym alkoholem etylowym, a na¬ stepnie ekstrahowano wrzacym alkoholem etylowym w aparacie ekstrakcyjnym Soxhleta, uzyskujac 9,7 czesci wagowych mieszaniny produktu wyjsciowego z pozada¬ nym eterem etylowym. Mieszanine rozdzielono metoda chromatograficzna na kolumnie z zelu krzemionkowe¬ go, stosujac chloroform jako plyn wymywajacy. Otrzy¬ mano 20% w stosunku wagowym czystego estru dwuety- lowego 1,3-bis-(2-karboksychromonyloksy-5)-2-etoksypro- panu o temperaturze topnienia 192—193°C.Analiza dla C29H28O11: Obliczono: C 63,0%, H 5,07%.Znaleziono: C 63,1%, H 5,06%.Sposobem opisanym w przykladzie I c) ester ten prze¬ prowadzono w sól dwusodowa.Analiza dla C25Hi8Na2Oii«2H20: Obliczono: C 52,1 %, H 3,85%.Znaleziono: C 52,2%, H 3,32%.Przyklad XXXVIII. Otrzymywanie soli dwusodo- wej 1,3-bis(2-karboksychromonyloksy-5)-2-oksypropanu.Mieszanine 4 czesci wagowych estru dwuetylowego 1,3- bis(2-karboksychromonyloksy-5)-2-hydroksypropanu, 16 czesci wagowych bezwodnika kwasu octowego i 24 cze¬ sci wagowych sulfotlenku dwumetylu mielono w szkla¬ nym mlynku wypelnionym szklanymi perelkami w cia¬ gu 3 dni a nastepnie mieszanine ogrzewano w tempera¬ turze 100°C w ciagu 2 godzin, po czym przesaczono przed ostygnieciem. Osad przemyto alkoholem etylowym i przekrystalizowano z mieszaniny chloroformu i benzy¬ ny, uzyskujac 1,2 czesci wagowych estru dwumetylowe¬ go l,3-bis(2-karboksychromonyloksy-5)-2-oksypropanu o temperaturze topnienia 210°C.Analiza dla C27H22O11: Obliczono: C 62,1 %, H 4,21 %.Znaleziono: C 61,6%, H 4,61%.Sposobem opisanym w przykladzie I c) czesc tego estru przeprowadzono w sól dwusodowa.Analiza dla C23Hi2Na2On*4H20: Obliczono: C 47,4%, H 3,43%, Na 7,9%.Znaleziono: C 48,1%, H 2,80%, Na 7,85%.Przyklad XXXIX, a) Otrzymywanie 2,5-bis(2-ace- tylo-3-hydroksyfenoksymetylo)-dioksanu. Do roztworu 12,4 czesci wagowych 2,6-dwuhydroksyacetófenonu w 50 czesciach izopropanolu, w atmosferze azotu, dodano stezony roztwór wodny 5,4 czesci wagowych wodorotlen¬ ku potasu, dodano benzenu i oddestylowano azeotropo- wo wode, po czym dodano roztwór 15 czesci wagowych 2,5-bis(jodometylo)-dioksanu w 50 czesciach izopropano¬ lu i mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia- 5 gu 3 dni. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowano roz¬ puszczalnik, dodano wody i mieszanine ekstrahowano chloroformem, który nastepnie odparowano otrzymujac czerwony olej. Olej ekstrahowano wrzacym eterem uzy¬ skujac 1 czesc wagowa 2,5-bis(2-acetylo-3-hydroksyfeno- ksymetylo)-dioksanu w postaci pomaranczowego osadu o temperaturze topnienia 230—232°C.Analiza dla C22H24O8: Obliczono: C 63,5%, H 5,77%.Znaleziono: C 63,7%, H 5,89%. b) Otrzymywanie estru dwuetylowego 2,5-bis(2-karbo- ksychromonyloksymetylo-5)-dioksanu. W sposób opisa¬ ny w przykladzie I b) na 1 czesc 2,5-bis(2-acetylo-3-hy- droksyfenoksymetylo)-dioksanu podzialano szczawia¬ nem dwuetylu, az do wytracenia soli sodowej estru dwu- ketonu. Otrzymany zwiazek zawieszono w wodzie, za¬ kwaszono kwasem octowym i uzyskano pomaranczowy osad o temperaturze topnienia 176—177°C. Osad ten przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu etylowego i benzenu, otrzymujac w pierwszym rzucie 0,3 czesci wa¬ gowych produktu o temperaturze topnienia 192—194°C, który nastepnie zestalono i ponownie roztopiono w tem¬ peraturze 274—276°C. Dane analizy elementarnej i wid¬ ma w podczerwieni pozwalaja przypuszczac, ze produkt ten jest estrem dwuetylowym l,6-bis(2-karboksychromo- nyloksy-5)- 2-hydroksy-5-hydroksymetylo-4-oksyheksanu, powstaly przez otwarcie pierscienia dioksanu. Drugi rzut osadu o temperaturze topnienia 276—280°C uzyska¬ no zageszczajac przesacz. Produkt oczyszczono przez krystalizacje z alkoholu etylowego, uzyskujac 0,2 czesci wagowych estru dwuetylowego 2,5-bis(2-karboksychromo- nyloksymetylo-5)dioksanu o temperaturze topnienia 285°C z rozpadem. 40 Analiza dla C3oH280i2: Obliczono: C 62,1%, H 4,83%.Znaleziono: C 62,3%, H 4,61%.Przyklad XL. Otrzymywanie 1,5-bis(2-karborksy- 45 chromonyloksy-5)-pentanu. Mieszanine 37 czesci wago¬ wych l,5-bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)pentanu i 52 czesci wagowych etoksydwuchlorooctanu etylu (o 80% czystosci) ogrzewano w temperaturze 150—170°C w cia¬ gu 5 godzin. Mieszanine uzyskana po odparowaniu pod obnizonym cisnieniem, zawierajaca ester dwuetylowy pozadanego kwasu, rozpuszczono w kwasie octowym, zawierajacym 17% stezonego kwasu solnego. Roztwór ten gotowano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Po ochlodzeniu osad odsaczono, przemyto woda i prze- 55 krystalizowano z alkoholu etylowego, uzyskujac jednawo- dzian l,5-bis(2-karboksychromonyloksy-5)-pentanu, o temperaturze topnienia 226—228°C. Otrzymany zwiazek byl identyczny z produktem uzyskanym wedlug sposobu opisanego w przykladzie VI. 60 Przyklad XLI. Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)-petanu. Do mieszaniny 10 czesci wa¬ gowych l,5-bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)pentanu i 20 czesci pirydyny, ochlodzonej w lodzie, dodawano powoli 65 13 czesci chlorku szczawianu etylu i po 24 godzinach 15 20 25 30 3564501 37 38 podgrzano w ciagu 30 minut do temperatury 100°C. Po ochlodzeniu do mieszaniny dodano nadmiaru stezonego kwasu solnego i wydzielony olej ekstrahowano chloro¬ formem. Po przemyciu roztworu chloroformowego chlo¬ roform suszono siarczanem sodu, a nastepnie przesaczo¬ no i usunieto rozpuszczalnik. Otrzymany osad przekry- stalizowano z alkoholu etylowego* uzyskujac ester dwu- etylowy l,5-bis(2-karboksychromonyloksy-5)pentanu o temperaturze topnienia 150—152°C. Zwiazek ten byl identyczny z produktem uzyskanym wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie VI.Przyklad XLII a) Otrzymywanie l,5-bis(2-metylo- chromonyloksy-5)pentanu. Mieszanine 4,6 czesci wago¬ wych sproszkowanego sodu, 7,44 czesci wagowych 1,5- bis(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-pentanu i 150 czesci octanu etylu mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2,5 godzin. Otrzymany pomaranczowy roz¬ twór ochlodzono, rozcienczono 400 czesciami eteru i wytracony osad ekstrahowano woda. Ekstrat zakwaszo¬ no rozcienczonym kwasem solnym i wytracony olej eks¬ trahowano chloroformem. Roztwór chloroformu osuszo¬ no bezwodnym siarczanem sodu i przesaczono. