PL60561B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 01. VI. 1965 Szwecja Opublikowano: 20. X. 1970 60561 KI. 12 q, 26 MKP C 07 d, 63/18 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Arne Elof Brandstróm, Stik Ake Ingemar Carlsson Wlasciciel patentu;' Aktiebolaget Hassie Apotekare Paul Nordstroms Fabriker, Góteborg (Szwecja) Sposób wytwarzania pochodnych benzotiofenu i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych benzotiofenu, ewen¬ tualnie w postaci ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi, majacych cenne wla¬ sciwosci farmakologiczne.Stwierdzono, ze nowe pochodne benzotiofenu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik fe- nylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem al¬ kilowym lub alkoksylowym o 1—4 atomach we¬ gla, atomem fluoru, chloru lub bromu albo grupa trójfluorometylowa, Ri i R2 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, rodnik alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, atom fluoru, chloru lub bromu, A oznacza rodnik alikilenowy. o 1—4 atomach we¬ gla, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub grupa NR3R4 oznacza grupe pirolidy- nowa, piiperydymowa, szesciometylenoiminowa, morfolinowa, dwumetylomorfolinowa lub cztero- wodoropirydynowa, posiadajace cenne wlasciwosci farma/kologiczne, wytwarza sie nieoczekiwanie lat¬ wo w ten sposób, ze pochodna benzotiofenu o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom wodoru, sodu, potasu, rubidu lub grupe trójalkiloaminowa, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R3, R4 i A maja wyzej podane znacze- 10 nie, a Y oznacza atom chlorowca, talkiego jak chlor lub brom, albo grupe fumkcjonarLnie równo¬ wazna, taka jak grupa tolilosulfonylowa.We wzorze 1 podstawnik A oznacza na przy¬ klad takie rodniki jak: —CH2—CH2—, —CH2—CH2—CH2—, —CHCH3^CH2— lub —CHCH3CHCH3—, podstawnik R oznacza na przyklad rodnik metylów^, etylowy, n-propylo- wy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, n- amylowy, fenylowy, o-tolilowy, m^tolilowy, p-to- lilowy, 2,4-dwumetylofenylowy, 2-chloro-4^m$itylo- fenylowy, o-metctayfenylowy, m-metoksyfenylo- wy, p-metoksyfenylowy, o-etoksyfenylowy, m- etoksyfenylowy, p-etoksyfenylowy, 3,4-metyleno- 15 dwuaksyfenylowy, p-n-propoksyfenylowy, p-izo- propoksyfenylowy, p-n-butoksyfenylowy, o-chlo- rofenylowy, p-bromofenylowy, o-fluorofenylawy, m-fluorofenylowy, p-fluorofenylowy, 0-trójffl.uoro- fenylowy, im-trójfluorofenylowy lub p-trój- fluorofenylowy, R1 d R2 oznaczaja na przyklad atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, n- propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, n-amylowy, metoksylowy, etoksylowy, n-propofcsy- lowy, izopropoksylowy, n-butoksylowy, atom fluo¬ ru, chloru lub bromu, R3 oznacza rodnik metylo¬ wy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-buty¬ lowy, izobutylowy lub n-amylowy, a R4 oznacza na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propy¬ lowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy lub 30 n-amylowy. 