PL63354B1 - - Google Patents

Description

63354 KI. 12 q, 29/01 MKP C 07 c, 65/04 Opublikowano: 2 5. PAZOZ 1971 CZYTELNIA Wlasciciel patentu: Merck and Co. Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania zwiazku dwufenylowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego zwiazku dwufenylowego o ogólnym wzorze 1, w którym F(1_5) oznacza atomy fluoru podstawio¬ ne w polozeniach 1—5 pierscienia fenylowego, R oznacza atom wodoru, atom chloru, nizszy rodnik alkilowy, taki jak metylowy, etylowy, butylowy, pentylowy itp. lub nizszy rodnik alkoksylowy, taki jak metoksylowy, etoksylowy, butoksylowy itp., R4 oznacza grupe hydroksylowa, aminowa, nizszy rod¬ nik alkoksylowy, taki jak metoksylowy, etoksylo¬ wy, butoksylowy, pentoksylowy itp., nizszy rodnik alkiloaminowy, taki jak metyloaminowy, propylo- aminowy, pemtyloaminowy itp., rodnik fenoksylowy, podstawiony lub niepodstawiony lub ugrupowanie O — metal, w którym metal oznacza metal alka¬ liczny jak sód i potas lub metal ziem alkalicznych . jak wapn, bar i magnez lub glin i zelazo, R2 ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, taki jak metylowy, etylowy, butylowy, pentylowy itp., niz¬ szy rodnik alkanoilowy, taki jak acetylowy, propio- nylowy, butyrylowy itp., rodnik allilowy lub bute- nylowy, a R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, ewentualnie w postaci nietoksycz¬ nych soli tego zwiazku dwufenylowego, takich jak amonowe, aminowe, cholinowe, glukozoaminowe, S- -metylotioninowe, piperazynowe itp.W korzystnych zwiazkach dwufenylowych o wzo¬ rze 1, Ri oznacza grupe hydroksylowa, R2 rodnik alkanoilowy, zwlaszcza rodnik acetylowy lub atom wodoru, R oznacza atom wodoru lub atom chloru, 10 15 20 25 30 F oznacza atom fluoru podstawiony w polozeniu 4' pierscienia fenylowego, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik allilowy zwlaszcza metylowy pod¬ stawiony w polozeniu 3 drugiego pierscienia feny¬ lowego.Typowymi zwiazkami, wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku sa: kwas 2-hydroksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowy amid kwasu 2-hydroksy-5^(4'-fluorofenylo)-ben¬ zoesowego kwas 2-hydroksy-5-(4'-fluorofenylo)-3-metyloben- zoesowy amid kwasu 2-hydroksy-5-(4'-fluorofenylo)-3- -metylobenzoesowego kwas 2-acetoksy-5-(4'-fluorofenylo)-3-metyloben- zoesowy amid kwasu 2-acetoksy-5-(4'-fluorofenylo)-3-me- tylobenzoesowy kwas 2-acetoksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowy amid kwasu 2-acetoksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzo- esowego 2-acetoksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesan sodu 2-hydroksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesan sodu kwas 2-hydroksy-5-(pentafluorofenylo)-benzoeso- wy kwas 2-acetaksy-5-(pentafluorofenylo)-benzoeso- wy i Stwierdzono, ze zwiazki dwufenylowe o ogólnym wzorze 1, w którym F, R, Rt, R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie, ewentualnie w postaci nietoksycz- «335463354 nych soli otrzymuje sie jezeli fenylofenolan o wzo¬ rze 2, w którym A oznacza atom metalu alkaliczne¬ go, a R i R3 maja znaczenie wyzej podane, podda¬ je sie reakcji karbonizacji dwutlenkiem wegla w podwyzszonej temperaturze i nastepnie zakwasza az do otrzymania zwiazku dwufenylowego o wzo¬ rze 1, w którym Rt oznacza grupe hydroksylowa, a R2 oznacza atom wodoru, po czym otrzymany w reakcji karbonizacji zwiazek dwufenylowy lub jego odpowiedni halogenek kwasowy poddaje sie ewen¬ tualnie estryfikacji alkoholem zawierajacym rod¬ nik Ri az do otrzymania zwiazku dwufenylowego o wzorze 1, w którym Rx ma wyzej podane zna¬ czenie z wyjatkiem grupy hydroksylowej i fun¬ kcyjnej grupy aminowej z amidu, albo otrzymany w reakcji karbonizacji zwiazek dwufenylowy lub otrzymamy po reakcji estryfikacji ester tego zwiaz¬ ku dwufenylowego lub halogenek kwasowy tego zwiazku dwufenylowego poddaje sie ewentualnie reakcji amidowania az do otrzymania zwiazku dwufenylowego o wzorze 1, w którym Rt ma wy¬ zej podane znaczenie z wyjatkiem grupy hydroksy¬ lowej i funkcyjnej grupy oksylowej z estru, albo otrzymany po reakcji karbonizacji zwiazek dwufe¬ nylowy poddaje sie ewentualnie reakcji acylowania bezwodnikiem nizszego kwasu alkanokarboksylowe- go az do otrzymania zwiazku dwufenylowego o wzorze 1, w którzym R2. oznacza nizszy rodnik al- kanoilowy, albo otrzymany po reakcji karbonizacji zwiazek dwufenylowy poddaje sie ewentualnie re¬ akcji alkilacji nizszym dwualkilosiarczanem lub nizszym alkilotozylanem w obecnosci zasady i w przypadku gdy rodnik Rt we wspomnianym zwiaz¬ ku dwufenylowym oznacza grupe hydroksylowa to mieszanine reakcyjna zobojetnia sie, az do otrzy¬ mania zwiazku dwufenylowego o wzorze 1, w któ¬ rym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo otrzy¬ many po reakcji karbonizacji zwiazek dwufenylo¬ wy, w którym R4 stanowi grupe hydroksylowa pod¬ daje sie ewentualnie reakcji neutralizacji az do otrzymania nietoksycznej soli zwiazku dwufenylo¬ wego o wzorze 1, w którym Rt oznacza ugrupowa¬ nie O — metal, przy czym jesli jako fenylofenolan stosuje sie 4-(4'-fluorofenylo)-fenol lub 2-metylo- -4-(4'-fiuorofenylo)-fenol, które poddaje sie reakcji karbonizacji dwutlenkiem wegla pod cisnieniem i w podwyzszonej temperaturze w obecnosci wegla¬ nu metalu alkalicznego i nastepnie zakwasza, to otrzymuje sie odpowiednio kwas 2-hydroksy-5- -(4'-fluorofenylo)-benzoesowy lub kwas 2-hydro- ksy-5-(4'-fluorofenylo)-3-metylobenzoesowy i jesli te otrzymane kwasy poddaje sie reakcji acetylo- wania bezwodnikiem octowym w obecnosci katali¬ zatora, to otrzymuje sie odpowiednio kwas 2-ace- toksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowy lub kwas 2- -ac<=toksy-5-(4'-fluorofenylo)-3-metylobenzoesowy.Stwierdzono, ze powyzej opisane zwiazki wyka¬ zuja dzialanie przeciwzapalne i skutecznie zapobie¬ gaja oraz hamuja powstawanie obrzeku i ziarniny tkanki. Ponadto niektóre z tych zwiazków wyka¬ zuja w duzym stopniu korzystne dzialanie prze¬ ciwgoraczkowe i znieczulajace.Do celów tych stosuje sie je zazwyczaj doustnie w tabletkach lub w kapsulkach, przy czym opty¬ malna dawka zalezy od specyfiki danego zwiazku, rodzaju i ostrosci choroby, która sie leczy.Chociaz optymalne ilosci, jakie powinny byc uzy¬ te zaleza od zastosowanego zwiazku i szczególnego rodzaju choroby, to poziomy doustnych korzystnych 5 dawek zwiazków sa w granicach od 50 mg do 10 g dziennie przy kontroli wspomnianych warunków w zaleznosci od aktywnosci danego zwiazku i wrazli¬ wosci na reakcje pacjenta.Zwiazki wedlug wynalazku wytwarza sie albo z 10 dwufenylofenolu albo ze zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym A oznacza jon metalu alkalicz¬ nego, X, R3 i R maja wyzej podane znaczenie.Niektóre z tych zwiazków wyjsciowych wytwa¬ rza sie z poszczególnych pierscieni fenylowych wyj- 15 sciowego zwiazku za pomoca dobrze znanej reakcji Comberga. Inne, w których jedna z dwu czesci dwufenylu jest okreslona, wymagaja odpowiednich reakcji w celu otrzymania funkcjonalnej grupy, np. o ile jest potrzebna, w postaci soli metalu. Niektó- 20 re ze sposobów otrzymywania odpowiednich feny- lofenoli stanowiacych substancje wyjsciowe w spo¬ sobie wedlug wynalazku zostaly opisane w poda¬ nych nizej przykladach.Zwiazki 4-(podstawione-fenylo)-fenylowe, otrzy- 25 mane znanym sposobem, mozna nastepnie przepro¬ wadzic w odpowiednie sole metali alkalicznych za pomoca którejkolwiek ze znanych metod np. przez reakcje z odpowiednim metalem alkalicznym w obojetnym rozpuszczalniku. 30 Zwiazki kwasowe wedlug wynalazku mozna wy¬ twarzac z uprzednio otrzymanego fenolami metalu alkalicznego lub ze zwiazku fenolowego. Wytwa¬ rzanie tych zwiazków kwasowych przeprowadza sie droga nasycania dwutlenkiem wegla, stosujac ogól- 35 nie znana metode Kolbe-Schmidfa. W tym stadium karbonizacji fenolan poddaje sie reakcji z dwu¬ tlenkiem wegla lub fenol poddaje sie reakcji z dwutlenkiem wegla w obecnosci weglanu metalu alkoiiZnego. Proces moze przebiegac wedlug jednej 40 z dwóch reakcji zgodnie ze schematem reakcyj¬ nym i.Reakcja 1. Reakcja z dwutlenkiem wegla w podwyzszonej temperaturze (powyzej 75°C, ko¬ rzystnie powyzej 10p°C) z rozpuszczalnikiem lub 45 bez, korzystnie bez rozpuszczalnika (lub w przy¬ padku jego zastosowania — moze byc uzyty roz¬ puszczalnik obojetny o wysokiej temperaturze wrzenia) az do calkowitego zakonczenia reakcji i nastepnie zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej. 50 Reakcja 2. Reakcja z dwutlenkiem wegla w obecnosci weglanu metalu alkalicznego takiego jak potas, sód i tym podobne, szczególnie potasu w podwyzszonej temperaturze (powyzej 75°C, ko¬ rzystnie powyzej 100°C) z rozpuszczalnikiem lub 55 bez (lub w przypadku jego uzycia — moze byc uzyty kazdy obojetny rozpuszczalnik o wysokiej temperaturze wrzenia). Reakcje przeprowadza sie do calkowitego zakonczenia, a nastepnie zakwasza mWzaniine reakcyjna. 60 Reakcje 1 i 2 stanowia, dobrze znana reakcje Kolbe-Schimidfa. Poniewaz warunki reakcji nie sa krytyczne wynalazek przewiduje nie tylko ten szczególny tok postepowania, lecz równiez wszyst¬ kie inne mozliwe odmiany reakcji karbonizacji,. 65 ogólnie stosowane w takich procesach.63354 Zwiazki wedlug wynalazku, w których Rt starto¬ wi taka grupe, ze ester jest zwiazkiem koncowym (to jest Ri = alkoksyl) wytwarza sie jakimkolwiek sposobem estryfikacji, stosujac czynnik estryfikuja¬ cy, zawierajacy odpowiedni rodnik R1# Na przyklad zwiazek kwasu benzoesowego wedlug wynalazku mozna poddac reakcji z odpowiednio nizszym al- kanolem (korzystnie metanolem) w podwyzszonej temperaturze w obecnosci mocnego kwasu,; takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne w celu utworze¬ nia pozadanego zwiazku, zawierajacego rodnik R4.Zwiazki wedlug wynalazku, w których Rx stano¬ wi taki rodnik, ze zwiazkiem koncowym jest amid (to jest Rj stanowi grupe aminowa) wytwarza sie za pomoca odpowiedniej reakcji amidowania. Na przyklad zwiazek kwasu benzoesowego (korzystnie ester metylowy lub etylowy) mozna poddac reakcji z amoniakiem, wodorotlenkiem amonu, lub zwiaz¬ kiem aminowym w odpowiedniej temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury skraplania.Jezeli pozadana jest jako RA grupa aminowa to korzystne jest prowadzenie reakcji z amoniakiem w bombie w temperaturze powyzej 100°C, az do utworzenia pozadanego zwiazku aminowego zawie¬ rajacego rodnik RA. Gdy pozadany jest amid po¬ chodzacy z aminokwasu, to korzystne jest prowa¬ dzenie nastepujacego toku postepowania: dwufeny- lowy zwiazek kwasu benzoesowego poddaje sie re¬ akcji z chloroweglanem izobutylu, w celu utworze¬ nia bezwodnika mieszanego. Zwiazek ten z kolei poddaje sie reakcji z pozadanym estrem aminokwa¬ su, a nastepnie hydrolizuje do utworzenia pozada¬ nego amidu.Koncowy zwiazek dwufenylowy o wzorze 1, w którym R2 jest nizszym alkanoilem, korzystnie ace¬ tylem, mozna wytworzyc przy pomocy odpowied¬ niej reakcji, wprowadzajacej rodnik alkanoilowy. Na przyklad odpowiedni kwas hydroksybenzoesowy mozna poddac reakcji z bezwodnikiem nizszego kwasu alkanowego, korzystnie z bezwodnikiem oc¬ towym w Obecnosci takiego katalizatora jak