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika uzyskano czerwony olej.Olej ogrzewano pod chlodnica zwrotna z alkoholem ety¬ lowym i 0,5 czesciami stezonego kwasu solnego w ciagu 10 minut a nastepnie odparowano, uzyskujac olej. Olej ten roztarto z eterem, a powstaly osad krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego o tempera¬ turze wrzenia 40—60°C, otrzymujac 4,82 czesci wago¬ wych l,5-bis(2-metylochromonyloksy-5)-pentanu, o tem¬ peraturze topnienia 140—143°C. Po przemyciu eterem uzyskano dalsze 0,4 czesci wagowe tego samego pro¬ duktu.Analiza dla C25H24O6: Obliczono: C 71,41%, H 5,75%.Znaleziono : C 71,0 %, H5,8%. b) Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksychromonyloksy-5)- pentanu. Do mieszaniny 5 czesci wagowych 1,5-bis- (2-metylochromonyloksy-5)-pentanu w 100 czesciach dioksanu dodano 6 czesci wagowych drobno roztartego dwutlenku selenu i mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po ochlodzeniu wytracony selen odsaczono, a rozpuszczalnik usunieto z przesaczu pod obnizonym cisnieniem. Osad rozpuszczo¬ no w chloroformie, który nastepnie ekstrahowano roz¬ tworem dwuweglanu sodu. Po dodaniu kwasu solnego do alkalicznego ekstraktu wytracil sie zanieczyszczony pro¬ dukt. Po rekrystalizacji z alkoholu etylowego uzyskano l,5-bis(2-karboksychromonyloksy-5)-pentan jako jedno- wodzian o temperaturze topnienia 226—228°C, iden¬ tyczny z produktem uzyskanym wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie VI.Przyklad XLIII, a) Otrzymywanie l,5-bis(2-styry- lochromonyloksy-5)-pentanu. Do roztworu etylenu sodu przygotowanego z 0,294 czesci wagowych sodu i 8,0 cze¬ sci alkoholu etylowego, mieszajac dodano w ciagu 10 minut, mieszanine 1,5 czesci wagowych aldehydu benzo¬ esowego i 2,7 czesci wagowych l,5-bis(2-metylochromo- nyloksy-5)-pentanu 2,35 czesciach alkoholu etylowego i mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastepnie pozostawiono na 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej; Wytracony brunatny oleisty osad, odsaczono i roztarto z eterem. Otrzymany osad potrak¬ towano weglem drzewnym, przesaczono i rozcienczono woda, uzyskujac 1,55 czesci wagowych l,5-bis(2-styrylo* chromonyloksy-5)-pentanu o temperaturze topnienia 217—220°C.Analiza dla C39H32O6: Obliczono: C 78,50%, H 5,41%.Znaleziono: C 77,4%, H 5,8%. b) Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksychromonyloksy-5)- pentanu. Roztwór 10 czesci wagowych nadmanganianu potasu w 200 czesciach wody dodawano do roztworu 5 czesci wagowych l,5-bis(2-etyrylochromonyloksy-5)-pen- tanu w 50 czesciach czystej pirydyny i mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez kilka godzin. Obecnosc nad¬ miaru nadmanganianu potasu kontrolowano co pewien czas, dodajac w razie potrzeby dalsze ilosci 5% wodne¬ go roztworu nadmanganianu potasu. Kiedy nie nastepo¬ walo dalsze utlenianie, roztwór zakwaszono kwasem sol¬ nym i przepuszczono dwutlenek siarki, celem odbarwie¬ nia. Wytracony produkt odsaczono, osuszono, przemyto ciepla woda i ekstrahowano roztworem dwuweglanu so¬ du. Po zakwaszeniu wytracony osad, odsaczono, wysu¬ szono i przekrystalizowano z alkoholu metylowego, otrzymujac jednowodzian l,5-bis(2-karboksychromony- loksy-5)-pentanu o temperaturze topnienia 226—228°C.Zwiazek ten byl identyczny z produktem otrzymanym wedlug sposobu opisanego w przykladzie VI.Przyklad XLIV. Otrzymywanie l,3-bis(2-etoksy- karbonylochromonyloksy-7)-2-hydroksypropanu. Do roz¬ tworu etylanu sodu z 0,115 czesci wagowych sodu i 30 czesci alkoholu etylowego, dodano mieszanine 2,34 cze¬ sci wagowych 7-hydroksy-chromono-2-karboksylanu ety¬ lu z 0,462 czesciami wagowymi epichlorohydryny i mie¬ szajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin.Nastepnie oddestylowano polowe alkoholu etylowego i pozostalosc rozcienczono 300 czesciami wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Po rozdzieleniu warstw 40 roztwór chloroformowy suszono bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i odparowano, uzyskujac czerwony olej, który roztarto z etanolu uzyskujac zólty osad.Osad ten odsaczono i przemyto alkoholem. Otrzymano 0,12 czesci wagowych l,3-bis(2-etoksykarbonylochromo- 45 nyloksy-7)-2-hydroksypropanu, o temperaturze topnienia 178—179°C. Identycznosc tego produktu z produktem otrzymanym wedlug przykladu XXVIII potwierdzono analiza w podczerwieni, chromatogramem cienkowar¬ stwowym, oraz oznaczeniem mieszanej temperatury top- 50 nienia.Przyklad XLV. Otrzymywanie l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-6)-pentanu. Roztwór 5,7 czesci wago¬ wych 1,5-dwubromopentanu w 80 czesciach alkoholu 55 etylowego dodano do roztworu 5,6 czesci wagowych wo¬ dorotlenku potasu i 33 czesci wagowych hydrochinonu w 40 czesciach alkoholu etylowego i podgrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym oddesty¬ lowano etanol a mieszanine rozcienczono 200 czesciami 60 wody, zakwaszono stezonym kwasem solnym i odsaczo¬ no powstaly osad. Otrzymany w ten sposób osad ekstra¬ howano goracym benzenem i uzyskany roztwór odbar¬ wiono weglem drzewnym. Z roztworu uzyskano 4,9 cze¬ sci wagowych l,5-bis(4-hydroksyfenoksy)pentanu o tem- 65 peraturze topnienia 110—112°C. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6064501 39 Analiza dla C17H20O4: Obliczono: C 70,8%, H 6,99%.Znaleziono: C 71,1%, H 7,14%. 5,8 czesci wagowych l,5-bis(4-hydroksyfenoksy)-pen- tanu zadano roztworem 1,6 czesci wagowych wodoro¬ tlenku sodu w 10 czesciach wody po czym z mieszaniny odparowano wode, a osad osuszono w piecu o tempera¬ turze 100°C. Uzyskany suchy produkt potraktowano 50 czesciami dioksanu i mieszajac ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna wkraplajac 6,8 czesci estru dwuetylowego kwasu acetylenodwukarboksylowego. Po ogrzewaniu w ciagu 50 minut, mieszanine ochlodzono i zakwaszono 20% roztworem kwasu siarkowego (% objetosciowo/obje¬ tosciowy) po czym zadano 25 czesciami 25% roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 50 minut. Nastepnie mieszanine poreakcyjna ochlodzono, zakwaszono 20% roztworem kwasu siarko¬ wego i oddestylowano dioksan. Wytracony osad odsa¬ czono, ekstrahowano roztworem kwasnego weglanu so¬ du a nastepnie ekstrakt zakwaszono rozcienczonym kwa¬ sem siarkowym i wytracony osad odsaczono, wysuszono na powietrzu, uzyskujac 10,4 czesci lekko zabarwionego osadu, który roztarto z 30 czesciami stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine odstawiono na 40 minut, a na¬ stepnie przesaczono przez