20 25 6056160561 Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie w srodowisku rozpusz¬ czalnika lub miesizaniny rozpuszczalników, ko¬ rzystnie z dodatkiem zasadowego srodka konden- sujacego. Jako rozpuszczalnik stosuje sie na przy¬ klad aceton, dioksan lub sulfotlenek dwumetylu.Produkty wyjsciowe o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R, R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej, wy¬ twarza sie kilkoma sposobami, z których szczegól¬ nie korzystne sa oparte na reakcjach przedstawio¬ nych na schematach 1, 2 i 3. We wzorach wyste¬ pujacych w tych schematach symbole R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.Postepujac wedlug schematu 1, podstawiony kwas tiiosaflicylowy, otrzymany w znany sposób, na przyklad w sposób opisany w Organie Synthe- ses col. tom II, str. 580, przeprowadza sie w a)-(2-karbokBytioaryaokisy)-acetofenon, a nastepnie w o-(2-karibometoksytioarylokisy)-'acetofenon, któ¬ ry z kolei przeprowadza sie w zadany 2^aroilo-3- hydroksybenzotiofen.Synteze co-<2-kanboksytioaryloiksy)-acetiofenonów prowadzi sie na przyklad w nastepujacy sposób.Mieszanine 15 g kwasu 2-merkapto-5-metyloben- zoesowego, 26 g weglanu potasowego, 22,6 g to- -bromo-p-etoksyacetofenonu i 260 ml acetonu miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu okolo 12 godzin, po czym dodaje sie wody, otrzymujac przezroczysty roztwór. Male ilo¬ sci nierozpuszczonej substancji ewentualnie odsa¬ cza sie, ekstrahuje eterem, wyciag eterowy laczy z roztworem acetonowym. Otrzymany roztwór za¬ kwasza sie, odsacza wydzielony produkt, po prze- krystalizowaniu z alkoholu otrzymuje sie 18,9 g co-^-metyio^-kaitoksj^ofenoikB fenonu o temperaturze topnienia 153°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie inne co-(2- karboksytioaryloksy)-acetofenony o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym znaczenie symboli R°, R1 i R2 po¬ dano w tablicy 1.Tablica 1 R° ^-C(CH3)3 4—F 4^-Cl 4^-OCH3 4—OC2H5 H 4—OC2H5 4^0C2H5 4^0C2H5 4—OC2H5 4—OC2H5 R1 H H H H H 5—CH3 6—CH3 4^-CH3 4—Cl 6—Cl 4—OCH3 R2 H H H H H H H 5—CH3 H H H Tem¬ peratura topnie¬ nia °C 190° 160° 166° 180° 166° 174° 190° 160° 163° 140° 154° | Synteze co-(2-karbometokisytioaryilokBy)-aicetofe- nonów prowadzi sie na przyklad w nastepujacy sposób. Do lodowatego roztworu 5,6 g dwuazome- tanu w 250 ml eteru dodaje sie porcjami 29,4 g co-(4'-metylo-2'-karboksytiofenoksy)-4-etoksyaceto- fenoniu i po zakonczeniu dodawania odstawia sie mieszanine na przeciag 2 godzin, aby ogrzala sie do temperatury pokojowej. Nastepni©^ odparowuje sie eter, a pozostalosc przekrystalizowuje z meta- 5 nolu, - 0'tirizymujac 31,2 g produktu o temperaturze topnienia 90°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie inne co-(2- karbometoksytioaryloksy)-acetofenony o ogólnym wzorze 6, w którym podstawniki R°, R1 i R2 maja znaczenie podane w tablicy 2.Tablica 2 R° H—C(CH3)3 H—F 4—Cl 4—OCH3 4^0C2H5 H 4—OC2H5 4—OC2H5 ^-OC2H5 4—OC2H5 | 4—OC2H5 R1 H H H H H 5—CH3 6-CH3 4^-CH3 4^-Cl 6—Cl 4—OCH3 R2 H H H H H H H 5—CH3 H H H Tem¬ peratura topnie¬ nia °C 58° 114° 130° 136° 108° 105° 108° 107° 102° 66° 120° Synteze 2-aroilo-3-hydroksybenzotiofenów pro¬ wadzi sie na przyklad w nastepujacy sposób. 2,5 g sodu rozpuszcza sie w 200 mi absolutnego alkoho¬ lu i do roztworu dodaje porcjami 31 g co-(4/-me- tylo-2/-karbometoksytiofenoksy)-4-etoksyacetofeno- nu. Otrzymana mieszanine miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym wlewa do lodowatej wody i zakwasza kwasem solnym. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda i przekrystaldzowuje z miesza¬ niny metyloetyloketonu i alkoholu. Otrzymuje sie 25,5 g jasnozóltego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 140 °C.Postepujac w analogiczny sposób otrzymuje sie inne l-aroilo-3-hydroksybenzotiofeny o ogólnym wzorze 7, w którym podstawniki R°, R1, R2 ma¬ ja znaczenie podane w tablicy 3.Tablica 3 R° 4'-C(CH3)3 4'—F 4'—Cl 4'—OCH3 4'—OC2H5 H 4'—OC2H5 4'—OC2H5 4'—OC2H5 4'—OC2H5 R1 H H H H H 6—CH3 5—CH3 5—Cl 7—Cl 5—OCH3 R* H H H H H H 6—CH3 H H H Tem¬ peratura topnie¬ nia °C 93° 115° 150° 112° 140° 105° 177° 154° 134° 150° 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6060561 Postepujac wedlug schematu 2, wyjsciowy 3- -metoksybenzótiofen, otrzymany z 3-hydroksy- benzotiofenu przez metylowanie siarczanem mety¬ lu, przeprowadza sie w 2-aroi'lo-3-hydroksyben- zotiofen. Proces ten prowadzi sie nastepujaco.W trójszyjnej kolbie kulistej o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrot¬ na i korek, 30 g 3-metoksybenzotiofenu i 35 g chlorku p-etoksybenzoilu rozpuszcza sie w 200 ml dwusiarczku wegla. Roztwór ochladza sie w kapieli z lodu i dodaje porcjami 30 g bezwod¬ nego chlorku glinowego. Po zakonczeniu doda¬ wania mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej w ciagu 3 godzin, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozo¬ stalosc traktuje lodem i 100 ml 5 n kwasu sol¬ nego. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem, warstwe eterowa przemywa woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metyloetyloketonu, otrzy¬ mujac 25,2 g zwiazku o temperaturze topnienia 139°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie inne 2- -aroilo-3-hydroksy-benzotiofeny o wzorze 7, w którym podstawniki R°, R1 i R2 maja znacze¬ nie podane w tablicy 4.Tablica 4 R° H 4'—F 4'—Cl Rl H H H R2 H H H Tem¬ peratura topnie¬ nia °C | 119° 116° 170° | Jako produkt wyjsciowy do procesu prowadzo¬ nego wedlug schematu 3 stosuje sie kwas ti©sa¬ licylowy i traktuje go benzoiloacetonem. Proces ten prowadzi sie na przyklad w nastepujacy sposób. 20 g kwasu tiosalicylówego dodaje sie do 200 ml stezonego kwasu siarkowego i do otrzymanej mieszaniny wkrapla sie 24 g benzoiloacetonu.Po zakonczeniu wkraplania mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny i nastepnie wlewa do rozdrobnionego lodu.Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z alkoholu, otrzymujac 19 g 2-benzoilo-3-hydroksybenzotiofenu o temperatu¬ rze topnienia 116°C.Zwiazki o wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwa¬ sami organicznymi lub nieorganicznymi maja cenne wlasciwosci lecznicze, a zwlaszcza wyka¬ zuja dzialanie przeciwbólowe, przeciwgoraczkowe i przeciwzapalne, a takze przeciwkaszlowe, miej¬ scowo znieczulajace, przeciwskurczowe i przeciw- histaminowe. Poniewaz zas równoczesnie maja stosunkowo slaba toksycznosc, przeto moga byc korzystnie stosowane do lagodzenia bólu, stanów zapalnych i goraczkowych i podraznienia kaszlo¬ wego. 10 15 25 30 W celu wytwarzania preparatów farmaceutycz¬ nych do stosowania doustnego, zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna miesza sie ze stalymi, sproszkowanymi nos¬ nikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, amylopektyna, proszek blaszanej sproszkowany miazsz cytrusowy, pochodne celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków zmiekczajacych poslizg, takich jak sterynian magnezowy lub wap¬ niowy albo poliglikole etylenowe o konsystencji wosków. Z otrzymanej mieszaniny wytwarza sie tabletki lub drazetki. Drazetki powleka sie na przyklad stezonym roztworem cukru, ewentualnie z dodatkiem gumy arabskiej, talku i/luib dwutlen¬ ku tytanu, albo odpowiednim lakierem, rozpusz¬ czonym w latwo lotnych rozpuszczalnikach orga¬ nicznych.Do powlok mozna dodawac barwniki, w