PL61713B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 25.VII.1967 (P 121 816) 26.VII.1966 Stany Zjednoczone Ameryki 20X1971 61713 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d, 53/06 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Giles Allan Archer, Leo Henryk Sternhach Wlasciciel patentu: F. Hoffmann-La Roche A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób otrzymywania l,2-dwuwodoro-l,4-benzodwuazepin Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania l,2-dwuwodoro-l,4-beiizodwuazepin o wzorze ogólnym l, w którym Ri oznacza atom wodoru, chlorowca, ko¬ rzystnie chloru albo bromu, grupe trójfluorometylowa, &2 atom wodoru albo chlorowca, R3 atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, korzystnie metylowy, a R4 atom wodoru — oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami.Wyrazenie „nizszy rodnik alkilowy" obejmuje rodni¬ ki alkilowe o prostym lub rozgalezionym lancuchu z 1—7 atomami wegla w lancuchu, jak na przyklad rod¬ nik metylowy, etylowy.Znane sposoby syntezy zwiazków o wzorze 1 omó¬ wione w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 109 843, prowadza wskutek reakcji ubocznych do uzyskania ni¬ skich wydajnosci. Sposoby te wymagaja równiez ko¬ sztownej aparatury albo zachowania znacznych srodków ostroznosci wskutek zastosowania katalizatorów i tok¬ sycznych lub powodujacych korozje substancji wyjscio¬ wych.Sposób wedlug wynalazku umozliwia otrzymanie zwiazków o wzorze 1 w prosty sposób, oraz pozwala na uzyskanie lepszych wydajnosci, niz to mialo miejsce do¬ tychczas.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez cyklizacje zwiazków o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu, grupe arylosulfonyloksy- lowa lub grupe alkilosulfonyloksylowa, po czym otrzy- 10 15 20 25 30 many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól ad¬ dycyjna z kwasem.Korzystnie wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 i R4 oznaczaja atom wodoru, a zwlaszcza zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 i iU ozna¬ czaja atom wodoru, a Ri oznacza atom chloru albe bromu, szczególnie zas zwiazki o wzorze 1, w którym R2 i R4 oznaczaja atom wodoru, Ri oznacza atom chlo¬ ru, a R3 grupe metylowa albo atom wodoru.Cyklizacje zwiazków o wzorze 2 prowadzi sie droga ogrzewania, korzystnie w temperaturze 50°C—250°C w obecnosci srodka wiazacego kwas. Srodek wiazacy kwas stosuje sie ewentualnie w nadmiarze i wówczas sluzy on jako srodowiska reakcji.Korzystnie jednak prowadzi sie reakcje zamkniecia pierscienia przez podgrzewanie zwiazku o wzorze 2 bez rozpuszczalnika albo srodka wiazacego kwas, wtedy jednak nalezy stosowac mieszanie. Reakcje prowadzi sie równiez w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika or¬ ganicznego, takiego jak ksylen, toluen, chlorowcowane aromatyczne weglowodory jak chlorobenzen, dwumety- loformamid, sulfotknek dwumetylowy, chinolina, nizszy alkanol jak metanol, eter jak eter dwu-(2-metoksyety- lowy).Zwiazki o wzorze 2 istnieja w 2 izomerycznych od¬ mianach, a mianowicie w odmianie syn- i anty. Mie¬ szanine izomerów mozna rozdzielic i kazdy w ten spo¬ sób otrzymany stereoizomer cyklizowac do zwiazku o wzorze 1 w sposób wyzej opisany. Równiez sama mie¬ szanine izomerów, bez uprzedniego rozdzielenia, mozna (17133 przeprowadzic w wyzej opisany sposób w zwiazki o wzorze 1.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku: Przyklad I. Chlorek 2-(2-amino-5-chloro-alfa-feny- nylobenzylideno-amino/etylu/-0,25 g) ogrzewa sie, mie¬ szajac, w ciagu 20 minut w otwartej probówce, zanu- ' rzonej w kapieli olejowej o temperaturze 150°C. Sub¬ stancja topi sie i ponownie krzepnie. Otrzymuje sie su¬ rowy chlorowodorek 7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo- 1H-1, 4-benzodwuazepiny w postaci stalej masy o kolo¬ rze pomaranczowym. Z tego zwiazku uwalnia sie za¬ sade dzialaniem rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrakcje chlorkiem metylenu. Z ekstraktu tego otrzymuje sie 7-chloro-2,3-dwuwodoro- 5-fenylo-lH-l, 4-benzodwuazepine w postaci zóltej gumowej masy. Po