welne szklana i wylano na 100 czesci wagowych lodu. Uzyskany osad odsaczono, przemyto woda i przekrystalizowano z wodnego roztwo¬ ru dioksanu otrzymujac 1,5 czesci wagowych l,5-bis(2- karboksychromonyloksy-6)-pentanu o temperaturze top¬ nienia 270—271°C. Otrzymany produkt byl identyczny z produktem otrzymanym wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXVII.Przyklad XLVI. Otrzymanie l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-6)-pentanu 5,8 czesci l,5-bis(4-hydroksy- . fenoksy)-pentanu traktowano roztworem 1,6 czesci wo¬ dorotlenku sodu w 10 czesciach wody, po czym odparo¬ wano wode, a pozostalosc suszono w temperaturze 100°C. Produkt staly zalano 50 czesciami dioksanu i mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna, po czym do mieszaniny reakcyjnej wkraplano 6,8 czesci acetyle- nodwukarboksylanu dwuetylu i ogrzewano w ciagu 50 minut. Nastepnie mieszanine ochlodzono, zakwaszono 20% roztworem kwasu siarkowego (% objetosciowo/obje¬ tosciowy) i traktowano 25 czesciami 25% roztworu wo¬ dorotlenku sodu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 50 minut, po czym ochlodzono, zakwaszono 20% roztworem kwasu siarkowego (% objetosciowo/obje¬ tosciowy) i oddestylowano dioksan, a otrzymany osad odsaczono i ekstrahowano roztworem kwasnego weglanu sodu. Nastepnie osad zakwaszono rozcienczonym kwasem siarkowym, odsaczono i suszono na powietrzu otrzymu¬ jac 10,4 czesci wagowych ulegajacego zabarwieniu pod wplywem swiatla, l,5-bis[4-(l,2-transdwukarboksywinylo- ksy)-fenoksy]-pentanu o wzorze 26. Otrzymany produkt roztarto z 30 czesciami stezonego kwasu siarkowego, mieszanine odstawiano na 40 minut, po czym saczono przez welne szklana, a przesacz wlano na 100 czesci lo¬ du a powstaly osad odsaczono, przemyto woda i kry¬ stalizowano z wodnego dioksanu otrzymujac 1,5-bis- (2-karboksychromonyloksy-6)-pentanu o temperaturze topnienia 270—271 °C.Przyklad XLVII. Do roztworu 34 czesci wago¬ wych dwubromopentanu w 250 czesciach suchego ace- 40 tonu dodano 9,2 czesci wagowych weglanu potasu i 0,5 czesci wagowych jodku potasu i ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna do temperatury wrzenia po czym do wrza¬ cego roztworu wkroplono w ciagu 1 godziny mieszanine 5 20 czesci wagowych rezacetofenonu w 100 czesciach ace¬ tonu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu dal¬ szych 18 godzin. Goraca mieszanine poreakcyjna prze¬ saczono, a pozostaly osad przemyto goracym acetonem.Roztwór acetonowy odparowano otrzymujac oleista po- 10 zostalosc, która wymyto eterem. Nierozpuszczalny bis- acetofenon odsaczono, roztwór eterowy przemyto roz¬ cienczonym roztworem wodorotlenku sodu, woda, wy¬ suszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymujac bialy osad, który rozpuszczono w eterze i chromatogra- 15 fowano na kolumnie wypelnionej zelem krzemowym, eluujac eterem 4-(5-bromopentylóksy)-2-hydroksyaceto- fenon. Otrzymano 13,6 czesci wagowych 4-(5-bromopen- tyloksy)-2-hydroksyacetofenonu, o temperaturze 64 — 66°C, w postaci bezbarwnej substancji. 20 45 50 Analiza dla Ci3Hi7Br O3: Obliczono: C 51,83%, H 5,65%.Znaleziono: C 52,20%, H 5,81%. 25 Przyklad XLVIII. Do mieszanej zawiesiny 2,7 czesci wagowych l,5-bis-(4-hydroksyfenoksy)-pentanu i 1 czesci wagowych bezwodnika kwasu maleinowego i 350 czesci wagowych chlorku etylenu dodano porcjami 3,2 czesci wagowych bezwodnego chlorku glinu, po czym 30 mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin a nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C. Po oziebieniu otrzymany staly produkt odsaczono i rozlo¬ zono przez mieszanie z 50 czesciami rozkruszonego lo¬ du i 20 czesciami stezonego kwasu solnego. Po przesa- 35 czeniu i wysuszeniu otrzymano 0,8 czesci wagowych 1,5- bis(2-karboksychromanonyloksy-6)-pentanu, który za¬ wieszono w 30 czesciach alkoholu amylowego, po czym do otrzymanej zawiesiny dodano 1,2 czesci wagowych subtelnie rozdrobnionego dwutlenku selenu i calosc 40 ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, a nastepnie saczono na goraco.Przesacz destylowano z para wodna w celu usuniecia rozpuszczalnika o otrzymany l,5-bis-(2-karboksychromo- nyloksy-6)-penten oczyszczono przez rozpuszczenie w wodnym roztworze kwasnego weglanu i odbarwianie weglem, a nastepnie wytracenie rozcienczonym kwasem chlorowodorowym. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 275—277°C identyczny z próbka wzorcowa zarówno w chromatogramie cienkowarstwowym, jak w widmie w podczerwieni. Wyzej podane reakcje przebie¬ gaja wedlug schematu 3.Przyklad XLIX. Mieszanine 4 czesci wagowych l,5-bis-(2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-pentanu, 6 czesci 55 wagowych cyjamonianu sodu i 45 czesci bezwodnika kwasu cynamonowego, ogrzewano w ciagu 8 godzin w temperaturze 180°C, po czym dodano 50 czesci 50% roz¬ tworu etanolu, ogrzewano do wrzenia i otrzymany nie¬ rozpuszczalny osad wytracono i krystalizowano z kwa- 60 su octowego. Otrzymano r,5-bis-(2-styrylochromon-5-ylo- ksy)-pentan o temperaturze topnienia 217—220°C. Opi¬ sane wyzej reakcje przebiegaja wedlug schematu 4.Przyklad L. Mieszanine 15 czesci wagowych 1,5- 55 bis-(2-acetylo-5-hydroksyfenoksy)-pentanu, 80 czesci to-64501 4* luenu, 35 .czesci wagowych chlorku cynamoilu, miesza¬ jac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 go¬ dzin. Wydzielony surowy produkt stanowiacy l,5-(2-ace- tylo-3-cynamoiloksyfenoksy)-pentan wyodrebniono, prze¬ myto rozpuszczalnikiem, po czym ogrzewano w roztwo¬ rze pirydyny w obecnosci sproszkowanego wodorotlen¬ ku potasu i po uplywie 15 minut mieszanine ochlodzo¬ no, rozcienczono woda i zakwaszono kwasem chlorowo¬ dorowym. Wydzielony staly produkt krystalizuje sie z kwasu octowego. Otrzymujac l,5-bis-(2-styrylochromo- nyloksy-5)-pentan o temperaturze topnienia 217—220°C.Reakcje przebiegaja wedlug schematu 5.Do roztworu 3,05 czesci 4-(5-bromopentyloksy)-2-hy- droksyacetofenonu i estru etylowego kwasu 2,34 czesci 7-hydroksychromono-2-karboksylowego w 200 czesciach suchego acetonu dodano 1,38 czesci weglanu potasu i 0,5 czesci jodku potasu a nastepnie ogrzewano i utrzy¬ mywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni. Roztwór odsaczono na goraco, a otrzymany staly produkt przemyto goracym acetonem. Po odparo¬ waniu acetonu otrzymano zólty osad, który przemyto woda i eterem a nastepnie krystalizowano z alkoholu etylowego. Otrzymano 3,3 czesci