PL60959B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 19. VIII. 1966 Czechoslowacja Opublikowano: 31. X. 1970 60959 KI. 12 o, 21 MKP C 07 c, 69/62 C.Y(ELNlA Wspóltwórcy wynalazku: Miroslav Romanuk, Karol Slama, Frantisek ' Sorm Wlasciciel patentu: Ceskoslovenska akademie ved, Praga (Czechoslowacja) Sposób wytwarzania nowych dwuchlorowodorków estróiy kwasu farnezylowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwuchlorowodorków estrów kwasu farnezylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—15 atomach we¬ gla, rodnik aryloalkilowy o 7—12 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—10 atomach wegla.Zwiazki te wykazuja silne dzialanie na rozwój larwalny i rozmnazanie niektórych gatunków owa¬ dów.Zaobserwowano, ze dzialanie podobne do dzia¬ lania hormonów mlodzienczych, wplywajacych na rozwój i rozmnazanie owadów, wykazuja wycia¬ gi tluszczowe z owadów, zawierajace naturalnego pochodzenia estry wyzszych kwasów tluszczowych, pozbawione pierscienia aromatycznego i nielotne z para wodna.Podobne wlasciwosci stwierdzono równiez w wy¬ ciagach tluszczowych z innych gatunków zwierzat i w wyciagach z róznych organów kregowców.Podczas identyfikacji czynnych zwiazków hormo¬ nu mlodzienczego, otrzymanych z wydzielin Tene- brio Molitor stwierdzono, ze zwiazkiem czynnym jest farnezol, bedacy seskwiterpenowym alkoho¬ lem o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru.Badania pochodnych farnezolu wykazaly, ze farnezylodwuetyloamina i eter metylowy farnezolu o wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa, sa wysoce aktywne jako hormony mlodziencze.Ponadto farnezyloaceton, octan farnezylowy, eter dwufarnezylowy, merkaptan farnezylowy i far- 10 15 20 25 30 nezylometyloamina wykazuja podobne dzialanie do wymienionych pochodnych farnozelu natomiast eter dodecylornetyIowy wykazuje aktywnosc zbli¬ zona do eteru metylowego farnezolu.Znaczna aktywnosc, jako hormon mlodzienczy wykazuja równiez zwiazki zawarte w drewnie drzewa Abies Balsamea i niektórych innych drzew.Dzialajac gazowym chlorowodorem na czysty kwas farnezylowy o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, otrzymano syntetycznie zwiazki o wybitnie silnym dzialaniu jako hormon mlo¬ dzienczy. W procesie tym otrzymano jednak mie¬ szanine zwiazków o nieznanym skladzie. Próby chemicznego wyodrebnienia lub okreslenia che¬ micznych wlasciwosci aktywnego zwiazku byly bezowocne.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie scisle okreslonych zwiazków chemicznych w postaci dwuchlorowodorków estrów kwasu farne- zylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Sposób ten polega na tym, ze estry kwasu farnezylowego o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane w odniesieniu do wzoru 1, poddaje sie dzialaniu chlorowodoru. Ten ostatni reagent moze byc stosowany w roztworze alkoholowym, a mianowicie w alkoholu alifatycz¬ nym takim jak metanol, w alkoholu cyklicznym, takim jak cykloheksanol otrzymany przez uwodor¬ nienie fenoli lub w alkoholu aromatyczno-alifatycz¬ nym, takim jak alkohol benzylowy. 6095960959 3 Najkorzystniejsze jednak jest stosowanie tego alkoholu, który stanowi skladnik alkoholowy estru uzytego w reakcji. Estryfikacja kwasu farnezylo¬ wego alkoholem moze byc prowadzona dowolnym znanym sposobem, który nie daje produktów 5 ubocznych i przebiega z wystarczajaca wydaj¬ noscia, na przyklad przy uzyciu dwuazoalkanów lub przy uzyciu alkoholi w obecnosci dwucyklo- heksylokarbodwuimidu badz tez z zastosowaniem estryfikacji azeotropowej. 