roztarciu z acetonem otrzymuje sie produkt w postaci zóltych slupków, topiacych sie w temperaturze 172—173°C.Analogicznie do sposobu przedstawionego w powyz¬ szym przykladzie z chlorku 2-(2-amino-5-trójfluorome- tylo-alfa-fenylo-benzylideno-amino)-etylu mozna otrzy¬ mac 7-trójfluorometylo-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-1H-1,4- -benzodwuazepine.Przyklad II. Chlorek 2-(2-metyloamino-5-chloro- alfa-fenylobenzylidenoamino)-etylu ogrzewa sie, miesza¬ jac, w duzej probówce w kapieli olejowej o temperatu¬ rze 150—155°C tak dlugo az roztopiona substancja po- aownie w znacznym stopniu skrzepnie (po mniej wiecej 10 minutach). Otrzymuje sie surowy chlorowodorek 7-chloro-2,3- dwuwodoro-1-metylo- 5-fenylo-lH-l,4-ben¬ zodwuazepiny w postaci pomaranczowo-czerwonej sta¬ lej masy. Zasade uwalnia sie dzialaniem wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu, a mieszanine ekstrahuje chlorkiem metylenu. Otrzymuje sie 7-chloro-2,3-dwuwo- doro- l-metylo-5-fenylo- 1H-1,4-benzodwuazepine jako jasnozólta gumowata mase.Tak otrzymany produkt oczyszcza sie droga saczenia go w postaci roztworu benzenowego przez obojetny tle¬ nek glinu (10 g Woelm, stopien aktywnosci III). Odpa¬ rowanie odcieku powoduje wytworzenie sie pomaran¬ czowo zabarwionej, gumowatej masy. Przekrystalizowa- nie z heksanu daje oczyszczony produkt w postaci bla- dozóltych graniastoslupów o temperaturze topnienia 96—98°C.Analogicznie do przedstawionego przykladu z chlor- fcu 2-(2-metylo-amino-5-trójfluorometylo-alfa-fenyloben- zylideno-amino/etylu mozna otrzymac 7-trójfluoromety- Io-2,3-dwuwodoro-l -metylo-5 -fenylo-lH-1,4-benzodwu¬ azepine.Przyklad III. Chlorek 2-(-metyloamino-5-chloro- *alfa-fenylobenzylidenoamino(-etylu/l g, 3,26 mola) w N,N,dwumetyloformamidzie (10 ml) ogrzewa sie w cia¬ gu 17 godzin w kapieli olejowej o temperaturze 120°C, a nastepnie przez dalsze 20 minut w temperaturze 150°C.Mieszanine reakcyjna ochladza sie, wlewa do rozcienczo¬ nego roztworu weglanu sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt odparowuje sie, a pozostalosc ekstra¬ huje mieszanina rozcienczonego kwasu solnego i eteru.Ekstrakt ten pozostawia sie przez noc w temperatu¬ rze pokojowej w celu zhydrolizowania nieprzereagowa- nego materialu wyjsciowego. Warstwe wodna alkalizuje sie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, odzyskuje produkt przez ekstrakcje eterem i otrzymuje sie go w postaci ciemnobrazowej gumowatej masy. Ma- 4 se te rozpuszcza sie w benzenie i uzyskany roztwór sa¬ czy przez kolumne, napelniona obojetnym tlenkiem gli¬ nu (Woelm- stopien aktywnosci III, 3 g). Odcieki odpa¬ rowuje sie i otrzymuje sie surowa 7-chloro-2,3-dwuwodo- 5 ro-1-metylo-5-fenylo-lH-l,4-benzodwuazepine w postaci pomaranczowej gumowatej masy. Po roztarciu z heksa¬ nem otrzymuje sie pomaranczowo zabarwione krysztaly o temperaturze topnienia 94—98°C.Analogicznie do przedstawionego przykladu z chlorku 10 2-[2-metyloamino-alfa- (p-chlorofenylo)- benzylidenoami- no]-etylu mozna otrzymac 2,3-dwuwodoro-l-metylo-5-(p- -chlorofenylo)-lH-l,4-benzodwuazepine, a z chlorku 2-[2- -metyloamino-5-chloró-alfa-(0-fluorofenylo)- benzylideno- amino]-etylu mozna otrzymac 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l- 15 -metylo-5-(0-fluorofenylo)-lH-l,4-benzodwuazepine.Przyklad IV. Chlorek 2-(2-amino-5-chloro-alfa- -fenylobenzylidenoamino)-etylu (0,29 g, 1 mol) w ksyle¬ nie (5 ml) ogrzewa sie mieszajac, pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 18Yi godziny, a nastepnie usuwa sie roz- 20 puszczalnik w prózni.Pozostalosc ekstrahuje sie mieszanina rozcienczonego kwasu solnego i eteru; eterowa warstwe alkalizuje sie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Odparowanie ekstraktu 25 daje surowa 7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-l,4- benzodwuazepine w postaci zóltej gumowatej masy, któ¬ ra krystalizuje po roztarciu z acetonem. Otrzymuje sie zólte graniastoslupy o temperaturze topnienia 169— 171°C. 30 Przyklad V. Chlorek 2-(2-amino-5-chloro-alfa- -fenylobenzylidenoamino)-etylu (0,29 g, 1 mol) zadaje