PL60487B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 14.VII.1965 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 15.IX.1970 60487 KI. 12 p, 2 MKP C 07 d, 27/56 UKD Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Ruhway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych nizszych kwasów a-(3-indolilo)-alifatycznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nila pochodnych nizszych kwasów a-i(3^ilndolilo)-ali- fatycznych o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik weglowodorowy o mniej niz 9 atomach wegla, na przyklad nizszy rodnik alkilowy lub alkenylowy, rodnik cykloal- kilowy, arylowy, alkiloaryIowy albo aryloalkilo- wy; R3 oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy lub alkenylowy; R4 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca albo nizszy ; rodnik alkilowy lub alkoksylowy; R5 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, grupe ni¬ trowa lub cyjanowa, rodnik chlorowco-alkilowy, atom chUorowca, gnupe ihyidroksylowa, rcierkapto benzyloimerkapto, podstawiona ibenizylomerkapto, be|flzyloksyl'owa9 poidistaiwibna Ibenzyloksylowa, dwualkillosullfonoaimlidowa, ninszy rodnik cy- kloalifatyczny lu[b ndfcziszy, cykliczny rodnik al- kiloalkoksylowy, zas A oznacza grupe aroilowa, podstawiona grupe aroilowa, grupe heteroaroilowa lulb podstawiona igru|pe heiteroaroilowa, zawiieraja- ca mniej niz 3 pierscienie skondensowane.Typowymi przedstawicielami zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku sa: kwas 1- -(p-chlorobenzoilo) -2-metylo-5-metoksy-3-indolilo- octtowy, kwas a-[l-(p-metylo!tiolbeinizoilo)-2-aiieityiIo- -5-chloro-3-indolilo]-proi)ionowy foraz kwas l-(p- -ch:orobenzoilo)-2-metylo-5-etylo-3-mdolilooctowy.Zwiazki te w wysokim stopniu dzialaja przeciw¬ zapalnie I maja wlasciwosci skutecznego zapobie. 10 15 20 25 so gania oraz powstrzymywania rozwoju tkanki ziar¬ nistej. Ceinne sa równiez w leczeniu zaburzen artretycznych i skórnych oraz podobnych stanów, podatnych do leczenia srodkami przeciwzapalny¬ mi.'Ziwiajzkii o wzorze 1, w iktóryim wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie, wytwa¬ rza sie zgodnie z wynalazkiem na drodze kwaso¬ wej hydrolizy estrów alkilowych lub ftalimido- metylowych tych zwiazków.Jedna z dogodnych metod otrzymywania tych estrów polega na tym, ze fenylohydrazyne lub pod¬ stawiona fenylohydrazyne poddaje si£ reakcji z estrem kwasu lewulinowego albo z podstawionym zwiazkiem lewulinowym, w kwasnym srodowisku nizszego alkanolu lub niepolarnego rozpuszczalni¬ ka takiego jak benzen. Reakcje te wyjasnia sche¬ mat podany na rysunku, przedstawiajacy otrzy¬ mywanie estru metylowego kwasu 2-metylo-5- -metoksy-3-indolilooctowego.Odpowiedni kwas otrzymuje sie w podobny sposób stosujac kwas lewulinowy zamiast estru metylowego. Równiez w podobny sposób otrzymu¬ je sie zwiazki z rodnikami innymdl niz grupa me¬ tylowa w pozycji 2 i atom wodoru przy atomie wegla w pozycji a w octanie, stosujac w reakcji cyklizacji odpowiednio podstawiony zwiazek le¬ wulinowy.Stwierdzono, ze jesli reagent fenylohydrazynowy jest podstawiony silnie elektroujemna grupa ta¬ ft) 487ka jak grupa nitrowa, na przyklad jezeli rea¬ gentem jest p-nfltrofenylohydrazyna, wówczas przed¬ stawiona wyzej reakcja cyklizaeji) przebiega naj¬ korzystniej przy uzyciu kwasu, poniewaz moga wystepowac komplikacje, jezeli obecne sa grupy wrazliwe na kwas, wprowadzone za posredni¬ ctwem trzeciorzedowego alkanolu lub rodnika ftalimidometylowego.W nastepnym etapie syntezy, otrzymane zwiaz¬ ki ilndolilowe acyluje sie w pozycji 1. Reakcje te zwykle prowadzi sie dzialajac na zwiazek indoli- lowy wodorkiem metalu, takim jak wodorek so¬ du, a nastepnie halogenkiem aroflu lub heteroaro- ilu w chemicznie obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, takim jak benzen, toluen,' ksylen lub