10 Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja podane ponizej przyklady.Przyklad I. Dwuchlorowodorek farnezylanu benzylu. Do I0~ml III-rzed. butanolu wprowadza 15 sie w ciagu 1 niinuty w temperaturze 25—30°C suchy gazowy chlorowodór, nastepnie chlodzi roz¬ twór,w kapieli lodowej do temperatury 5°C i trak¬ tuje 200 tóg farliezylanu benzylu. Po rozpuszcze¬ niu sie" "esfruT"utrzymujac temperature 5°C, do 20 roztworu wprowadza sie dalej chlorowodór, az do nasycenia nim mieszaniny reakcyjnej, co trwa oko¬ lo 5 minut.Otrzymana mieszanine pozostawia sie do odstania w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut, a nastep- 25 nie, w celu usuniecia nadmiaru chlorowodoru, od¬ parowuje do polowy objetosci w temperaturze 30 °C pod cisnieniem 20 mm Hg. Pozostalosc roz¬ ciencza sie 20 ml wody o temperaturze 5°C i ekstrahuje trzema porcjami po 15 ml eteru naf- 30 towego o temperaturze wrzenia 40—60°C. Polaczo¬ ne wyciagi przemywa sie wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, a nastepnie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod cisnieniem atmosferycznym. Slady roz- 35 puszczalnika odparowuje sie pod cisnieniem 20 mm Hg.Otrzymany surowy dwuchlorowodorek farnezy¬ lanu benzylu oczyszcza sie chromatograficznie na warstwie zelu krzemionkowego z gipsem o gru- 40 bosci 0,5 mm, stosujac jako rozpuszczalnik miesza¬ nine eteru naftowego i eteru dwuetylowego w sto¬ sunku objetosciowym 9:1. Czysty produkt eluuje sie eterem, odparowuje eter i pozostalosc przede- stylowuje, otrzymujac 135 g przejrzystej, bezbarw- 45 nej, gestej cieczy, która suszy sie nastepnie w tem¬ peraturze 40°C, pod cisnieniem 0,1 mm Hg w cia¬ gu 2 godzin, w celu usuniecia sladów rozpuszczal¬ nika i wilgoci. Analiza elementarna produktu wykazuje zawartosc 16,91% chloru, podczas gdy 50 wzorowi C22H32O2CI2 (399,5) odpowiada zawartosc 17,77% chloru. Widmo produktu w podczerwieni: 1145, 1500, 1650 i 1720 cm—1, a nDi7 = l,5213.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy ester benzylowy kwasu farnezylowego 55 otrzymuje sie w ten sposób, ze do zawiesiny 700 mg suchego farnezylanu srebrowego w 20 ml bez¬ wodnego eteru wkrapla sie mieszajac w ciagu 5 minut 340 mg swiezo przedestylowanego brom¬ ku benzylu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie •• pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a na¬ stepnie przesacza przez kolumne z 2 g ziemi okrzemkowej i osad przemywa 10 ml eteru. Prze¬ sacz i popluczyny odparowuje sie pod cisnieniem atmosferycznym, otrzymujac jako pozostalosc 65 715 mg surowego estru benzylowego kwasu farne¬ zylowego.Produkt ten rozciencza sie 1 ml eteru naftowego 0 temperaturze wrzenia 40—60° i oczyszcza chro¬ matografujac w kolumnie z 50 g zelu krzemion¬ kowego o wielkosci czestek 30—60 mikronów de- zaktywowanego przez dodanie 10% wody- Eluuje sie mieszanine zawierajaca eter naftowy i eter dwuetylowy w stosunku 9:1, otrzymujac czysty farnezylen benzylu, który przedestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 310 mg farnezylanu benzylu w postaci przejrzystej, gestej cieczy o temperaturze Wrzenia 160°C pod cisnie¬ niem 0,1 mm Hg. Widmo produktu w podczerwieni: 1140, 1500, 1645 i 1720 cm-i, a nDis = l,5245.Przyklad II. Dwuchlorowodorek farnezylanu cykloheksylu. Zwiazek ten wytwarza sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie I, sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy ester cykloheksylo- wy kwasu farnezylowego. Z 80 mg tego estru otrzymuje sie 85 mg surowego dwuchlorowodorku farnezylanu cykloheksylu, który oczyszcza sie chro¬ matograficznie w sposób podany w przykladzie I, otrzymujac 60 mg czystego produktu. Produkt ten zawiera 17,60% chloru, podczas gdy wzorowi C21H36O2CI2 (391,5) odpowiada zawartosc 18,11% chloru. Widmo produktu w podczerwieni: 1155, 1655 i 1720 cm-i,a nDis = 1,4905.Ester cykloheksylowy kwasu farnezylowego, sto¬ sowany jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie nastepujaco. 