kwas siarkowy, pirydyna, kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne, korzystnie pirydyna, w odpowied¬ niej temperaturze '(temperatura pokojowa do pod¬ wyzszonej temperatury) korzystnie w temperaturze podwyzszonej w celu utworzenia pozadanego zwiaz¬ ku zawierajacego alkanoilowy rodnik R2.Koncowy zwiazek, w którym R2 oznacza nizszy alkil, korzystnie metyl, mozna wytworzyc przez kazda odpowiednia reakcje alkilacji. Na przyklad odpowiedni kwas hydroksybenzoesowy mozna pod¬ dac reakcji z siarczanem nizszego dwualkilu, ko¬ rzystnie z siarczanem dwumetylu w obecnosci za¬ sady, jak weglan metalu alkalicznego, w odpowied¬ niej temperaturze (temperatura pokojowa do tem¬ peratury skraplania, lecz korzystnie w temperatu¬ rze skraplania lub blisko tej temperatury), a na¬ stepnie zakwasza sie mieszanine reakcyjna az do utworzenia pozadanego zwiazku zawierajacego rod¬ nik R2.Koncowy zwiazek, w którym R2 oznacza nizszy alkeny1 korzystnie allilem mozna równiez wytwo¬ rzyc przez kazda odpowiednia reakcje alkilacji.Na przyklad kwas hydroksybenzoesowy, ester lub amid, korzystnie ester, mozna poddac reakcji z ha¬ logenkiem alkenylu w obecnosci zasady, zawiera¬ jacej kation nieorganiczny, takiej jak metanolan 5 sodu, etanolan potasu, weglan sodu i tym podobne w obojetnym rozpuszczalniku umozliwiajacym czes¬ ciowe rozpuszczanie, jak dwuoksan, czterofuran, nizszy alkanol, dwumetoksyetan, aceton i tym po¬ dobne, korzystnie nizszy alkanol, jak metanol, w 10 odpowiedniej temperaturze (od temperatury poko¬ jowej do temperatury podwyzszonej, korzystnie w podwyzszonej temperaturze), az do utworzenia po¬ zadanego zwiazku zawierajacego rodnik R2.Sole koncowych zwiazków kwasowych wedlug 15 tego wynalazku mozna wytworzyc dobrze znanym sposobem podwójnej wymiany. Na przyklad zwia¬ zek kwasu benzoesowego mozna poddac reakcji z nieorganiczna zasada, jak wodorotlenek sodu, wo¬ dorotlenek potasu, wodorotlenek amonu, wodoro- 2G tlenek baru i tym podobne. Bezwodniki wedlug te¬ go wynalazku mozna wytworzyc jakimkolwiek spo¬ sobem, .stosowanym w tej dziedzinie.Reakcje prowadzace do otrzymania zwiazków dwufenylowyeh wedlug wynalazku, zawierajacy*6fi 25 rodniki Rt i R2 inne niz wodór, moga byc prowa¬ dzone (po reakcji karbonizacji) w dowolnej kolej¬ nosci. Grupe Ri mozna umiescic najpierw w cza¬ steczce, a nastepnie wprowadzic podstawnik R2 albo najpierw otrzymac zwiazek z podstawnikiem R2, a 30 nastepnie wprowadzic rodnik R^ Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad LA. Roztwór 3,2 g 2-fluoro-5-ni- troaniliny, kwasu siarkowego (g/cm3 d = 1,84) i 35 8 ml wody miesza sie w roztworze 1,5 g azotynu sodu w wodzie, utrzymujac temperature ponizej 5°C. Po 10 minutach nadmiar kwasu azotawego niszczy sie mocznikiem, mieszanine reakcyjna fil¬ truje sie, a przesacz dodaje sie do 40 ml wrzacego 40 50% kwasu siarkowego. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie do wrzenia dodatkowo w ciagu 15 minut, chlodzi, wydzielony 2-fluoro-5-ni¬ trofenol odsacza, przemywa woda, po czym oczysz¬ cza go przez przekrystalizowanie z heksanu. 45 B. Dokladna mieszanine 2,0 g 2-fluoro-5-nitrofe- nolu, 2-fluoro-5-nitrofenolu, 2,0 g weglanu potasu i 1,0 ml siarczanu metylu ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 5 minut, a nastepnie destyluje z para woda utrzymujac objetosc plynu w kolbie 30 mozliwie jak najmniejsza. 2-fluoro-5-nitroanizol przechodzi a dalsza jego ilosc odzyskuje sie przez dodanie wiecej weglanu potasu (1 g) i siarczanu metylu (0,5 ml) do pozostalej cieczy, która nastep¬ nie ogrzewa sie i destyluje z para wodna. 2-fluoro- 55 -5-initroanizol przekrystalizowuje sie nastepnie z heksanu.C. Zawiesine 10 g 2-fluoro-5-nitroanizolu i 100 ml dwuoksanu redukuje sie katalitycznie za pomoca 1,0 g 5% palladu na weglu drzewnym pod cisnie- eo niem wodoru 2812 G/cm2. Po ustaniu wchlaniania wodoru katalizator odfiltrowuje sie a przesacz za- teza pod próznia w celu otrzymania 4-fluoro-3- -metoksyaniliny.Inaczej zwiazek mozna wytworzyc w nastepujacy 65 sposób:63354 8 A. Do mieszanego roztworu 35 ml stezonego kwa¬ su solnego i 40 ml wody dodaje sie 48 g 2-amino- 5-nitroanizolu. Mieszanine ogrzewa sie, a nastepnie chlodzi do temperatury 0—5°C. Do mieszanej mie¬ szaniny dodaje sie po kropli 20 g azotynu sodu w 120 ml wody utrzymujac temperature w grani¬ cach 0—5°C. Po zakonczeniu dodawania mieszani¬ ne reakcyjna saczy sie i chlodzi, w trakcie miesza¬ nia dodajac 70 ml (48%) kwasu fluoroborowego.Jednorodny roztwór miesza sie chlodzac w ciagu dalszej godziny, w którym to czasie wytraca sie zólty osad. Osad odsacza sie, przemywa zimna wo¬ da, etanolem i eterem, suszy na powietrzu, otrzy¬ mujac 31,4 g dwuazoniowego fluoroboranu.Mieszanine 21,4 g dwuazoniowego fluoroboranu i 60 g piasku miesza sie podczas ogrzewania na lazni olejowej. Kiedy zaczyna sie wydzielanie ga¬ zów usuwa sie laznie. Po zwolnieniu tempa reakcji laznie ponownie sie stosuje. Ten tok postepowania powtarza sie az do ustania wydzielania sie gazów.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 200°C w ciagu dalszej pól godziny.