celu ulatwienia odróznienia drazetek o róznej zawar¬ tosci substancji czynnej. Srodki do podawania do¬ ustnego wytwarza sie tez w postaci miekkich kapsulek zelatynowych, na przyklad o ksztalcie perelek lub w postaci kapsulek twardych. Kapsul¬ ki miekkie wykonuje sie na przyklad z mieszani¬ ny zelatyny i gliceryny i wypelnia je mieszanina substancji czynnej na przyklad z poliglikolem ety¬ lenowym o konsystencji wosku. Kapsulki twarde zawieraja w zelatynowej oslonie granulaty sub¬ stancji czynnej ze sproszkowanymi nosnikami sta¬ lymi, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, man¬ nit, skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, amy- lopektyna, pochodne celulozy lub zelatyna, ewen¬ tualnie z dodatkiem stearynianu magnezowego lub kwasu stearowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna tez stosowac w postaci czopków do po¬ dawania doodbytniczego, w postaci syropów i za¬ wiesin do podawania doustnego lub w postaci pre¬ paratów do iniekcji. Czopki zawieraja substancje czynna i obojetna podstawe tluszczowa lub maja postac zelatynowych kapsulek, zawierajacych sub¬ stancje czynna i poliglikol etylenowy o konsysten¬ cji wosku. Syropy i zawiesiny stanowia roztwo¬ ry lub zawiesiny, zawierajace od 2 — 20°/o wago¬ wych substancji czynnej, cukier i mieszanine eta¬ nolu, wody i gliceryny lub glikolu propylenowego, 50 ewentualnie z dodatkiem zwiazków zapachowych, sacharyny i/lufo karboksymetylocelulozy jako za- gestnika. Preparaty do iniekcji maja postac am¬ pulek zawierajacych roztwór, korzystnie roztwór wodny, farmaceutycznie dopuszczalnej soli zwiaz¬ ku wytworzonego sposobem wedlug* wynalazku, w stezeniu wynoszacym korzystnie 0,5 — lOtyt wa¬ gowych, ewentualnie z dodatkiem odpowiednich, znanych srodków stabilizujacych i/lub substancji buforowych. 60 Przytoczone nizej przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklady XI — XIV dotycza otrzymywania typowych pre¬ paratów farmaceutycznych zawierajacych zwiazki os wytworzone sposobem wedlug wynalazku. 35 45 5560561 Przyklad I. Mieszanine 12 g 2-benzoilo-3- ^hydroksybenzotiofenu, 120 ml acetonu, 19,5 g weglanu potasowego i 7,5 g chlorowodorku chlor¬ ku 2-dwumetyloaminoetylu ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, a na¬ stepnie przesacza i cddestylowuje aceton i lotne zanieczyszczenia pod zmniejszonym cisnieniem na lazni z wrzaca woda. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i wytraca chlorowodorek przez dodanie roztworu chlorowodoru w eterze. Po odsaczeniu i przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 4,7 g chlorowodorku 2^benzoilo-3-NN-dwume- tydoaimino-etoksybenzotiofenu o temperaturze top¬ nienia 138°C.Przyklad II. Mieszanine 8 g 2-(p-etoksyben- zoilo)-3-hydroksy-5-mety'lobenzotiofenu, 200 ml acetonu, 10,6 g weglanu potasowego i 4,8 g chlo¬ rowodorku chlorku pirolidynoetylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Produkt wyosobnia sie w sposób opisany w przykladzie I.Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 7,0 g chlorowodorku 2-(p-etoksybenzoiio)-3-piro- lidynoetoksy-5-metylobenzotiofenu, o temperatu¬ rze topnienia 169°C.Przyklad III. Mieszanine 11 g 2-(p-III-rzed.