sie chinolina (5 ml) i mieszajac ogrzewa w ciagu \y2 godzi¬ ny w kapieli olejowej o temperaturze 150°C, po czym mieszanine reakcyjna wlewa sie do 50 ml wody. Surowy 35 produkt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Po oddesty¬ lowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie brazowy olej, który oczyszcza sie w sposób podany w przykladzie IV.Otrzymuje sie 7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-l,4- -benzodwuazepine o temperaturze topnienia 170—172°C. 40 Przyklad VI. Chlorek 2-(2-amino-5-chloro-alfa- -fenylobenzylidenoamino)-etylu (0,29 g, 1 mol) miesza sie z etanolem (10 ml) i traktuje weglanem sodowym (0,2 g, 1,9 mola). Mieszanine ogrzewa sie mieszajac w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Produkt reakcji 45 wydziela sie w sposób podany w przykladzie IV; Otrzy¬ muje sie zólta, gumowata mase. Przez roztarcie z aceto¬ nem otrzymuje sie 7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH^ -1,4-benzodwuazepine o temperaturze topnienia 169— —172°C. 50 Przyklad VII. Postepuje sie wedlug sposobu po¬ danego w przykladzie III z ta róznica, ze zamiast dwu- metyloformamidu stosuje sie 10 ml sulfotlenku dwume- tylowego. Wydzielenie i oczyszczenie produktu reakcji prowadzi sie sposobem opisanym w przykladzie III. 55 Otrzymuje sie 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-metylo-5-fenylo- -1H-1,4-benzodwuazepine w postaci pomaranczowo-bru- natnej gumowatej masy. Roztarcie z heksanem z malym dodatkiem eteru daje pomaranczowo-brunatne krysztaly, topiace sie w temperaturze 95—98°C. 60 Przyklad VIII. Do roztworu chlorku 2-(2-metylo- amino-5-chloro-alfa-fenylobenzylideno-amino)-etylu w eterze dwu-(2-metoksyetylowym) dodaje sie weglan so¬ dowy (0,69 g, 6,5 moli) i mieszanine te ogrzewa sie, mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 42 godzin. 65 Wydzielenie i oczyszczenie produktu odbywa*sie w spo-61713 sób podany w przykladzie III. Otrzymuje sie 7-chloro- -2,3-dwuwodoro-l- metylo-5- fenylo-lH-l,4-benzodwuaze- pinc jako ciemnoczerwony olej. Przekrystalizowanie z heksanu daje zólte graniastoslupy o temperaturze top¬ nienia 96—98°C.Przyklad IX. Izomer anty-2-(2-metyloamino-5- •chloro-alfa-fenylobenzylidenoamino(-etanolu/2,75 g, 10 mola) w bezwodnej pirydynie (20 ml) miesza sie w tem¬ peraturze 0°C i traktuje porcjami chlorku kwasu p-to- luenosulfonowego (2,10 g, 11 moli) podczas jednej go¬ dziny. Mieszanine miesza sie dalej w ciagu trzech dni, i nastepnie zageszcza w prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, suszy (MgSC4) i odparowuje do konsystencji zywicy. Te ostatnia roz¬ puszcza sie w etanolu (50 ml), traktuje nadmiarem we¬ glanu sodowego i poddaje deflegmacji w ciagu 18 go¬ dzin. Potem odparowuje rozpuszczalnik, rozpuszcza po¬ zostalosc w wodzie i ekstrahuje chlorkiem metyleno¬ wym. Otrzymuje sie 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-metylo- »5-fenylo-1H-1,4-benzodwuazepine, która zidentyfikowa¬ no za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.Przyklad X. Izomer anty-2-(2-metyloamino-5-chlo- ro-alfa-fenylobenzylidenoamino)-etanolu (2,75 g, 10 moli) w bezwodnej pirydynie (20 ml), miesza sie w temperatu¬ rze 0°C i traktuje chlorkiem metylosulfonylowym (2,10 g, LI moli) podczas jednej godziny. Mieszanine miesza sie nastepnie w ciagu trzech dni, a nastepnie zageszcza w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, ostroznie doprowadza do odczynu alkalicznego roztworem wod¬ nym wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenowym. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy (MgS04) i odparowuje do konsystencji zywicy. Te ostatnia roz¬ puszcza sie w etanolu (50 ml), traktuje nadmiarem we¬ glanu sodowego i poddaje deflegmacji w ciagu 18 go¬ dzin. Odparowuje rozpuszczalnik, rozpuszcza pozostalosc 10 15 20 25 30 35 w wodzie i ekstrahuje chlorkiem metylenowym. Otrzy¬ muje sie 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-metylo-5-fenylO"lH- -1,4-benzodwuazepine, która zidentyfikowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. PL PL PL

Claims (1)

1.