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej pozosta¬ losc ekstrahuje sie chloroformem. Ekstrakt odparo¬ wuje sie pod próznia, a pozostalosc destyluje sie z para wodna. W destylacie powstaje stala biala substancja. Te stala substancje ekstrahuje sie ete¬ rem a po jego usunieciu otrzymuje sie 2,6 g 2-flu- oro-5-nitroanizolu. Próbke przekrystalizowuje sie z etanolu otrzymujac czysty produkt o temperaturze topnienia 69—71°C.Obliczono dla C7H6FN03: C —49,13; H —3,53; N —8,19; F —11,10 Znaleziono: C —49,33; H — 3,60; N —8,17; F —10,96 B. Roztwór 5,4 g 2-fluoro-5-nitroanizolu w 125 ml metanolu redukuje sie wodorem w temperatu¬ rze pokojowej pod cisnieniem 2812 G/cm2, stosujac 100 mg tlenku platyny jako katalizatora. Po wy¬ maganym wchlonieciu wodoru mieszanine saczy sie, dodaje 50 ml 2,5 n kwasu solnego, a otrzymany roztwór odparowuje pod próznia. Po przemyciu po¬ zostalosci eterem rozpuszcza sie ja w metanolu, przesacza i rozciencza nadmiarem eteru. Wytraco¬ ny osad odsacza sie, przemywa eterem i suszy pod próznia w temperaturze pokojowej.Chlorowodorek 4-fluoro-3-metoksyaniliny ciem¬ nieje w temperaturze 250°C i topnieje w tempera¬ turze 260—265°C.Obliczono dla C7H8FNO.HCl: C —47,33; H —5,11; N—7,89; P —10,70; Cl —19,9 Znaleziono: C —47,35; H —5,14; N—7,66; P —10,9; Cl —20,05 Jezeli stosuje sie 4'-fluoro-4-nitrodwufenyl za¬ miast 2-fluoro-nitroanizolu w czesci C powyzszego przykladu, to otrzymuje sie 4-(4'-fluorofenylo)-ani- line.Przyklad II. Mieszanine 7,7 g 4-fluoro-2-me- toksyaniliny, 200 ml nitrobenzenu i 9,0 g azotanu izoamylowego ogrzewa sie na lazni parowej az do energicznej reakcji z wydzielaniem sie zawartych w niej gazów. Pozwala sie na samoistne posuwanie sie tego wydzielania bez ogrzewania, az do chwili gdy zaczyna ono slabnac, nastepnie mieszanine po¬ nownie ogrzewa sie na lazni parowej dodatkowo w 5. ciagu 3 godzin. Nadmiar nitrobenzenu usuwa sie- pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie do pozada¬ nego izomeru przez selektywna eluacje z kolumny adsorpcyjnej z silikazelem , stosujac benzyne; oczyszczona w celu otrzymania 4'-fluoro-2'-meto- 10 kjsy-4-nitrodwufenylu. Jesli stosuje sie pentafluoro- aniline, 2-fluoroaniline lub 4-fluoro-3-metoksyani- line (otrzymana jak w przykladzie I) zamiast 4- fluoro-2-metoksyaniliny w powyzszym przykladzie,, to otrzymuje sie 2', 3', 4', 5', 6'-pentafluoro-4-nitro- 15 dwufenyl, 2'-fluoro-4-nitrodwufenyl lub 4'-fluoro- -3'-metoksy-4-nitrodwufenyl. Jesli stosuje sie 2- -nitrotoluen, 2-etylonitrobenzen, 2-metoksynitroben- zen, 2-etoksynitrobenzen, 2-chloronitrobenzen, 2- -bromonitrobenzen, 3-nitrotoluen, 3-etylonitroben- 20 zen, 3-metoksynitrobenzen, 3-etoksynitrobenzen, 3- -chloronitrobenzen lub 3-bromonitrobenzen zamiast nitrobenzenu w powyzszym przykladzie to otrzy¬ muje sie odpowiednio 2- i 3-alkilo, chlorowco lub alkoksydwufenyle. i 25 Jesli stosuje sie 4-fluoroaniline i 2-metylonitro- benzen w powyzszym przykladzie zamiast 4-fluoro- -2-metoksyaniliny i nitrobenzen, to otrzymuje sie- 4'-fluoro-3-metylo-4-nitrodwufenyl.Przyklad III. Mieszanine 10 g. 4'-fluoro-2'- 30 -metoksy-4-nitrodwufenylu w 250 ml etanolu re¬ dukuje sie wodorem pod cisnieniem atmosferycz¬ nym i w temperaturze pokojowej, stosujac 5% pal¬ ladu na weglu drzewnym (0,5 g) jako katalizator.Po wymaganym wchlonieciu wodoru mieszanine 35 filtruje sie, a katalizator wymywa swiezym etano¬ lem. Roztwór etanolu nastepnie zateza sie pod próz¬ nia, a pozostalosc przekrystalizowuje z wodnego roztworu etanolu, w celu otrzymania 4-(4'-fluoro- -2'-metoksyfenylo)-aniliny. Jesli stosuje sie 2', 3', 40 4', 5', 6'-pentafluoro-4-nitrodwufenyl, 2'-fluoro-4- -nitrodwufenyl lub 4'-fluoro-3'-metoksy-4-nitro- dwufenyl (otrzymany jak w przykladzie II) zamiast 4'-fluoro-3'-metoksy-4-nitrodwufenylu w powyz¬ szym przykladzie to otrzymuje sie 4-(pentafluoro- 45 fenylo)-aniline, 4-(2'-fluorofenylo) -aniline lub 4-(4'- -fluoro-3'-metoksyfenylo)-aniline.Jesli stosuje sie (otrzymane jak w przykladzie II) 2- i 3-alkilo, chlorowco lub alkoksy dwufenyle zamiast 4,-fluoro-2-metoksy-4-nitrodwufenylu w 50 powyzszym przykladzie, to otrzymuje sie odpowied¬ nie zwiazki 2-, 3-alkilo, chlorowco lub alkoksyani¬ liny.Podobnie jesli 4'-fluoro-3-metylo-4-nitrodwufenyI (otrzymany jak w przykladzie II) stosuje sie za- 55 miast 4'-fluoro-2/metoksy-4nnitrodwufenylu w po¬ wyzszym przykladzie to otrzymuje sie 2-metylo-4- -(4'-fluorofenylo)-aniline.Przyklad IV. Mieszanine 8,0 g 3-chloro-4-flu- oroaniliny 200 ml anizolu i 9,0 g azotynu izoamylo- 60 wego ogrzewa sie na lazni parowej az do energicz¬ nej reakcji z wydzielaniem sie zawartych w niej gazów. Pozwala sie na samorzutne wywiazywanie c sie gazów bez doprowadzania ogrzewania, az do chwili gdy zaczyna ono slabnac, nastepnie miesza- 65 nine ponownie ogrzewa sie na lazni parowej do-63354 10 datkowo w ciagu 3 godzin. Nadmiar anizolu usuwa sie pod próznia, a pozostalosc selektywnie adsob- buje (chromatograficznie) na kolumnie z silikaze- lem, stosujac benzyne oczyszczona jako eluent w celu otrzymania 4-(3'-chloro-4'-fluorofenylo)-anizo¬ lu.Jesli stosuje sie 2^hloro-4-fluoroaniline, 4-fluo- ro-3-metyloanilime, 2,4-dwufluoroaniline, 3-fluoro- aniline i 4-fluoro-2-metyloaniline zamiast 3-chloro- -4-fluoroaniliny w powyzszym przykladzie to o- trzymuje sie odpowiednie 4-(2'-chloro-4'-fluorofe- nylo)-anizol, 4-(4'-fluoro-3'-metylofenylo)-anizol, 4-(2'-dwufluorofenylo)-anizol, 4-(3'-fluorofenylo) -a- nizol i 4-<4'-fluoro-2'-metylofenylo)-anizol.Jesli stosuje sie 2-metyloanizol, 2-benzyloanizol, 2-etyloanizol, 3-metyloanizol, 3-etyloanizol, 3-ben- zyloanizol, 2-chloroanizol, 2-bromoanizol, 3-chloro- anizol lub 3-bromoanizol zamiast anizoli w powyz¬ szym przykladzie, tó otrzymuje sie odpowiedni zwiazek 2-lub 3-alkilo, benzylo lub chlorowcofeny- loamizol.Przyklad V. Do roztworu 2,1 g 4-(3'-chloro- -4'-fluorofenylo)-anizolu w 50 ml wrzacego kwasu octowego dodaje sie 5 ml kwasu jodowodorowego oraz okres wrzenia przedluza sie do 3 godzin. Do¬ daje sie wody i mieszanine