PL64147B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.X.1971 64147 KI. 12 p, 1/30 MKP C 07 d, 37/24 CZYTELNIA (jjpjgfSlu Patentowego Mtklpj teszypcrpcliuj Lrigwej Wspóltwórcy wynalazku: Andrzej Ledóchowski, Wojciech Gruszecki, Barbara Stefanska, Barbara Horowska Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard-Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania N9-pochodnych l-nitro-9-aminoakrydyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N9-pochodnych l-nitro-9-aminoakrydyny o ogól¬ nym wzorze podanym na rysunku, w którym R oznacza alkil, izoalkil, heterocyklo-(N)-alkil, ami- noalkil, monoalkiloaminoalkil, dwualkiloaminoalkil.Pochodne te stanowia grupe zwiazków wykazu¬ jacych silne dzialanie biologiczne a przede wszyst¬ kim przeciwnowotworowe.Wedlug dotychczas znanego sposobu, podanego w opisie patentowym nr 60640 N9-pochodne 1-nitro- 9-aminoakrydyny otrzymuje sie przez kondensacje l-nitro-9-chloroakrydyny z aminami w obecnosci fenolu. Reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze 1-ni- tro-9-chloroakrydyne ogrzewa sie wstepnie w sro¬ dowisku fenolu do temperatury nie wyzszej od 100°C, dodaje odpowiedniej aminy i dalej ogrzewa do temperatury nie wyzszej od 100°C.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy l-nitro-9- -chloroakrydyne otrzymuje sie przez cyklizacje kwasu N-(3/-nitrofenylo)-antranilowego za pomoca POCl3 i rozdzial powstajacej mieszaniny izomerów 1- i 3-nitro-9-chloroakrydyny. Stosowane dotych¬ czas metody rozdzielania, omówione w pracy A.Alberta: The Acridines E. Arnolds Ltd. London 1966, takie jak: krystalizacja frakcyjna z rozpusz¬ czalników niewodnych, krystalizacja frakcyjna z alkoholowych roztworów amoniaku, hydroliza, krystalizacja frakcyjna otrzymanych akrydonów i ponowne chlorowanie, frakcyjna hydroliza, sa na ogól bardzo pracochlonne, malo wydajne i czesto 15 20 30 prowadza tylko do otrzymania jednego izomeru w stanie czystym.Równiez sposób podany w opisie patentowym nr 51854, przez wstepna krystalizacje z czterochlorku wegla, a nastepnie trzykrotna krystalizacje 1-nitro- 9-chloroakrydyny z octanu etylu i na koniec z mie¬ szaniny cykloheksanu z chloroformem w stosunku okolo 1 : 1 lub benzenu, jest takze bardzo praco¬ chlonny i malo wydajny. Dlatego do rozdzialu za¬ stosowano sposób podany w polskim opisie paten¬ towym nr 60794, wykorzystujac rózne zachowanie sie 1- i 3-nitro-9-chloroakrydyny w stosunku do pirydyny w okreslonych warunkach prowadzenia procesu.W tym celu mieszanine izomerów miesza sie z pirydyna, oddziela nierozpuszczalna 3-nitro-9- chloroakrydyne a z pozostalosci, po uprzednim ogrzaniu do temperatury nie wyzszej od 60°C, wy¬ dziela sie pirydyniowe polaczenie 1-nitro-9-chloro- akrydyny.Sposobem wedlug wynalazku uzyskane polacze¬ nie pirydyniowe l-nitro-9-chloroakrydyny ogrzewa sie z równomolowa iloscia, ewentualnie w niewiel¬ kim nadmiarze, chlorowodorku aminy o wzorze ogólnym NH2 R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przez 10 minut do 3 godzin, w tempe¬ raturze 60—120°C.Jezeli czas ogrzewania jest zbyt krótki, lub tem¬ peratura zbyt niska, reakcja w ogóle nie zachodzi, albo zachodzi z niewielka wydajnoscia. Przy prze- 6414764147 4 eterowego roztworu chlorowodoru wytraca sie dwuchlorowodorek l-nitro-9-(3' -dwumetyloamino- propyloamino)- akrydyny. Po krystalizacji