estru etylowego kwasu 7-[5-(4-acetylo- 3-hydroksyfenoksy)- pentyloksy]-chromo- no-2^karboksylowego w postaci lekko zóltych igielek o temperaturze topnienia 136—137°C.Analiza dla C25H26O8: Obliczono: C 66,07%, H 5,77%.Znaleziono: C 66,05%, H 5,74%.W nizej podanym opisie oznaczenia (i) i (ii) dotycza przebiegu reakcji wedlug schematu 5. (i) Do etanolowego roztworu etylanu sodu (wytwo¬ rzonego z 2,5 czesci wagowych sodu w 30 czesciach eta¬ nolu) i 10 czesci wagowych estru dwuetylowego kwasu szczawiowego, dodano zawiesine 5 czesci wagowych 7-[5-(4-acetylo- 3-hydroksyfenoksy)- pentyloksy]-chromo- no-2-karboksylanu w 50 czesciach etanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie oziebiono i mieszanine poreakcyjna wlano do 750 cze¬ sci eteru, po czym wydzielony produkt ekstrahowano woda uzywajac 3 razy po 100 czesci wody. Polaczone wodne ekstrakty zakwaszono, ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 czesci) i otrzymany po odparowaniu octa¬ nu olej rozpuszczono w 30 czesciach etanolu do którego dodano 1 czesc stezonego kwasu chlorowodorowego.Otrzymany osad ogrzewano w ciagu 0,5 godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie pozostawiono na okres kilkunastu godzin w celu krystalizacji, po czym wydzie¬ lony produkt odsaczono i krystalizowano z etanolu.Otrzymano 1,5 czesci wagowych l,5-bis-(2-karboksyeto- ksychromonyloksy-7)-pentanu o temperaturze topnienia 148—150°C. Otrzymany ester poddano hydrolizie nad¬ miarem wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu lub za pomoca destylacji z pary wodnej i po zakwaszeniu otrzymano l,5-bis(2-karboksychromonyloksy-7)-pentan o temperaturze topnienia 283—284°C. (ii) Do naczynia zawierajacego 2 czesci sproszkowa¬ nego sodu dodano zawiesine 2 czesci estru etylowego kwasu 7-[5-(4-acetylo- 3-hydroksyfenoksy)- pentyloksy]- chromono-2-karboksylowego w 50 czesciach octanu ety¬ lu a.nastepnie mieszajac ogrzewano i utrzymywano w /Stanie wrzenia w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. j|0 oziebieniu roztwór rozcienczono 300 czesciami ete- 42 ru i ekstrahowano woda (3 x 50 czesci). Polaczone eks¬ trakty zakwaszono 300 czesciami rozcienczonym kwasem chlorowodorowym po czym ekstrahowano chloroformem (3 x 60 czesci). Ekstrakt suszono w ciagu kilkunastu go- 5 dzin bezwodnym siarczanem sodu, odsaczono, odparo¬ wano rozpuszczalnik i otrzymany olej rozpuszczono w etanolu zawierajacym 0,5 czesci stezonego kwasu chlo¬ rowodorowego i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut. Po oddestylowaniu rozpu- 10 szczalnika otrzymano staly produkt o konsystencji gu¬ my stanowiacy (etylo-7-[5-(2-metylochromonyloksy-7)- pentyloksy]-chromonu-2^karboksylan). Produkt ten prze¬ niesiono do 20 czesci dioksanu i po dodaniu 1,3 czesci subtelnie sproszkowanego selenu, ogrzewano, utrzymu- 15 jac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Po oziebieniu substancje nieorganiczne usu¬ nieto przez odwirowanie, rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc rozpuszczono na graco w wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu. Po traktowaniu aktywnym 20 weglem przesacz zakwaszono otrzymujac l,5-bis(2-karbo- ksychromonyloksy-7)-petan. Przebieg wyzej opisanych reakcji ilustruje schemat 6.Przyklad LI. 3 czesci wagowych l,5-bis(2-etoksy- karbonylochromonyloksy-5)-pentanu w 300 czesciach 25 roztworu amoniaku w etanolu (przygotowanego przez wysycanie etanolu gazowym amoniakiem, przy chlodze¬ niu), mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym usunieto nadmiar amoniaku przez za¬ gotowanie i wytracony po oziebieniu osad odsaczono, 30 przemyto etanolem a nastepnie krystalizowano z wod¬ nego roztworu dwumetyloformamidu. Otrzymano 2,3 czesci wagowych l,5-bis(2-karbaihoilochromonyloksy-5)- pentanu o temperaturze topnienia 272—275°C. 35 Analiza dla C25H22N2O8: Obliczono: C 62,8%, H 4,6%, N 5,9%.Znaleziono: C 63,6%, H 4,6%, N 6,0%.Do 500 czesci N,N-dwumetyloformamidu, mieszajac, dodano przy chlodzeniu lodem 19,3 czesci wagowych tlenochlorku fosforu, a nastepnie do zimnego roztworu dodano w malych porcjach 29,9 czesci wagowych 1,5-bis- (2-karbamoilochromonyloksy-5)-pentanu i mieszano da¬ lej w temperaturze pokojowej, w ciagu 18 godzin. Otrzy¬ many ciemny osad wlano do mieszaniny lodu z woda, wytracony staly produkt odsaczono i krystalizowano dwukrotnie z N,N-dwumetyloformamidu, otrzymujac 19,8 czesci wagowych l,5-bis-(2-cyjanochromonyloksy-5)- pentan w postaci stalego produktu o temperaturze top- 50 nienia 192—195°C. Nastepnie mieszanine 3 czesci 1,5- bis(2-cyjanochromonyloksy-5)-petanu w 50 czesciach stezonego kwasu chlorowodorowego i 50 czesciach lo¬ dowatego kwasu octowego, mieszajac, utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu mieszanine poreakcyjna wlano do wody, osad odsaczono i przemyto woda. Po krystalizacji z eta¬ nolu otrzymano 0,8 czesci wagowych l,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)-petanu o temperaturze topnienia 150—152°C. Przebieg podanych reakcji ilustruje sche- 60 mat 7.Przyklad Ol. Do roztworu 10 czesci wagowych sodu w 100 czesciach etanolu dodano mieszanine 10 cze¬ sci wagowych l,5-bisX2-acetylo-3-hydroksyfenoksy)-pen- 65 tanu i 150 czesci benzenu a nastepnie 40 czesci wago- 45 5564501 43 wych kwasu czterowodoropyranyloksyetylooctanu-2), po czym ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin a nastepnie ochlodzono. Mieszanine poreakcyjna wlano do duzej ilosci eteru, wydzielony osad odsaczono, przemyto eterem, a nastepnie ogrzewano w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna z 25 czesciami lodowatego kwasu octowego zawierajacego 25 czesci stezonego kwa¬ su solnego. Po oziebieniu rozpuszczalnik usunieto pod obnizonym cisnieniem, a pozostaly jako osad surowy 1,5-bis(2-hydroksymetylochromon-5-yloksy)-pentan roz¬ puszczono w 50 czesciach pirydyny i traktowano roz¬ tworem 10 czesci wagowych nadmanganianu potasu w 200 czesciach wody, wprowadzajac ewentualnie porcja¬ mi dodatkowo 5% roztworów nadmanganianu potasu.Po zakonczeniu utleniania wytracony produkt odsaczo¬ no, przemyto goraca woda i ekstrahowano roztworem kwasnego weglanu sodu. Po zakwaszeniu alkalicznego roztworu, wytracony produkt odsaczono, wysuszono i krystalizowano z etanolu otrzymujac jednowodzian 1,5- bis(2-karboksychromonyloksy-5)-pentanu o temperaturze topnienia 226—228°C. Wyzej opisane reakcje przebie¬ gaja wedlug schematu 8.Przyklad