700 mg suchego farnezylanu srebro¬ wego uciera sie w temperaturze 20 °C z 600 mg jodku cykloheksylu. Mieszanine, która samorzut¬ nie ulega zagrzaniu i nabiera barwy zóltej na skutek wytracania sie jodku srebrowego, pozosta¬ wia sie do odstania w ciagu 1 godziny, a nastep¬ nie rozciencza 20 ml bezwodnego n-heksanu i po¬ zostawia w temperaturze pokojowej na okres 1 godziny. Mieszanine przesacza sie nastepnie przez kolumne z 2 g ziemi okrzemkowej i prze¬ mywa 10 ml n-heksanu.Polaczone przesacze odparowuje sie pod cisnie¬ niem atmosferycznym do 1/10 pierwotnej objetosci i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z 80 g zelu krzemionkowego o wielkosci ziaren 30—60 mi¬ kronów, dezaktywowanego woda w ilosci 10% w stosunku wagowym. Po wyeluowaniu za pomcca mieszaniny eteru naftowego z eterem etylowym w stosunku 9:1 otrzymuje sie czysty ester cyklo¬ heksylowy kwasu farnezylowego, który przede¬ stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 95 mg przejrzystej gestej cieczy o tempe¬ raturze wrzenia 145°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.Analiza* elementarna produktu wykazuje zawartosc 79,57% C i 10,52% H, podczas gdy wzorowi C21H34O2 (318,5) odpowiada zawartosc 79,19% C i 10,76% H. Widmo produktu w podczerwieni: 1155, 1650 i 1715 cm-i, a nDi9 = 1,5002.Przyklad III. Dwuchlorowodorek farnezylanu metylu. Roztwór 1,0 g farnezylanu metylu w 30 ml metanolu nasyca sie w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut bezwodnym gazowym chlorowodorem, po czym pozostawia do odstania w temperaturze60359 6 0°C w ciagu 10 minut i nastepnie odparowuje w temperaturze 20°C pod cisnieniem 20 mm Hg do polowy pierwotnej objetosci. Pozostalosc rozcien¬ cza sie 40 ml oziebionej wody i ekstrahuje trzema porcjami po 15 ml eteru naftowego.Polaczone przesacze przemywa sie wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod cisnieniem atmosferycznym, otrzymujac 1,20 g surowego dwuchlorowodorku farnezylanu metylu. 20,0 mg surowego produktu oczyszcza sie metoda chromatograficzna w sposób podany w przykladzie I, eluujac czysty produkt eterem. Eluat odparowuje sie, otrzymujac 145 mg produktu wpostaci przejrzystej, bezbarwnej cieczy o gestosci d42i = 0,9408 i nD2i= 1,4849. Analiza ele¬ mentarna produktu wykazuje zawartosc 21,66% chloru, podczas gdy wzorowi Ci6H2802Cl2 (323,3) odpowiada zawartosc 21,93% chloru. Widmo pro¬ duktu w podczerwieni: 1155, 1650 i 1715 cm—i.Budowe produktu potwierdza sie prowadzac trój- etapowa redukcje dwuchlorowodorku, w wyniku której otrzymuje sie szesciowodorofarnezol o wzo¬ rze 4.Stosowany jako produkt wyjsciowy farnezylan metylu otrzymuje sie nastepujaco. Do roztworu 2 g surowego kwasu farnezylowego w 30 ml bezwod¬ nego eteru wkrapla sie w temperaturze 20 °C nie¬ wielki nadmiar eterowego roztworu dwuazometanu i otrzymana mieszanine pozostawia do odstania w ciagu 15 minut. Nastepnie odparowuje sie pod cisnieniem atmosferycznym nadmiar dwuazometa¬ nu i rozpuszczalnik, otrzymujac jako pozostalosc 2,17 g surowego farnezylanu metylu. Produkt ten rozciencza sie eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C i oczyszcza chromatograficznie w kolumnie z zelu krzemionkowego o wielkosci ziaren 30—60 mikronów.Eluujac za pomoca mieszaniny eteru naftowego i eteru dwuetylowego w stosunku 9:1, otrzymuje sie 1,71 g czystego estru metylowego kwasu farne¬ zylowego o temperaturze wrzenia 72°C pod cisnie¬ niem 0,1 mm Hg i nDi?