- -butylobenzoilo)-3-hydrokisybenzotiofenu), 110 mi dioksanu, 14,5 g weglanu potasowego i 6,63 g chlo¬ rowodorku chlorku pirolidynoetylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Pro¬ dukty wyosobnia sie w sposób podany w przy¬ kladzie I. Po przekrystailizowaniu z acetonu otrzy¬ muje sie 7,7 g chlorowodorku 2-(p-III-rzed.buty- lobenzoilo)-3-pirolidynoetoikisybenzotiofenu o tem¬ peraturze topnienia 162°C.Przyklad IV. W 500 ml kolbie, zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna miesza sie 8,4 g chlorku p-toluenosulfbnylu 200 ml acetonu i 5,1 g pirolidynoetanolu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym chlodzi. Nastepnie dodaje sie 12,5 g 2-(p-etoksy- benzoilo)-3-hydroksy-5-metylobenzotiofenu i 16,6 g weglanu potasowego i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 12. godzin, po czym mieszanine ochladza sie, przesacza i odparowuje aceton. Pozostalosc ekstrahuje sie wrzacym ete¬ rem, roztwór eterowy odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza w 200 ml acetonu. Roztwór ten za¬ kwasza sie, roztworem chlorowodoru w acetonie i przesacza na goraco. Przesacz zageszcza sie do malej objetosci i po ochlodzeniu otrzymuje sie chlorowodorek 2-(p-etoksybeozoil o)-3-pirolidyno- etoksy-5-metylobenzotiofenu, o temperaturze to¬ pnienia 169°C.Przyklad V. Mieszanine 9 g 2-(p-etoksyben- zoilo)-3-hydroksy-5-metylobenzotiofenu, 200 ml acetonu i 10,8 g chlorku 2-pirolidynoetylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Na¬ stepnie dodaje sie 10 g weglanu potasowego i mie¬ sza pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku minut.Produkt wyosobnia sie w sposób podany w przy- 5 kladzie II. Produkt otrzymany tym sposobem wy¬ maga szeregu przekrystalizowan z acetonu aby osiagnal temperature topnienia 169°C. 10 Przyklad VI. Mieszanine 12 g 2-benzoilo-3- hydroksybenzotfiofenu, 120 ml trójetyloaminy i 7,5 g chlorowodorku chlorku dwumetyloaminoetylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 go¬ dzin. Nastepnie dodaje sie 20 g weglanu potaso- 15 wego i mieszanine przesacza sie, a pozostalosc traktuje jak podano w przykladzie I. Produkt wytworzony w ten sposób wymaga szeregu prze- krytalizowan z octanu etylu aby osiagnal tempe¬ rature topnienia 138°C. 20 Przyklad VII. 1,0 g 50°/o wodorku sodowe¬ go rozpuszcza sie w 150 ml sulfbtlenku metylu, po czym dodaje 12,5 g 2-(p-etoksybenzoilo)-3-hydro- 25 ksybenzotiofenu i 6,7 g chlorku 2-pirolidynoetylu.Mieszanine miesza sie na lazni z wrzaca woda w ciagu 3 godzin, chlodzi i przesacza. Rozpuszczal¬ nik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Chlo- 30 rowodorek wytraca sie przez dodanie roztworu chlorowodoru w eterze, a produkt przekrystalizo- wuje z acetonu. Otrzymuje sie 5 g chlorowodor¬ ku 2-(p-etoksybenzoilo)-3-pirolidynoetoksybenzo- tiofenu o temperaturze topnienia 137—140°C.Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie II, lecz stosujac zamiast wegla- 40 nu potasowego równowazna ilosc weglanu rubido- wego, otrzymuje sie 7,2 g chlorowodorku 2-(p-eto- ksybenzoilo)-3-pirolidynoetoksy-5-metylo^benzotio- fenu o temperaturze topnienia 169°C. -.....*. -.. - <-- i» ¦¦ -¦- » 45 Przyklad IX. Mieszanine 12 g 2-benzoilo-3- hydroksybenzotiofenu, 120 ml acetonu, 19,5 g weg¬ lanu potasowego i 11,5 g bromowodorku bromku /?- dwuetyloaminoetylu ogrzewa sie pod chlodnica 5o zwrotna w ciagu 12 godzin. Otrzymany chlorowo¬ dorek 2-benzoilo-3-NN-dwuetyloaminoetoksybenzo- tiofenu, o temperaturze topnienia 107°C, wyosob¬ nia sie w sposób podany w przykladzie I. Otrzymu¬ je sie 8,6 g produktu. 