reakcyjna chlodzi sie.Krystalizuje 4-{3'-chloro-4'-fluorofenylo)-fenol.Dalszego oczyszczania dokonuje sie przez przekry- stalizowanie substancji stalej z wodnego roztworu etanolu, w celu otrzymania 4-(3'-chloro-4/-fluoro- fenylo)-fenolu.Jesli stosuje sie 4-(2'-chloro-4'-fluorofenylo)-ani- zol, 4-(4'-fluoro-3'-metylofenylo)-anizol, 4-(2', 4'- -dwufluorofenyloanizol, 4^(3'-fluorofenylo)-anizol i 4-(4'-fluoro-2'-metylofenylo)-anizol (otrzymane jak w przykladzie IV) zamiast 4-(3'-chloro-4'-fluorofe- nylo)-anizolu w powyzszym przykladzie, otrzymuje sie odpowiednio 4-(2'-chloro-4'-fluorofenylo)-fenol, 4-(4'-fluoro-3'-metylofenylo)-fenol, 4-(2',4'-dwuflu- orofenylo)-fenol, 4-{3'-fluorofenylo)-fenol i 4-(4'- -fluoro-2'-metylofenylo)-fenoL Jesli otrzymane jak w przykladzie IV jak wyzej zwiazki 2- lub 3-alkilo, benzylo lub chlorowcofe- nylo-anizolu stosuje sie zamiast 4-(3'-chloro-4'- -fluorofenylo)-anizolu w powyzszym przykladzie, to otrzymuje sie odpowiedni zwiazek 4-(postawiony fenylo)-2- lub 3-alkilo, benzylo lub chlorowcofenolu. m Przyklad IV. Roztwór 32,66 g 4-{4'-fluorofe- nylo)-aniliny w 120 ml lodowatego kwasu octowego chlodzi sie do temperatury 10—12°C. Do tego roz¬ tworu dodaje sie powoli roztwór 12,25 g azotynu sodu w 120 ml wody, mieszajac i ciagle chlodzac.W piec minut po tym dodaniu wprowadza sie po¬ woli zawiesine octanu dwuazoniowego do wrzacego roztworu 100 ml stezonego kwasu siarkowego i 200 ml wody. Po zakonczeniu dodawania soli dwuazo- niowej zawiesine poddaje sie dodatkowemu wrze¬ niu w ciagu 5 minut, a nastepnie chlodzi sie do tem¬ peratury pokojowej. Mieszanine reakcyjna nastep¬ nie filtruje sie, a zbrylona mase suszy pod próznia w celu otrzymania 4-(4'-fluorofenylo)-etanolu. Tem¬ peratura topnienia 152—161°C, wydajnosc 24,07 g.Jesli stosuje sie 4-(2'-fluorofenylo)-aniline, 4- -(pentafluorofenylo)-aniline, 4-(4/-fluaro-2'-meto- ksyfenylo)-aniline i 4-(4'-fluoro-3'-metoksyfenylo)- 20 25 30 -aniline (otrzymane jak w przykladzie III) zamiast 4-(4'-fluorofenylo)-aniliny w powyzszym przykla¬ dzie to otrzymuje sie odpowiedni 4-(2'-fluorofeny- lo)-fenol, 4-(pentafluorofenylo)-fenol, 4-(4'-fluoro- 5 -2/-metoksyfenylo)-fenol i 4-(4'-fluoro-3'-metoksy- fenylo)-fenol.Jesli otrzymane jak w przykladzie III zwiazki al- kilo, chlorowce lub aloksyaniliny stosuje sie za¬ miast 4-(4'-fluorofenylo)-aniliniy w powyzszym 10 przykladzie, to otrzymuje sie odpowiedni zwiazek 2- lub 3-alkilo, chlorowco lub alkoksyfenylowy.Podobnie jesli otrzymana jak w przykladzie III 2-metylo-4-(4/-fluorofenylo)-aniline stosuje sie za¬ miast 4-(4'-fluorofenylo)-aniliny w powyzszym m przykladzie, to otrzymuje sie 2-metylo-4-(4'-fluoro- fenylo)-fenol.Przyklad VII. Mieszanine 10 g 4-(4'-fluorofe- nylo)-fenolu i 27,2 g weglanu potasu poddaje sie dzialaniu dwutlenku wegla pod cisnieniem 91,4 Kg/cm2 w temperaturze 175°C. Ciemno zabar¬ wiona mase otrzymana z karbonizacji rozpuszcza sie nastepnie w 300 ml wody oraz 200 ml chlorku metylenu oraz oddziela sie dwie warstwy. Warstwe wodna ekstrahuje sie nastepnie 100 ml chlorku me¬ tylenu, a nastepnie zakwasza 2,5 normalnym kwa¬ sem solnym. Mieszanine te nastepnie filtruje sie, a zbrylona mase suszy pod próznia w celu otrzyma¬ nia 5,32 g surowego produktu. Surowy produkt na¬ stepnie poddaje sie przekrystalizowaniu z metanolu z benzenem w celu otrzymania 2,7 g substancji (o temperaturze topnienia 200—204°C). Przez dodatko¬ wa krystalizacje tej pólczystej substancji z meta¬ nolu z benzenem otrzymuje sie chemicznie czysty kwas 2-hydroksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowy o 33 temperaturze topnienia 199—203°C.Analogicznie otrzymuje sie: kwas 2-hydroksy-5- -(4'-fluoro-3'-metylofenylo)-benzoesowy (o tempe¬ raturze topnienia 208—209°C), kwas 2-hydroksy-5- -(2',4'-dwufluorofenylo)-benzoesowy (o temperatu¬ rze topnienia -210—211°C), kwas 2-hydroksy-5-(3'- -fluorofenylo)-benzoesowy (o temperaturze topnie¬ nia 196—197°C), kwas 2-hydroksy-5-(4'-fluoro-2'- metylofenylo) -benzoesowy (o temperaturze topnienia 175—177°C), kwas 2-hydroksy-5-(2'-fluorofenylo)- -benzoesowy (o temperaturze topnienia 201—203°C), kwas 2-hydroksy-5-(pieciofluorofenylo)-benzoesowy (o temperaturze topnienia 241—243°C), kwas 2-hy- droksy-5^(4/-fluoro-3'-metoksyfenylo) -benzoesowy (o temperaturze topnienia 206—208°C); jesli zamiast stosowanego w powyzszym przykladzie 4-(4'-fluoro- fenylo)-fenolu stosuje sie odpowiednio 4-(4'-fluoro- _3'-metylofenylo) -fenol, 4-(2',4'-dwufluorofenylo)- -fenol, 4-(3'-fluonofenylo)-fenol i 4-(4'-fluoro-2'- -metylofenylo)-fenol otrzymane jak w przykladzie V oraz 4^(2'-fluorofenylo)-fenol, 4-(pieciofluorofe- nylo)-fenol i 4-'(4'-fluoro-3'-metoksyfenylo)-fenol otrzymane jak w przykladzie VI.Przyklad VIII. Mieszanine 0,1 mola kwasu 2- 6o -hydroksy-5-(4'-fluorofenylo) -benzoesowego i 0,1 mola wodorotlenku sodu w 100 ml wody miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu pól godziny.Mieszanine reakcyjna nastepnie zateza sie pod próz¬ nia w celu otrzymania 2-hydroksy-5-(4'-fluorofe- 65 nylo)-benzoesanu sodowego. Wolny kwas tej soli 40 45 50 5563354 11 sodowej wykazuje temperature topnienia 199— —203°C.Przyklad IX. Roztwór 5,0 g kwasu hydroksy- -5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowy w roztworze 20 ml metanolu i 2 ml stezonego kwasu siarkowego ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Mieszanine nastepnie chlodzi sie, dzieli na warstwy (75 : 150 ml) wodna i octanu etylu i warstwe orga¬ niczna przemywa rozcienczonym roztworem kwas¬ nego weglanu sodu. Nastepnie warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod próznia w celu otrzymania 5,3 g (w postaci oleistej) 2-hydroksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesanu metylu.Wolny kwas z tego estru metylowego wykazuje temperature topnienia 199—203°C.Przyklad IX. A. Mieszanine 0,1 mola kwasu 2-acetooksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowego i 0,15 mola chlorku tionylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna az do praktycznego ustania wydzielania sie chlorowodoru. Nadmiar chlorku tionylu usuwa sie pod próznia. Do otrzymanego roztworu surowe¬ go chlorku kwasowego w 100 ml pirydyny dodaje sie 0,05 mola propan-1,3-diolu. Po 24-godzinnym odstaniu w temperaturze 25°C pirydyne usuwa sie w prózni w temperaturze nizszej niz 40ÓC, a pozo¬ staly produkt roztwarza sie w benzenie, przemywa rozcienczonym kwasem chlorowodorowym, rozcien¬ czonym kwasnym weglanem sodu i produkt chro¬ matografuje sie w kolumnie z silikazelem. Eluacja benzenem zawierajacym coraz to wieksze ilosci ace¬ tonu daje l-3-bis-[5'-(4"-fluorofenylo)-2'-acetoksy- benzoiloksy]-propan. Wolny kwas z tego podwójne¬ go estru propan-l,3-diolowego (bedacy kwasem 2- -acetoksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowym) wyka¬ zuje temperature topnienia 134—137°C.Inaczej reakcje mozna przeprowadzic przez pod¬ danie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin mieszaniny skladajacej sie z 0,1 mola kwa¬ su 2-acetoksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowego, 0,1 mola dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,1 mola propan-1,3-diolu w 200 czesciach czterowodoro- furanu. Po reakcji mieszanine filtruje sie, przesacz zateza, rozpuszcza w eterze i przemywa wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. Nastepnie roz¬ twór eteru suszy sie nad siarczanem sodu i zateza w celu otrzymania zadanego produktu.Przyklad IX. B. Mieszanine kwasu 2-aceto- ksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowego (0,1 mola), tle¬ nochlorku fosforu (0,1 mola) i fenolu (0,12 mola) ogrzewa sie w temperaturze 75°C az do przestania wydzielania sie chlorowodoru. Produkt 2-acetoksy- -5-(4'-fluorofenylo)-benzoesan fenylu oddziela sie przez rozwarstwienie mieszaniny reakcyjnej miedzy benzenem a rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodu, a roztwór benzenowy poddaje chro¬ matograf! na zelu krzemionkowym. Wolny kwas z tego estru fenylowego wykazuje temperature top¬ nienia 134—137°C.Przyklad X. Mieszanine 5,3 g 2-hydroksy-5- -(4'-fluorofenylo)-benzoesanu metylu i 20 ml ciekle¬ go amoniaku poddaje sie reakcji w bombie w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu bombe otwiera sie i pozwala na wyparowanie amo¬ niaku. Pozostalosc przekrystalizowuje sie nastepnie z benzenu w celu otrzymania 2-hydraksy-5-(4'-flu- 12 orofenylu)-benzamidu (temperatura topnienia 206— —207°C). Jesli otrzymane jak w przykladzie IX estry metylowe kwasu benzoesowego stosuje sie za¬ miast 2-hydroksy-5-(4/-fluorofenylo)-benzoesanu 5 metylu w powyzszym przykladzie to otrzymuje sie odpowiednie zwiazki benzamidowe.Przyklad X. A. Do roztworu 10 moli kwasu 2-acetoksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowego i 10 moli trójetyloaminy w 25 ml dwuoksanu i 5 ml 10 acetonu w temperaturze 0—5°C dodaje sie 10 moli izobutylochloroweglanu. Po wymieszaniu mieszani¬ ny w ciagu 1 godziny w temperaturze 0—5°C do¬ daje sie roztworu 10 moli glicynianu metylu w 6 ml wody i 10 moli trójetyloaminy, przedluzajac 15 okres mieszania przez nastepna godzine. Po doda¬ niu 75 ml wody mieszanine ekstrahuje sie eterem.Roztwór eteru wymywa sie kolejno zimnym In (normalnym) kwasem solnym i zimnym nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, po czym suszy 20 nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostala sub¬ stancje zmydla sie przez potraktowanie 10 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku sodu w 25 ml metanolu w ciagu 0,5 godziny. Metanol usuwa sie przez desty¬ lacje pod próznia a pozostaly wodny roztwór eks- 25 trahuje eterem i nastepnie zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Produkt N-[2-hydroksy-5-(4'-flu¬ orofenylo)-benzoilo]-glicyne filtruje sie, przemywa i suszy. Oczyszczenie substancji otrzymuje sie przez przekrystalizowanie mieszaniny z benzenu i heksa- 30 nu. Wolny kwas z tego bemzamidu (bedacy 2-hy- droksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowym) wykazuje temperature topnienia 199—203°C.Przyklad XI. Roztwór 3,0 g kwasu 2-hydro- ksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowego w 12 ml piry- 35 dyny i 8 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 20 minut. Mieszanine na¬ stepnie przelewa sie do lodu, a produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór chlorku metylenu suszy sie, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc prze- 40 krystalizowuje sie z benzenu w celu otrzymania kwasu 2-acetoksy-5-(4/-fluorofenylo)-benzoesowego o temperaturze topnienia 134—137°C.Przyklad XII. Do roztworu 0,1 mola 2-hy- droksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesanu metylu w 45 400 ml alkoholu metylowego dodaje sie 0,1 mola metylanu sodu, potem wprowadza sie 0,1 mola chlorku allilu. Mieszanine te nastepnie ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 4,5 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna nastepnie chlodzi sie, filtruje i za- 50 teza pod próznia do konsystencji oleistej, filtruje sie ponownie i destyluje pod próznia w celu otrzy¬ mania 2-allilooksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesanu metylu. Ester ten nastepnie zmydla sie ogrzewajac z wodnym alkoholowym roztworem wodorotlenku 55 potasu, w celu otrzymania odpowiedniej soli pota¬ sowej. Roztwór ten nastepnie zakwasza sie 2,5 n wodnym roztworem kwasu solnego i mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia w celu otrzyma¬ nia kwasu 2-allilcoksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoeso- 60 wego. Wolny kwas z tego eteru allilowego (bedacy kwasem 2- hydroksy-5-!