LIII. Roztwór 2,62 czesci wagowych 1,3-bis (2-etoksykarbonylochromonyloksy-5)- 2-hydroksy- propanu w 200 czesciach etanolu, redukowano za po¬ moca wodoru w obecnosci 1,0 czesci wagowych niklu- -Raney'a jako katalizatora, pod cisnieniem okolo 3,16 kg/cm2, w temperaturze 80°C. Nastepnie odsaczono osad, odparowano rozpuszczalnik i otrzymany olej kry¬ stalizowano z eteru otrzymujac 0,5 czesci wagowych 1,3-bis-(2-etoksykarbo'nylochromonyloksy-5)- 2-hydroksy- propanu w postaci bezbarwnych t igiel o temperaturze topnienia 118—120°C.Analiza dla C27H28O11: Obliczono: C 61,36%, H 5,34%.Znaleziono: C 61,30%, H 5,30%.Mieszanine 3 czesci wagowych l,3-bis-(2-etoksykarbo- nylochromonyloksy-5)-2-hydroksypropanu i 300 czesci amoniaku w etanolu (przygotowanego przez wysycenie etanolu gazowym amoniakiem przy chlodzeniu), mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym usunieto nadmiar amoniaku przez gotowanie mie¬ szaniny poreakcyjnej a pozostaly osad odsaczono po ochlodzeniu i przemyto etanolem otrzymujac 1,3-bis- (2-karboksychromononyloksy-5)-2-hydroksypropan.Do 500 czesci N,N-dwumetyloformamidu mieszajac, dodano powoli przy chlodzeniu lodem, 20 czesci wago¬ wych tlenochlorku fosforu, a nastepnie w malych por¬ cjach wprowadzono dwuamid l,3-bis(2-karboksychroma- nonyloksy-5)-2-hydroksypropanu, mieszano, w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 18 godzin a nastepnie wlano do mieszaniny lodu z woda.Otrzymany dwunitryl l,3-bis-(2-karboksychromanony- loksy-5)-2-hydroksypropanu ogrzewano pod chlodnica zwrotna, w ciagu 3 godzin w roztworze czterochlorku wegla z imidem kwasu N-bromobursztynowego. Na¬ stepnie roztwór odsaczono na goraco oddzielono nieroz¬ puszczalnie pozostalosci, po czym roztwór odparowano a pozostalosc krystalizowano z wodnego etanolu otrzy¬ mujac l,3-bis-(2-cyjanochromonyloksy-5)- 2-hydroksypro- pan i l,3-bis-(2-karboksychromonyloksy-5)- 2-hydroksy- propan. 44 Dwunitryl l,3-bis-(2-karboksychromonyloksy-5)- 2-hy- droksypropanu ogrzewa sie w mieszaninie kwasu octo¬ wego z kwasem chlorowodorowym w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine poreak- 5 cyjna rozcienczono woda, otrzymany staly produkt od¬ saczono i krystalizowano z etanolu. Otrzymano 1,3-bis- (2-karboksychromonyloksy-5)-2-hydroksypropan o tem¬ peraturze topnienia 216—217°C (z rozkladem). Opisane powyzej reakcje przebiegaja wedlug schematu 9. 10 Przyklad LIV. Roztwór l,3-bis-(2-etoksykarbony- lochromonyloksy-5)-2-hydroksypropanu w etanolu, trak¬ towano nadmiarem borowodorku potasu, dodano kilka kropli 10% roztworu wodorotlenku sodu, a nastepnie mieszano w ciagu 6 godzin i po rozcienczeniu woda 15 odsaczono wytracony l,3-bis-(2-hydroksymetylochromo- nyloksy-5)-2-hydroksypropan.Roztwór 1,3-bis-(2-hydroksymetylochromonyloksy-5)-2- hydroksypropanu w etanolu redukowano wodorem w obecnosci niklu Raney'a jako katalizatora, w tempera- 20 turze 80°C pod cisnieniem okolo 3,16 kg/cm2. Kataliza¬ tor odsaczono, rozpuszczalnik odparowano otrzymujac 1,3-bis- (2-hydroksymetylochromonyloksy-5)- 2-hydroksy- propan.Roztwór 1,3-bis-(2-hydroksymetylochromonyloksy-5)-2- hydroksypropanu w dioksanie ogrzewano pod chlodni¬ ca zwrotna z nadmiarem dwutlenku selenu, w ciagu 8 godzin, po czym odwirowujac .substancje nieorganicz1 e a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymany osad rozpuszczono w roztworze kwasnego weglanu sodu i przesaczono. Przesacz zakwa¬ szono otrzymujac jednowodzian l,3-bis-(2-karboksychro- manonyloksy-5)-2-hydroksypropanu w postaci szklistego stalego produktu.Zawiesine l,3-bis-(2jkarboksychromanonyloksy-5)-2-hy- droksypropanu w czterochlorku wegla, mieszajac ogrze¬ wano w czterochlorku wegla z N-bromomidem kwasu bursztynowego, pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin.Nastepnie odparowano rozpuszczalnik a pozostalosc gotowano z woda, po czym odwirowano nierozpuszczal¬ ny nieorganiczny produkt i przemyto woda, etanolem, octanem etylu a nastepnie wysuszono. Po krystalizacji z etanolu otrzymano l,3-bis-(2-karboksychromonyloksy-5)- 2-hydroksypropan o temperaturze topnienia 216—217°C 45 (z rozkladem).Opisane wyzej reakcje przebiegaja wedlug schema¬ tu 10.Przyklad LV. Otrzymywanie l,5-bis-(2-karboksy- 50 chromonyloksy-5)-pentanu z l,5-bis-(2-etoksykarbonylo- chromonyloksy-5)-pentanu. Roztwór l,5-bis-(2-etoksy- karbonylochromonyloksy-5)-pentanu w etanolu trakto¬ wano nadmiarem borowodorku potasu oraz kilkoma kroplami 10% roztworu wodorotlenku sodu i mieszano 55 w ciagu 6 godzin, po czym rozcienczono woda, wytra¬ cony osad odsaczono i wysuszono otrzymujac l,5-bis-(2- hydroksymetylochromonyloksy-5)-pentan.Roztwór 1,5-(2-hydroksymetylochromonyloksy)-penta- nu w etanolu redukowano wodorem, w obecnosci niklu 60 Raney'a jako katalizatora, w temperaturze 80°C przy cisnieniu 3,16 kg/cm2. Nastepnie katalizator odsaczono i po usunieciu rozpuszczalnika otrzymano l,5-bis-(2-hy- droksymetylochrornanonyloksy-5)-pentan.Roztwór l,5-bis-(2-hydroksymetylochromonyloksy-5)- 65 pentanu w dioksanie z nadmiarem dwutlenku selenu 30 35 4064501 45 46 ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna oziebiono, substancje nie¬ organiczna odsaczono przez odwirowanie i dekantacje, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc ekstrahowano roztworem kwasnego weglanu sodu. Ekstrakt przesaczono i zakwaszono otrzy¬ mujac l,5-bis-(2-karboksychromanonyloksy-5)-penten o temperaturze topnienia 76—78°C.Zawiesine l,5-bis(2-karboksychromanonyloksy-5)-pen- tanu w czterochlorku wegla z N-bromoimidem kwasu bursztynowego ogrzewano w ciagu 5 godzin pod chlod¬ nica zwrotna, po czym rozpuszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc wygotowano w wo¬ dzie. Nierozpuszczalny produkt odsaczono, a nastepnie przemyto kolejno woda, etanolem, octanem etylu, po czym wysuszono otrzymujac 1,5-bis(2-karboksychromo- nyloksy-5)-pentan o temperaturze topnienia 226—228°C po krystalizacji. Przebieg poszczególnych etapów reakcji ilustruje schemat 11.Przyklad LVI. Otrzymywanie i,5-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)-pentanu z 1,5-bis(2-etoksykarbonylo- chromonyloksy-5)-pentanu.Roztwór 1,35 czesci l,5-bis(2-etoksykarbonylochromo- nyloksy-5)-petanu w 180 czesciach etanolu redukowano wodorem w obecnosci niklu Raney'a jako katalizatora, w temperaturze 80°C, pod cisnieniem 3,16 kg/cm2, w ciagu 6 godzin, po czym katalizator odsaczono, rozpu¬ szczalnik usunieto