55 Przyklad X. Zastepujac w przykladzie II ace¬ ton taka sama objetoscia dwumetyloformamidu, otrzymuje sie 6 g chlorowodorku 2-(p-etoksybenzo- 60 ilo) -3-pirolidynoetoksy-5-metylo-benzotiofenu, o temperaturze topnienia 169°C.W odpowiedni sposób wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym znaczenie symboli A, R, R1, R2 i grupy o wzorze —NR3R< podano 65 w tablicy 5.60561 U A —CH2—CH2— —CHz—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— , —CH2—CH2— —CH2—CH2— | —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— | —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2—CH2— —CH2-CH2— ; —CH2—CH2-*rU —CHa—Ctt2^£JH2 —CH2—CH2— 1 # R wzór 8 wzór 8 wzór 11 wzór 13 wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 17 wzór 17 wzór 17 wzór 17 wzór 18 wzór 18 wzór 18 wzór 18 wzór 18 wzór 18 wzór 18 wzór 8 wzór 18 wzór 18 wzór 18 wzór 18 wzór 18 —CH3 —C—(CH3)3 wzór 17 wzór 18 wzór 18 wzór 18 R1 H H H H H H H H H H H H H H H n H 5—CH3 5—CH3 5—CH3 H 5—CH3 5—a 7—Cl 5—OCH3 5—OCH3 H H 5—Br 5—Br 5—Br 5—Br Tablica R* H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 6—CH3 6—CH3 H H H H H H H H H H 5 —NR'R4 wzór 9 wzór 10 1 wzór 12 wzór 10 wzór 12 wzór 10 wzór 12 wzór 15 wzór 16 wzór 10 wzór 12 wzór 15 wzór 16 wzór 10 wzór 12 wzór 19 wzór 20 wzór 10 wzór 12 wzór 19 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 19 wzór 12 wzór 20 wzór 20 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 10 wzór 21 Ciezar równowaz¬ nikowy znaleziono 354 388 442 406 407 420 426 435 447 418 414 430 441 430 432 440 448 452 448 1 465 401 471 459 ¦ ' 482 469 485 343 364 433 511 529 560 obliczono 361 390 1 444 408 406 424 422 434 450 420 418 430 446 434 432 446 448 448 446 460 402 460 466 480 462 - 478 342 363 431 511 527 555 Tem¬ peratura . nia °C 135° 112° 162° 159° 177° 187° 196° 215° 144° 130° 177° 190° 128° 150° 140° 180° 165° 187° 169° 157° 166° 104° 149° 180° 93° 121° 170° 166° 174° 169° 136° l 170° 1 Przyklad XI. Ponizej podano sklad i sposób 45 otrzymywania preparatu w postaci syropu zawie¬ rajacego 0,5 g substancji czynnej o wzorze 1 w 100 ml roztworu.Substancja czynna 0,5 g sacharyna 0,6 g 50 cukier 3,0 g gliceryna 5,0 g woda destylowana 10,0 g zwiazki zapachowe 0,1 g etanol 96<7o do 100,0 ml 55 Cukier i sacharyne rozpuszcza sie w goracej wo¬ dzie destylowanej. Po ochlodzeniu do roztworu do¬ daje sie reszte wody i wlewa do roztworu substan¬ cji czynnej i zwiazków zapachowych w okolo 65 60 ml etanolu, po czym dopelnia etanolem do objeto¬ sci 100 ml.Jako substancje czynna dla syropu przeciwkasz- lowego mozna stosowac na przyklad 2-(p-etoksy- benzoilo) -3-//?-dwuetyloaminoetoksy/-5-metyloben- 65 -zotiofen lub jedna z jego farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami.Przyklad XII. 250 g substancji czynnej mie¬ sza sie z 175,80 g laktozy i 169,70 g skrobii ziem¬ niaczanej, mieszanine nawilza roztworem aitecnio- lowym 10 g kwasu stearynowego i granuluje jjatzez sito. Po wysuszeniu wrabia sie 160 g skrobi ziem¬ niaczanej, 200 g talku, 25 g stearynianu magnezo¬ wego i 32 g koloidalnego dwutlenku krzemu i z miieszatniny wytlacza 10.000 tabletek, przy czym kazda tabletka wazy 100 mg i zawiera 25 mg substancji czynnej. Tabletki moga ewentual¬ nie miec zaznaczona linie przelamania, w celu umozliwienia dokladniejszego dawkowania. Jako substancje czynna mozna stosowac 2-/p-etoksy- benzoilo/-3-/^-piTXlidynoetoksy/-5,6-dwume'tyloben^ zotioden. Tabletki te maja dzialanie znieczulaja¬ ce.Przy zastosowaniu 2-/p-etoksybenzoilo/-3-/jff- pirolidynoetoksy/-5-metokisybenzotiofenu otrzymu- je sie tabletki przeciwkaszlowe.'11 M5C1 12 Przyklad