(4'fluorofenylo)-benzoeso- wym) wykazuje temperature topnienia 199—203°C.Przyklad XIII. Roztwór 0,1 mola 2-hydroksy- -5-(4'-fluorofenylo)-benzoesanu metylu w 100 ml 65 acetonu zadaje sie 20 g weglanu potasu i 0,1 mola63354 13 siarczanu metylu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po ochlodze¬ niu rozpuszczalnik usuwa sie przez destylacje a mieszanine bardzo slabo zakwasza rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego. Mieszanine re¬ akcyjna nastepnie ekstrahuje sie chlorkiem metyle¬ nu, a nastepnie chromatografuje na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym, stosujac jako eluent eter z benzyna naftowa. W ten sposób otrzymany 2-meto- ksybenzoesan zmydla sie przez ogrzewanie z roz¬ cienczonym wodnym roztworem wodorotlenku po-" tasu. Zmydlona mieszanine reakcyjna zakwasza sie nastepnie powoli rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego, a nastepnie zateza pod próznia, w celu otrzymania kwasu 2-metoksy-5-(4'-fluorofeny- lo)-benzoesowego. Wolny kwas z tego eteru mety¬ lowego (bedacy kwasem 2-hydroksy-5-(4/-fluorofe- nylo)-benzoesowym) wykazuje temperature topnie¬ nia 199—203°C.Przyklad XIV. A. Roztwór 5 g 2-hydroksy-5- h(4'-fluorofenyló-benzoesanu metylu w 25 ml eteru dodaje sie do mieszanej zamiesiny 1,28 g wodorku glinowo-litowego w 100 ml eteru, w dostatecznych dawkach w celu otrzymania lagodnej deflegmacji.Pó dodaniu kontynuuje sie ogrzewanie w tempera¬ turze deflagmacji i przez dalsze 0,5 godziny. Nad¬ miar wodorku rozklada sie octanem etylu i dodaje sie dostatecznej ilosci rozcienczonego kwasu solne¬ go w celu rozdzielenia warstwy eterowej. Eterowa warstwe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza do sucha. Przez roztarcie pozo¬ stalosci z heksanem otrzymuje sie 3,93 g 4-(4'-fluo- rofenylo)-2-hydroksy-metylofenolu o temperaturze topnienia 150—157°C. Przez przekrystalizowanie z wodnego roztworu etanolu otrzymuje sie czysta substancje o temperaturze topnienia 155'—157°C.B. Mieszanine 3,0 g 4-(4'-fluorofenylo)-2-hydro- ksymetylofenolu, 10 g bezwodnika octowego i 6 ml pirydyny ogrzewa sie na lazni parowej przez 1 godzi¬ ne. Mieszanine reakcyjna przelewa sie do wody z lodem, miesza w ciagu 0,5 godziny i ekstrahuje ete¬ rem. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu i trak¬ towaniu aktywowanym weglem drzewnym otrzymu¬ je sie octan 4-(4'-fluorofenylo)-2-acetoksymetylo- fenylu w postaci oleistej. Wydajnosc 3,95 g.C. Roztwór 3,9 g 4-(4'-fluorofenylo)-2-acetoksy- metylofenylu w 30 ml lodowatego kwasu octowego uwodornia sie pod cisnieniem 2812 G/cm2 w tem¬ peraturze 70°C az do pochloniecia równowaznika wodoru. Katalizator i rozpuszczalnik usuwa sie, produkt, ekstrahuje eterem, przemywa rozcienczo¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy i roztwór zateza sie do sucha. Wydajnosc surowego produktu wynosi — 2,95 g. Chromatografia 2,6 g surowego produktu na 110 g silikazelu daje 2,1 g czystego octanu 4-(4'-fluorofenylo)-2-metylofenylu, eluowanego benzenem (temperatura topnienia 71— —73°C). ¦ D. Mieszanine 2,01 g octanu 4-(4'-fluorofenylo)-2- -metylofenylowego, 10 ml alkoholu etylowego i 10 ml 1,25 n wodorotlenku sodu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut. Mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha pod próznia, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodzie. Po zakwaszeniu i ekstrakcji produktu eterem otrzymuje sie 1,6 g 4- 14 -4y-fluorofenylo)-2-metylofenolu (temperatura top¬ nienia 130—131°C).E. Mieszanine 1,5 g 4-(4'-fluorofenylo)-2-metylo- fenolu i 6 g bezwodnego weglanu potasu ogrzewa 5 sie w bombie w temperaturze 175°C w ciagu 16 godzin pod cisnieniem dwutlenku wegla 59,76 Kg/cm2. Z mieszaniny reakcyjnej tworzy sie zawie¬ sine, w goracej wodzie zakwasza sie i ochlodzona mieszanine ekstrahuje octanem etylu. Octan etylu 10 ponownie ekstrahuje sie porcjami 1%, roztworu kwasnego weglanu sodu. Zebrane wodne ekstrakty kwasnego weglanu zakwasza sie, a produkt ekstra¬ huje sie eterem. Po osuszeniu nadsiarczanem mag¬ nezu i traktowaniu aktywowanym weglem drzew- 15 nym, roztwór eteru zateza sie do malej objetosci.Dodatek heksanu powoduje krystalizacje 0,71 g kwasu 2-hydroksy-5-(4'-fluorofenylo)-3-metylobein- zoesowego o temperaturze topnienia 211—213°C (sublimuje). Jesli zwiazki 3-niepodstawionego estru 20 z przykladu, IX, IX A, IX B stosuje sie zamiast 2-hydroksy-5-(4/-fluorofeinylo)-benzoesanu metylu w powyzszym przykladzie, to otrzymuje sie odpo¬ wiednie zwiazki kwasu 3-metylobenzóesowego.Przyklad XV. A. Mieszanine 6,6 g 5-(4'-fluo- 25 rofenylo)-2-hydroksy-benzoesanu metylu, 5,5 g we¬ glanu potasu, 25 ml acetonu i 4,5 g bromku allilu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie miesza w temperaturze 25°C przez cala noc. Mieszanine reakcyjna rozwarstwia sie 30 miedzy 100 ml warstwe wodna i 100 ml warstwe eterowa. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem magnezu, zateza do konsystencji gestego oleju. O- trzymuje sie 6 g produktu 2-alliloksy-5-(4'-fluoro- fenylo)-benzoesanu metylu. Substancja ta daje sil- 35 ne pasmo absorpcyjne w podczerwieni przy 5,75jx (niezwiazany ester) i jest jednorodna w cienkiej warstwie chromatograficznej.B. Próbke 2-alliloksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoe- sanu metylu ogrzewa sie w atmosferze azotu w 40 temperaturze 235°C w ciagu 35 minut. Surowy pro¬ dukt, który zestala sie przy ochlodzeniu przekrysta- lizowuje sie z metanolu w celu otrzymania 3-allilo- -5-(4'-fluórofenylo)-2-hydroksy-benzoesanu metylu (temperatura topnienia 76—77°C). 45 C. Mieszanine 3,9 g 3-allilo-5-(4/-fluorofenylo)- -salicylanu metylu, 40 ml metanolu i 10 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 15 minut. Mieszanine zateza sie pod próznia, usuwa metanol, rozciencza do 60 50 ml woda i zakwasza rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Produkt z filtracji zbiera sie razem, suszy i przekrystalizowuje z benzenu.Wydajnosc kwasu 3-allilo-5-(4'-fluorofenylo)-2- -hydroksybenzoesowego wynosi 3,4 g. Temperatura 55 topnienia 170—172°C. ' PL PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazku dwufenylowego 60 o ogólnym wzorze 1, w którym F(1_5) oznacza ato¬ my fluoru podstawione w polozeniach 1—5 piers¬ cienia fenylowego, R oznacza atom wodoru, atom chloru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkoksylowy, Ri oznacza grupe hydroksylowa, ami- 65 nowa, nizszy rodnik alkoksylowy, nizszy rodnik al-63354 15 kiloaminowy, rodnik fenoksylowy lub ugrupowanie O — metal, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkanoilowy, rodnik allilo- wy lub butenylowy, a R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie w postaci nie¬ toksycznych soli tego zwiazku dwufenylowego, zna¬ mienny tym, ze fenylofenolan o wzorze 2, w któ¬ rym A oznacza atom metalu alkalicznego, a R i R3 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji karbonizacji dwutlenkiem wegla w podwyzszonej temperaturze i nastepnie zakwasza az do otrzyma¬ nia zwiazku dwufenylowego o wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe hydroksylowa a R2 oznacza atom wodoru, po czym otrzymany iw reakcji karbonizacji zwiazek dwufenylowy lub jego odpowiedni haloge¬ nek kwasowy poddaje sie ewentualnie estryfikacji alkoholem zawierajacym rodnik Rt az do otrzyma¬ nia zwiazku dwufenylowego o wzorze 1, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem grupy hydroksylowej i funkcyjnej grupy aminowej z ami¬ du, albo otrzymany po reakcji karbonizacji zwiazek dwufenylowy lub otrzymany po reakcji estryfikacji ester tego zwiazku dwufenylowego lub halogenek kwasowy tego zwiazku dwufenylowego poddaje sie ewentualnie reakcji amidowania az do otrzymania zwiazku dwufenylowego o wzorze 1, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem grupy hy¬ droksylowej ani funkcyjnej grupy oksylowej z estru, albo otrzymany po reakcji karbonizacji zwia¬ zek dwufenylowy poddaje sie ewentualnie reakcji acylowania bezwodnikiem nizszego kwasu alka- nokarboksylowego az do otrzymania zwiazku dwu¬ fenylowego o wzorze 1, w którym R2 oznacza niz¬ szy rodnik alkanoilowy, albo otrzymany po reakcji karbonizacji zwiazek dwufenylowy poddaje sie ewentualnie reakcji alkilacji nizszym dwualkilo- siarczanem lub nizszym alkilotozylanem w obe¬ cnosci zasady i w przypadku, gdy rodnik R4 we wspomnianym zwiazku dwufenylowym oznacza grupe hydroksylowa, to mieszanine reakcyjna zo¬ bojetnia sie az do otrzymania zwiazku dwufenylo¬ wego o wzorze 1, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo otrzymany w reakcji kar- 16 bonizacji zwiazek dwufenylowy poddaje sie ewen¬ tualnie reakcji eteryfikacji halogenkiem nizszego alkenylu w obojetnym rozpuszczalniku w obecnos¬ ci zasady zawierajacej kation metalu alkalicznego 5 lub metalu ziem alkalicznych i w przypadku, gdy rodnik Ri we wspomnianym zwiazku oznacza gru¬ pe hydroksylowa, mieszanine reakcyjna zobojetnia sie, az do otrzymania zwiazku dwufenylowego o wzorze 1, w którym R2 oznacza nizszy rodnik al- 10 kenylowy ,albo otrzymany po reakcji karbonizacji zwiazek dwufenylowy, w którym R4 stanowi gru¬ pe hydroksylowa poddaje sie ewentualnie reakcji neutralizacji az do otrzymania nietoksycznej soli zwiazku dwufenylowego o wzorze 1, w którym 15 Ri oznacza ugrupowanie O — metal.

2. Sposób wedlug zastre. 1, znamienny tym, ze jako fenylo-fenolan stosuje sie 4-(4'-fluorofenylo)- -fenol, który poddaje sie reakcji karbonizacji dwu¬ tlenkiem wegla pod cisnieniem i w podwyzszonej 20 temperaturze w obecnosci weglanu metalu alka¬ licznego i nastepnie zakwasza do otrzymania kwa¬ su 2-hydroksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze otrzymany w reakcji karbonizacji kwas 2-hydro- 25 ksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowy poddaje sie reakcji acetylowania bezwodnikiem octowym w obecnosci katalizatora do otrzymania kwasu 2-ace- toksy-5-(4'-fluorofenylo)-benzoesowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 jako fenylofenolan stosuje sie 2-metylo-4-(4'-fluo- rofenylo)-fenol, który poddaje sie reakcji karbo¬ nizacji dwutlenkiem wegla pod cisnieniem i w podwyzszonej temperaturze w obecnosci weglanu metalu alkalicznego i nastepnie zakwasza do otrzy- 35 mania kwasu 2-hydroksy-5-(4'-fluorofenylo)-3-me- tylobenzoesowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze otrzymany w reakcji karbonizacji kwas 2-hydro- ksy-5-(4'-fluorofenylo)-3-metylobenzoesowy poddaje ^ sie reakcji acetylowania bezwodnikiem octowym w obecnosci katalizatora do otrzymania kwasu 2- -acetoksy-5-(4/-fluorofenylo)-3- metylobenzoesowe- go. hlzórl -OH M COOH Schemat reakcyjny [ Wzór Z WDA-l. Zam. 1143. Naklad 250 egz. PL PL PL PL