a pozostaly olej krystalizowano z eta¬ nolu. Otrzymano 0,73 czesci wagowych l,5-bis(2-etoksy- karbonylochromanonyloksy-5)-pentanu o temperaturze topnienia 112—113°C.Analiza dla C29H32O10: Obliczono: C#4,43%, H 5,97%.Znaleziono: C 64,10%, H 5,92%.Zawiesine 1,5-bis(2-etoksykarbonylochromanonyloksy- -5)-pentanu w roztworze etanolowego amoniaku miesza¬ no w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym usunieto amoniak przez zagotowanie roztworu, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano l,5-bis(2-kar- boksychromanonyloksy-5)-petan.Do 500 czesci N,N-dwumetyloformamidu mieszajac i ziebiac do temperatury 0°C, dodano powoli 20 czesci tlenochlorku fosforu, po czym do otrzymanego roztworu dodano w malych porcjach 30 czesci dwuamidu 1,5-bis- (2-karboksychromanonyloksy-5)-pentanu i mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Mieszanine poreakcyjna wlano do lodowej wody, wydzielony pro¬ dukt odsaczono i wysuszono otrzymujac dwunitryl 1,5- -bis(2-karboksychromanonyloksy-5)-pentanu.Dwunitryl 1,5-bis(2-karboksychromanonyloksy-5)-penta- nu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w czterochlorku wegla z N-bromoimidem kwasu bursztynowego, w ciagu 3 godzin, po czym odsaczono goracy roztwór w celu usuniecia nierozpuszczalnych substancji, rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc przekrystalizowano z wodne¬ go etanolu otrzymujac dwunitryl l,5-bis(2-karboksychro- monyloksy-5)-pentanu o temperaturze topnienia 192 — 195°C.Dwunitryl 1,5-bis(2-karboksychromonyloksy-5)-pentanu ogrzewano z wodnym roztworem kwasu octowego i kwasu solnego w ciagu 18 godzin, pod chlodnica zwrot¬ na, po czym usunieto rozpuszczalnik a pozostalosc prze¬ myto woda i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano l,5-bis(2-karboksychromonyloksy-5)-pentan o temperatu¬ rze topnienia 226—228°C.Przebieg opisanych reakcji ilustruje schemat 12. 5 Przyklad LVII. Otrzymywanie l,3-bis(2-etoksy- karbonylochromonyloksy-7)-2-hydroksypropanu. Miesza¬ nine 2,34 czesci wagowych etylo-7-hydroksychromono- 2-karboksylanu, 1,24 czesci wagowych glicerolu 1,3-bis- metanosulfonianu i 1,38 czesci wagowych bezwodnego 10 kwasnego weglanu potasu w 200 czesciach suchego eta¬ nolu, mieszajac, ogrzewano w ciagu 40 godzin po4 chlodnica zwrotna. Nastepnie goraca mieszanine pore¬ akcyjna odsaczono i nieorganiczna pozostalosc przemy¬ to duza iloscia goracego etanolu. Roztwory etanolowe 15 odparowano do suchosci, a pozostaly staly produkt prze¬ mywano wielokrotnie 50 czesciami 10% roztworu wod¬ nego weglanu sodu.Produkt przekrystalizowano z mieszaniny etanolu z chloroformem otrzymujac 0,2 czesci wagowe l,3-bis-(2- 20 etoksykarbonylochromonyloksy-7)- 2-hydroksy-propan w postaci bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia 179—180°C.Otrzymany produkt jest identyczny z wytworzonym wedlug przykladu XXVIII, zarówno w widmie absorp- 25 cyjnym w podczerwieni jak i przy oznaczaniu tempera¬ tury topnienia mieszaniny obu substancji. 30 PL PL

Claims (16)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych bis-chromonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe wodorotlenowa, rodnik alkilowy 35 lub alkoksylowy, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy podstawione atomami chlorowca, grupami wodorotleno¬ wymi lub alkoksylowymi, X oznacza ewentualnie nasy¬ cony rodnik weglowodorowy o 2—12 atomach wegla o prostym lub rozgalezionym lancuchu, ewentualnie roz- 40 dzielony jednym lub kilkoma pierscieniami karbocyklicz- nymi, atomem tlenu, grupami karboksylowymi lub diok¬ sanem, ewentualnie podstawiony grupami hydroksylo¬ wymi, alkoksylowymi, atomami chlorowca lub rodnika¬ mi alkilowymi, ewentualnie w postaci soli amonowej, 45 metali alkalicznych lub ziem alkalicznych lub soli z za¬ sadami organicznymi, a w przypadku wystepowania w otrzymanym zwiazku wolnych grup funkcyjnych takich jak karboksylowa lub wodorotlenowa, równiez w po¬ staci estrów tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek. 50 o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a symbol Y lacznie z symbolem Z oznacza lancuch weglowy o wzorze —O—C(W) = CH—CO—, w którym W oznacza grupe karboksylowa lub jej pochod¬ na funkcjonalna, lub Z oznacza grupe wodorotlenowa, 55 a Y oznacza atom wodoru lub jedna z grup o wzorze —COCH3, —COOR', —COCH2COCOOR', —CO—CH= =CH COOR' lub —CO CH2 COCH=CHAr, w których to wzorach R' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy a Ar oznacza rodnik arylowy, poddaje sie reakcji ze 60 zwiazkiem o wzorze A—X°—B, w którym A i B ozna¬ czaja takie same lub rózne grupy zdolne do tworzenia wiazan eterowych, w wyniku reakcji odszczepienia grup A i B, X° oznacza grupy okreslone symbolem X, lub w przypadku wytworzenia wiazan eterowych przez przy- 65 laczenie X° lacznie z resztami A i B stanowi grupe o64501 47 wzorze —A'—X°—B'—, która oznacza podstawnik taki jak wyzej okreslony symbolem X, w stosunku molowym jak 2:1, lub zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, Y i Z maja wyzej podane znaczenie poddaje sie kon¬ densacji ze zwiazkiem o wzorze A—X°—B, w którym B iX° maja wyzej podane znaczenie, a symbol A ozna¬ cza wprowadzona w wyniku uprzedniej kondensacji gru¬ pe o wzorze 4, w którym R4, R5 i R6 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, z tym, ze R4, R5 i R6 sa odpowiednio rózne od R1, R2 i R3, zas Y' i Z' maja ewentualnie ta¬ kie same znaczenie odpowiednio jak Y i Z, w stosunku molowym jak 1:1 i otrzymany w obu przypadkach zwiazek o wzorze 5, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie przy czym, ze R4, R5 i R6 sa ewentualnie odpowiednio rózne od R1, R2 i R3 zas.Y i Z oraz Y' i Z' maja wyzej podane znaczenie ewen¬ tualnie poddaje sie kondensacji i cyklizacji w znany sposób w celu przeprowa i/lub Y' i Z' w lancuch o wzorze —O—C(W) = CH— —CO—, w którym W ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie przeksztalca funkcjonalne pochodne grupy, karboksylowej oznaczone symbolem W w grupy karbo¬ ksylowe w znany sposób, lub zmydla grupy estrowe do wytworzenia zwiazku o wzorze 1, o wyzej podanym znaczeniu podstawników ewentualnie w postaci soli amonowej lub soli metali ziem alkalicznych albo soli z zasadami organicznymi.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze A—X°—B, w któ¬ rym X° ma znaczenie takie jak wyzej podano dla X, a symbole A i B oznaczaja grupy zdolne do tworzenia wiazan eterowych, takie jak atomy chlorowca.