z mie¬ szaniny alkoholu metylowego i eteru otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 90% o temperaturze topnienia 223—224°C.W analogiczny sposób otrzymuje. sie nastepujace zwiazki l-nitro-9-(propyloamino)-akrydyna o tem¬ peraturze topnienia 247°C (z rozkladem), l-nitro-9-(3'-)pikolidyno-N(-propyloamino)-akrydy- na o temperaturze topnienia 250°C (z rozkladem), l-nitro-9-(4' -dwumetyloaminobutyloamino)-akry- dyna o temperaturze topnienia 189°C (z rozkladem), dwuchlorowodorek l-nitro-9-(4' -dwumetyloamino- butyloamino)- akrydyny o temperaturze topnienia 198—199°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N9-pochodnych l-nitro-9- aminoakrydyny o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym R oznacza alkil, izoalkil, hete- rocyklo-(N)-alkil, aminoalkil, monoalkiloaminoalkil, dwualkiloaminoalkil przez reakcje l-nitro-9-chloro- akrydyny z amina znamienny tym, ze l-nitro-9- chloroakrydyne w postaci jej polaczenia pirydynio- wego ogrzewa sie z równomolowa iloscia, ewen¬ tualnie w niewielkim nadmiarze chlorowodorku aminy o ogólnym wzorze NH2 R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w czasie 10 minut do 3 godzin, w temperaturze nie wyzszej od 120°C, po czym mieszanine reakcyjna alkalizuje sie, a produkt koncowy wyodrebnia sie przez ekstrak¬ cje eterem, albo w postaci chlorowodorku dziala¬ jac na pozostalosc z ekstraktu eterowego eterowym roztworem chlorowodoru oraz przez nastepna krys¬ talizacje z rozpuszczalników. PZG w Pab., zam. 1425-71, nakl. 240 egz. dluzeniu czasu lub podwyzszeniu temperatury po¬ wstaja substancje smoliste, które obnizaja wydaj¬ nosc i utrudniaja wyodrebnianie oraz oczyszczanie produktu koncowego. Wyodrebnianie produktu re¬ akcji prowadzi sie przez zalkalizowanie mieszaniny 5 reakcyjnej, ekstrakcje eterem, osuszenie i wytra¬ cenie pochodnej w postaci chlorowodorku dzialaniem eterowego, alkoholowego itp. roztworu chlorowodo¬ ru oraz przez koncowa krystalizacje z rozpuszczal¬ ników lub mieszaniny rozpuszczalników. 10 Pochodne w postaci chlorowodorku mozna tez bezposrednio wyodrebnic z mieszaniny poreakcyj¬ nej dodatkiem bezwodnego eteru i przez dalsza krystalizacje z rozpuszczalników lub mieszaniny rozpuszczalników. 15 Przyklad — 30 g mieszaniny 1- i 3-nitro-9- chloroakrydyny miesza sie z 135 ml pirydyny i od¬ sacza nierozpuszczalna 3-nitro-9-chloroakrydyne. Przemycie osadu 15 ml pirydyny i krystalizacja z benzenu daje 8 g czystej 3-nitro-9-chloroakrydy- 20 ny o temperaturze topnienia 212—213°C. Przesacz pirydynowy ogrzewa sie przez 20 minut w tempe¬ raturze 60°C, po czym pozostawia na noc w tem¬ peraturze pokojowej. Wydzielone krysztaly pola¬ czenia pirydyniowego l-nitro-9-chloroakrydyny 25 przemywa sie benzenem, chloroformem a nastep¬ nie krystalizuje sie z mieszaniny alkoholu metylo¬ wego z eterem. Otrzymuje sie 16 g polaczenia pi¬ rydyniowego l-nitro-9-chloroakrydyny o tempera¬ turze topnienia 154—156°C. 30 0,8 g uzyskanego polaczenia pirydyniowego 1. -ni- troJ9-chloroakrydyny ogrzewa sie z 0,4 g dwu- chlorowodorku dwumetyloaminopropyloaminy przez 30 minut w temperaturze 80—100°C. Po oziebieniu mieszanine alkalizuje sie 10% wodnym roztworem 35 wodorotlenku potasu i saczy wydzielony osad, któ¬ ry rozpuszcza sie w eterze. Wyciag eterowy suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu i dodatkiem PL