=1,4858. Analiza elemen¬ tarna produktu wykazuje zawartosc 76,84% C i 10,21% H, podczas gdy wzorowi Ci6H2602 (250,4) odpowiada zawartosc 76,75% C i 10,47% H. Wid¬ mo produktu w podczerwieni: 1155, 1650 i 1715 cm—i. 5 Przyklad IV. Dwuchlorowodorek farnezylanu etylu. Postepujac w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie III, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy ester etylowy kwasu farnezylowego i prowadzac reakcje tego estru z chlorowodorem io w srodowisku etanolu w temperaturze 15°C w cia¬ gu 15 minut, otrzymuje sie dwuchlorowodorek farnezylanu etylu. Surowy produkt oczyszcza sie w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac czy¬ sty produkt o gestosci d420=0,9415 i nD2i = 1,4860. 15 Widmo produktu w podczerwieni: 1145 i 1715 cm—i.Przyklad V. Dwuchlorowodorek farnezylanu n-heksylu. Postepujac w sposób analogiczny do opi- 20 sanego w przykladzie I, lecz stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy farnezylan n-heksylu i prowadzac reakcje z chlorowodorem w srodowisku IH-rzed. butanolu w temperaturze 30°C w ciagu 25 mi¬ nut, otrzymuje sie dwuchlorowodorek farnezylanu 25 n-heksylu. Surowy produkt pczyszcza sie metoda chromatograficzna, otrzymujac czysty dwuchloro¬ wodorek farnezylanu n-heksylu w postaci cieczy o gestosci d420 =0,9430 i nD24=1,4861. Widmo pro¬ duktu w podczerwieni: 1645 i 1720 cm—i. 30 Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako Hormonów mlodzienczych w porównaniu ze znanymi -zwiaz¬ kami okresla sie na larwach Pyrrhocoris Apterus w ich ostatnim stadium rozwoju. Badany zwiazek rozpuszcza sie w 1 mikrolitrze acetonu i roztwór 35 nanosi na cialo owada. Aktywnosc okresla sie we¬ dlug stopnia zachowania postaci larwalnej. Po¬ wstawanie normalnej doroslej postaci (imago) oznaczono O, powstawanie postaci przejsciowych pomiedzy larwa i imago oznaczono jako I — IV 40 i powstawanie larwy (zamiast imago) to znaczy dalszy rozwój larwalny zamiast przeobrazenia K oznaczono symbolem V. Wyniki uzyskane przy stosowaniu dwuchlorowodorku farnezylanu metylu i odpowiadajacych mu zwiazków znanych podano 45 w ponizszej tablicy.Zwiazek Farnezol (wzór 2, R=H) Eter metylowofarnezylo- wy (wzór 2, R=CH3) Farnezylan metylu wzór 3, R=CH3) Dwuchlorowodorek far¬ nezylanu metylu (wzór 1, R= CH3) Tablica Ilosc aktywnego .zwiazku 0,001 O O O I—II 0,01 O O O V naniesiona na cialo (w mikrogramach) 0,1 O O O V 1,0 O o o V doswiadczalnego owada 10,0 O O—I III—IV V 100,0 O—I II—III 160959 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwuchlorowodor- ków estrów kwasu farnezylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilo¬ wy o 1—15 atomach wegla, rodnik aryloalkilo- wy o 7—12 atomach wegla lub rodnik cykloal- kilowy o 3—10 atomach wegla, znamienny tym, ze estry alkoholi i kwasu farnezylowego o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu suchego ga¬ zowego chlorowodoru.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorem dziala sie na estry kwasu far¬ nezylowego i alkoholi alifatycznych, zwlaszcza metanolu. 15 8 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorem dziala sie na estry kwasu far¬ nezylowego i alkoholi cyklicznych, zwlaszcza cykloheksanolu. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorem dziala sie na estry kwasu far¬ nezylowego i alkoholi aromatyczno-alifatycz¬ nych zwlaszcza alkoholu benzylowego. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w roztworze alkoholowym. Sposób wedlug zastrz. 1—5 znamienny tym, ze jako srodowisko reakcji stosuje sie taki alko¬ hol, którego ester z kwasem farnezylowym pod¬ daje sie dzialaniu chlorowodoru. CH3 Cl CH /u\ CHj CH. / CH, CH2 CH I CH3 Cl Wzór 1 COOR CH2 Cv CH3 I CH2 ^CH CH, CH, CH, CH, CH, C\ ~CH CH^ CH3 CH, CH20R CH, / CH2 CH^CH ^ CH CH^ CH3 /C\ CH3 CHg COOR Wzór 3 CH3 /CHX CH2 CH2 CHj CH2 CH5 ,CH CH2 CH2 CH3 /CH^ CH20H CH3 CH3 Wzór 2 Wzór A KZG 1 z. 226/70 240 PL PL