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze A—X°—B, w którym X° ma wyzej podane znaczenie, a symbole A i B ozna¬ czaja grupy zdolne do tworzenia wiazan eterowych takie jak grupa p-toluenosulfonianu lub metanosulfonianu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze A—X°—B, w któ¬ rym X° ma znaczenie podane w zastrz. patentowym 1, a A i/lub B oznaczaja grupy zdolne do tworzenia wia¬ zan eterowych takie jak grupy epoksydowe lub chlo- rowcohydrynowe.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze A—X°—B, w któ¬ rym X° ma znaczenie podane w zastrz. pat. 1, a jeden z symboli A lub B oznacza grupe wodorotlenowa, zdolna do przeksztalcania w grupe tworzaca anion.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze w przypadku stosowania zwiazku o wzorze A—X°—B, w którym X° ma znaczenie podane w 1 zastrz. pat., a sym¬ bole A i B oznaczaja grupy tworzace anion, reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze A—X°—B, w którym A i/lub B oznacza grupe winylowa, która przeprowadza sie w grupe epoksydowa lub chlorowcohydrynowa, a X° ma znaczenie podane w 1 zastrz. pat.

8. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z i/lub Y' i Z' oznaczaja odpowiednio grupe —COCH3 i grupe wodo¬ rotlenowa poddaje sie kondensacji z pochodna kwasu szczawiowego, po czym ewentualnie po wyodrebnieniu 48 10 15 20 produktu przejsciowego ogrzewa w srodowisku rozpusz¬ czalnika organicznego w obecnosci katalizatora i cykli- zuje do zwiazku o wzorze 5, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z oraz Y' i Z' oznaczaja odpowiednio lancuch o wzorze —O—C(W)=CH—CO—, w którym W ma wyzej poda¬ ne znaczenie.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako pochodna kwasu szczawiowego stosuje sie zwiazek o wzorze 14, w którym R9 oznacza atom chlorowca lub grupe OR1, gdzie R' oznacza rodnik alkilowy, R10 i R11 oznaczaja atomy chlorowca lub grupe OR', w której R' ma wyzej podane znaczenie, wzglednie R10 i R11 ozna¬ czaja lacznie atom tlenu zas R12 oznacza atom chlorow¬ ca lub grupe OR', gdzie R' ma wyzej podane znaczenie, przy czym w przypadku gdy zwiazek o wzorze 14 ozna¬ cza pochodna kwasu szczawiowego o wzorze R' —O—C—(Hal)2—COOR', gdzie R' ma wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, to jest stano¬ wi etoksydwuchlorooctan etylu, reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora takiego jak subtelnie sproszkowa¬ na platyna, pallad lub ruten.

10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako pochodna kwasu szczawiowego stosuje sie szczawian 25 dwualkilowy i wytworzony zwiazek przejsciowy o wzo¬ rze 5, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y i/lub Y' oznaczaja lancuch o wzo¬ rze --COCH2COCOOR\ gdzie R' oznacza rodnik alki¬ lowy, zas Z i/lub Z' oznaczaja grupy wodorotlenowe lub Y i Z albo Y' i Z' oznaczaja lacznie odpowiednio lancuch o wzorze —0-^C(W)=CH—CO— poddaje cy¬ klizacji, do wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie.

11. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym Ri, R2, R3, R4, R5, R6 i X maja wyzej podane znaczenie, Y i Y' oznaczaja ato¬ my wodoru, zas Z i Z' oznaczaja grupy wodorotlenowe, poddaje sie kondensacji z bezwodnikiem kwasu malei¬ nowego i cyklizuje przez ogrzewanie w obecnosci kata¬ lizatora jak dwutlenek selenu do wytworzenia zwiazku o wzorze 5, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6 i X maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z oraz Y' i Z' odpo¬ wiednio oznaczaja razem lancuch o wzorze —O—C(W)= =CH—CO—, w którym W oznacza grupe karboksy¬ lowa.

12. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja znaczenie wyzej podane a Y i Z i/lub Y' i Z' oznaczaja odpowiednio grupe —COCH3 i grupe OH poddaje sie kondensacji z chlorkiem cynamoilu lub z bezwodnikiem kwasu cynamonowego w obecnosci cyna- monianu sodu i otrzymany zwiazek o wzorze 5, w któ¬ rym Ri, R2, R3, R4, R5, R6 i x maja wyzej podane znaczenie a Y i/lub Y' oznacza grupe o wzorze —CO— —CH2—CO—CH=CHAr, w której Ar oznacza rodnik aromatyczny zas Z i/lub Z' oznacza grupe wodorotleno¬ wa, cyklizuje sie do zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie.

13. Sposób wedlug zastrz. 1—12, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 5, w którym X, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja znaczenie podane w 1 zastrz. pat. zas Y i Z oraz Y' i Z' oznaczaja odpowiednio atom wodoru i gru¬ pe wodorotlenowa, przeprowadza sie podstawnik ozna¬ czony symbolem Z i Z' w grupe OM, gdzie M oznacza 65 atom metalu alkalicznego i kondensuje z kwasem acety- 30 35 40 45 50 55 6064501 49 lenodwukarboksylowym lub jego estrem dwualkilowym ewentualnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, po czym cyklizuje przez ogrzewanie w obecnosci kwasu siarkowego do zwiazku o wzorze 1.

14. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym X, Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z oraz Y' i Z' oznaczaja odpowiednio grupe —COCH3 i grupe wodo¬ rotlenowa, poddaje sie odpowiednio kondensacji z estrem etylowym kwasu czterowodoropyran-2-yloksyoctowego, i w wytworzonym zwiazku o wzorze 5, w którym Y i Z oraz Y' i Z' odpowiednio oznaczaja grupe o wzorze —O—C(W)=CH—CO—, gdzie W oznacza pierwszorze- dowa grupe alkoholowa, utlenia grupe alkoholowa do grupy karboksylowej w znany sposób.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, 8—10, 12, 14, znamien¬ ny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, odpowiadajacego zwiazkowi o wzorze 7, w którym X oznacza lancuch 2-hydroksytrójmetylenu, reakcji podda¬ je sie zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 ozna¬ czaja atomy wodoru, Y oznacza grupe o wzorze —COCH3, a Z oznacza grupe wodorotlenowa, ze zwiaz¬ kiem o wzorze A—X°—B takim jak 1,3-dwuhalogeno- 10 15 20 50 2-hydroksypropan lub epichlorohydryna, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecnosci srodka kon- densujacego i wytworzony zwiazek o wzorze 5, w któ¬ rym wszystkie symbole R oznaczaja atomy wodoru, X oznacza rodnik o wzorze —CH2CHOH—CH2—, a Y i Z oraz Y' i Z' sa odpowiednio takie same i oznaczaja odpowiednio grupe OCH3 i grupe wodorotlenowa kon- densuje sie i cyklizuje w znany sposób odpowiedni do przeksztalcenia grup —COCH3 i OH, w znany sposób w lancuch o wzorze —O—C(W)=CH CO—, w którym W oznacza grupe karboksylowa lub jej funkcjonalna po¬ chodna.