XIII. Granulat wytwarza sie z 250 g substancji aktywnej, 175,90 laktozy i roz¬ tworu alkoholowego 10 g kwasu stearynowego, Po wysuszeniu granulat miesza sie z 56,60 g ko¬ loidalnej krzemionki, 165 g talku, 20 g skrobdi 5 ziemniaczanej i 2,50 g stearynianu magnezowego i wytlacza na 10.000 drazetek. Drazetki te naj¬ pierw powfleka sie 6 g szelaku, naistepnie stezo¬ nym syropem z 502,28 g krystalicznej sacharozy 10 g gumy arabskiej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwu- io tlenku tytanu i suszy. Z otrzymanych drazetek kazda wazy 120 mg i zawiera 25 mg substancji czynnej, na przyklad l-/p-etoksybenzoilo/-3-/^-pi- rolidynoetoksyZ-S^Kiwumetylobenzotiofenu, Dra¬ zetki te sluza jako srodki znieczulajace. 15 W podobny sposób, stosujac. 2-/p-etdksyberizo- ilo/-3-/jff-morfolino©tolksy/-benzotiofenu jako sub¬ stancji czynnej, otrzymuje sie drazetki przeciw- kaszlowe.Przyklad XIV. 1,0 g 2-/p-etaksybenzoilo/-3-/ 20 //?-pirolidynoetokBy/-5jmetylobenzotiofenu i 0,10 g kwasu askorbinowego rozpuszcza sie w wodzie de¬ stylowanej do objetosci 100 ml. Roztwór ten sto¬ suje sie do napelniania ampulek, przy czym kazdy 1 mol odpowiada zawartosci 10 mg substancji ak- 25 tywnej. Ampulki te sterylizuje sie w zwykly spo¬ sób. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób wytwarzania pochodnych behzotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik feny- lowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alki¬ lowym lub alkoksylowym o 1—4 atomach wegla,. atomem fluoru, chloru lub bromu albo grupa trój- fluorometylowa, R1 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, rodnik alkoksylowy o 1—4 aitomach' wegla, atom fluoru, chloru lub bromu, A oznacza rodnik alkiilenowy o 1—4 atomach wegla, R3 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, R4 oznacza rodni/k alkilowy o 1—5 atomach wegla lub grupa NR3R4 oznacza grupe pirolidynowa, pi- perydynowa, szesciometylenoiminowa, morfolino- wa, dwumetylomorfolinowa lub czterowodoropi- rydynowa, ewentualnie w postaci ich dopuszczal¬ nych w lecznictwie addycyjnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze pochodna benzótiofenu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a X oznacza atom wodoru, sodu, potasu, rubidu lub grupe trójalkiloamoniowa, pod¬ daje sie w srodowisku rozpuszczalnika lub mie¬ szaniny rozpuszczalników reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlo¬ rowca, takiego jak chlor lub brom, lub grupe funkcjonalnie równowazna, taka jak grupa toli- losulfonylowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w jego dopuszczal¬ na w lecznictwie sól addycyjna, poddajac go re¬ akcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Dokonano dwóch poprawKI. 12 q,26 60561 MKP C 07 d, 63/18 -S^ CO - n R2 R2 WZÓR 2 R* WZÓR 3 R1 "S^^CO-R R" wzór 5 wzór 10 WZÓR 1 K1 i, fo—. _„. -O-^ ^As-ch2-co-^^ R1 ^^ WZÓR "M wzór 6 /CH2-CH; J -N CXXco^R° /CH3 WZÓR 9 y.A-r/ * oh NCH2-CH2 WZÓR /f2 wzór 7 ~/~\f Wzóa ^13 ^CO-R \—/ rt l WZÓR 8 -TVa wzór4 \ / u Wzór -JA.KI. 12 q, 26 60561 MKP C 07 d, 63/18 /CH2-CH^. /CH3 -N CH _n/CH2_CH \CH2.CH/ nch2-ch' CH3 NWZÓR-16 WZÓR 21 /CH2-CH2-CH2 WZÓR -16 -Q-OCH. WZÓR -17 )1 n1 ¦M I R R xch2.ch2ch2 rY —- rT %^SH ^N-CHj-COR R2 r2 2 T^S " CH, - COR ^^S^COR R2 R2 SCHEMAT 1 R1 R1 '0CH3 RCOCl ^X ^OH K R2 WZÓR -18 SCHEMAT 2 /CH2-CH,X N CH2 A^\^cooh coch3 ^H2-CH2/ CX ? <«, - OH D2 " SH ^cor y^^S^COR wzór19 R R2 /CH2-CH2x SCHEMAT 3 N^CH2- CHa/° WZÓR 20 KZG 1 z. 179/70 230 PL PL