16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wy¬ twarza sie zwiazek o wzorze 5, w którym X i wszyst¬ kie symbole R maja wyzej podane znaczenie a Y i Z i/lub Y' i Z' oznaczaja odpowiednio lancuch o wzorze —O—C(W)=CH—CO—, w którym W oznacza grupe zdolna do przemiany w grupe karboksylowa, taka jak grupa amidu kwasowego cyjanowa, estrowa, metylowa, hydroksymetylowa, chlorowoometylowa, formylowa, ace- tylowa, winylowa lub styrylowa, po czym grupy te prze¬ prowadza sie w grupe karboksylowa lub jej inne funk¬ cjonalne pochodne. H02C R4 9 0-X-0 cr co2h R* R3 R5 R6 Wzor 1 -H2C CH, Wzor 2 Wzor A R5 R6 R2 R3 R5 R6 WiOr 5 \ r v co2h Wzor 6KI. 12 q, 24 64501 MKP C 07 d, 7/34 0-X-0 Wzór 7 C0,H CK -CH, CH2 CH2 Wiór 8 . 0 Wzór 9 CH20H CrL L LrL ch2ci Wior 10 0 H00C OH O-CH^CH-CHj-O COOH Wzór HKI. 12 q, 24 64501 MKP C 07 d, 7/34 C02H o o I CH, I CHOH I CH, C O Wzór 12 R1 O CH2— CH-CH2Cl Wzór 13 cór* R'°-C-R,? R11 Wzór 14 W/CO- CH2- CO-COOR1 O-Hf | A^OH R3 Rs 0-X-0 C0-CH OH CHCOjR1 Wzór 16KI. 12 q, 24 64501 MKP C 07 d, 7/34 R1 0 o-x-o R3 R2 Wzór 17 R1 0-X-0 CO-CH2-CO-CH = CHAr OH R3 R2 Wzór 18 R1 R1 OM o-x-o R3 R2 Wzor 19 R1 o-x-o R3 R2 0-X-0 OM R3 R2 Wzor 20 0C(C00H)-CH-C02R Wzór 21 R1 o-x-o 0,C.C0,Et RJ R Wzói 22 o-x-o CH 0H CH.C02R R1 WT00R1 0-X-°Cf0H R3 R2 Wzor 24 o-x-o R3 R Wzor 25 H-C II H00C/Cx0/^ 0 0(CH2)50 ™f 0/LxC00H Wzór 26KI. 12 q,24 64501 MKP C 07 d, 7/34 OH Y z +A-X-B -» z 0-A-X-B R1 OH. , 0A-X°-B + R' R2 XR3 R5 V Z R Schemat / o-x-o 2 "R3 R5 R6 R r! o o-x-o C0CH-, OH - -o-x-o Schemat 2 R3 R2^ 00R ,0(C2H5)0- y^ HO' o II HC/C\ HCXC/ u 0 0 o ¦V OH HOOC P(CH2)0 H OH 0HHX00H O 0(CH2)50^ O % .¦*¦ HOOC O X^y-0(CH2.)5°^ ° O COOH ^ O XOOH Schemat 3KI. 12q,24 64501 MKPC07d,7/34 0(CH2)50 CH3C0y^ f^YC0CH3 ^^-CH=CHC0 l_ HO ^OH CH = CH. COONa 9 ?(ch2)5o o PhCH=HC O O xCH=CH.Ph Schemat 4 9 9(chj5g 9 H3C '2'5 HO CH, OH C6H5CH=CH.C0CL ? 9(CH2L0 H3C- CRH..CH=CH.C=0 "6M5 PhCH=CHC0CH2 HO 0 / \ ii O CH2)50 C^ A J^/C0CH2C0CH =CHPh O 0(CH2)50 0 PhCH=CH""0^^^ ^ "0^Ch'--CHPh Schemat 5 C0CH3 oco CH CH-C6H5,KI. 12 q, 24 64501 MKP C 07 d, 7/34 COChL H + Br(CH2)5Br OH CH-CO Tl O HOOC^O^^^OfCHJsO W xCOOH Schemat 6 0 r//-M , \ ~ 0 Eto2(r o 0(CH2)50 k^- 0 X02Et 0 0 (CH2L 0 0 li I N z/3 i n H2N0C 0 0 TONH, 0 0(CH2)50 0 NCT "0' ^ ^"" "0" "CN 0 0(CH2)0 0 % ^ HOOC" "0" ^ ^ "0" xC00H Schemat 7KI. 12 q, 24 64501 MKP C 07 d, 7/34 COCH, H0v^y0(CH2)50 C0CH3 Et02CCH20 Q 0 0(CH2)50 0 H00C 0 0 X00H Schemat 8 V Et02C Et0,(7 X) 0 0CH,CH0HCH,0 n2 0 ^. 0 TOoEt 0 OCH2CH0HCH2O 0 ^ 0 xC02Et 0 0CH2CH0HCH20 0 ^ H2N.0(7 ^0 C 0 X0.NH„ 0 OCH2CHOHCH20 0 N=C 1 0 XC »N 0 0CH2CH0HCH20 O ty /? 0 NC-N H0O(T T 0 0CH2CH0HCH,0 0 ^ 0 COOH Schomat 9KI. 12 q, 24 64501 MKPC07d,7/34 0 0CH2.CHOH.CH2O 0 II i ^ * i n Et02(T "0 ^ 0' xC02Et OChLCHOHG-UO 0 I I " HOH^^CT^ ^ ^ xCH20H O OCH2CHOHCH,0 O HOH0C/xO ^ O xCH,OH KO,(r X) 0 0CH9CH0HCH20 0 O X02H O OCH2CHOHCH20 O ii i ^ ^ i II HO,C ^ O xC02H Schemat 10KI. 12q,24 64501 MKP C 07 d, 7/34 Et0oC/x0 ? ?-(CH2)5-0 O ^ %, O xC02Et O 0-(CH2)5-0 0 HOCH£xO <^- 0"XCH2OH O 0-(CH2)5-0 0 HOCH,/xO 0^CH20H O O -(CH9)5 -O O ^ H02C/x0' - ^"(T^COOH O 0-(cH2)5 -0 0 H02C^O * 0'xC02H Schemat 11KI. 12 q, 24 64501 MKPC07d,7/34 0 0 .(CH2)5. 0 0 II i v Z / O | u If Et02C0 ^ 0 xC02Et H2N.0Cx "0 O 0 .(CH2)5. 0 0 0"xC0NH2 S 0 0 . (CH-)c. 0 0 ^ "^ N^c/ ^y ^ ^/ ^ xc ^N 0 0 .(CH2)5. 0 0 II l s Z / O i li N-CT^O -^ 0 xON 0 0 .( CH2)5. 0 O (ii rVi H02cAA^ ^0^C02H Schemat 12 PL PL