dwumetyloformamkk Aczkolwiek acylowaniu moz¬ na poddawac zarówno kwasy jak i estry, korzyst¬ niej jest acylowac raczej estry niz kwasy, bowiem kwasy sa bardziej podatne do reakcji ubocznych, co prowadzi do obnizenia wydajnosci i zwiaza¬ nych z tym utrudnien w oczyszczaniu produktu.Otrzymane w ten sposób kwasy indolilowe prze¬ prowadza sie korzystnie w estry w znany przez sie sposób.Trudnosc zwiazana z acylowaniem estrów po¬ wstaje wówczas, gdy koncowym zwiazkiem jest nie acylowany ester lecz wolny kwas, inny ester lub inne pochodne o szczególnych wlasciwosciach, na przyklad latwiej rozpuszczalne w nosniku, bardziej trwale lub bardziej wydajnie absorbowa¬ ne, gdy zwiazek stosuje sie w lecznictwie. Miano¬ wicie hydrolize wyjsciowego estru, w celu Otrzy¬ mania kwasu sluzacego jako produkt ostateczny lub jako zwiazek posredni, komplikuje jednoczes¬ na hydroliza grupy 1-acylowej. Z tego wzgledu kazda metoda, w której ester moze podlegac hy¬ drolizie bez takiej reakcji^ ubocznej ma duze zna¬ czenie praktyczne.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze niektóre estry, mianowicie estry dostatecznie niskiego alkilu jak estry metylowe, etylowe, propylowe i butylowe oraz estry ftalimidometylowe opisanych powyzej kwasów l-acylo-3-indoliiloalifatycznych, moga ule¬ gac hydrolizie w kontrolowanym srodowisku kwa¬ sowym, podczas gdy grupa 1-acylowa pozostaje zasadniczo bez zmiany.Zgodnie z wynalazkiem estry o pierwszo^ lub drugorzedowym alkilowym rodniku alkoholowym rozszczepia sie na drodze hydrolizy kwasowej przez traktowanie nizszym kwasem alkanosulfo- nowym, w podwyzszonej temperaturze, w srodo¬ wisku nizszego kwasu alkanokarboksylowego, któ¬ ry jest ciekly w temperaturze' pokojowej, na przy¬ klad takiego jak kwas mrówkowy lub octowy.Szczególnie odpowiedni jest kwas metariosulfono¬ wy, poniewaz jest latwo dostepny i daje dobre wydajnosci; Temperatura nie" ma1 ^decydujacego znaczenia dla przebiegu reakcji, ale ogólnie bio^ rac, reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze 'ester dodaje sie do kwasu alifatycznego zawierajafcegb równomolow4 ilosc kwastr sulfonowego' iv ogrze¬ wa do temperatury 90—l&0°Cr w 'ciagu' 2-^8 godzi Na przyklad, hydrolize estru metylowie^ó rn;llz* szego kwasu dAz-\nM)&(^-d^KiyVt^gO" prowadzi sie korzystnie T za : pomctfa 'kwaW 'metWdsuTfontf- wego w srodowisku kwasu mtówkdwego; w tem¬ peraturze okolo 100°C w ciagu, okolp :5 godzin.Ze wzgledów praktycznych najkorzystniej jest po prostu ogrzewac mieszanine reakcyjna pod clilod- 5 nica zwrotna do temperatury wrzenia pod cis¬ nieniem atmosferycznym. Korzystnie stosuje He kwas o stezeniu 90%, ale mozna tez stosowac kwas o stezeniu 100% wagowych. Produkt wyosabnia sie w dowolny sposób, przy czym poniewaz wiek- 10 szosc produktów jest nierozpuszczalna w rozcien¬ czonym kwasie, przeto korzystnie wytraca sie je przez rozcienczenie mieszaniny poreakcyjnej woda.W wielu przypadkach szczególnie dobre wyni¬ ki otrzymuje sie stosujac jako produkty wyjscio- 15 we nizsze estry alkilowe nizszych, kwasów ct-(3- -indolilo)-alifatycznych, na przyklad w celu otrzy¬ mania kwasu l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-3-indo- lilooctowego korzystnie poddaje sie hydrolizie ester metylowy tego kwasu. 20 Estry ftalimidometylowe oraz estry o trzeciorze¬ dowym rodniku alkilowym rozszczepia sie v spo¬ sobem wedlug wynalazku za pomoca chlorowco¬ wodoru. Acylowany ester rozpuszcza sie korzyst¬ nie w obojetnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w ben- 25 zenie lub toluenie i roztwór nasyca gazowym chlorowodorem. Reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze 0—30°C w ciagu 15—30 godzin, przy czym temperatura nie ma decydujacego wplywu na przebieg reakcji, a jedynie wplywa na jej pred- 30 kosc. Na przyklad, hydroliza estru ftalimidome¬ tylowego nizszego kwasu a-<3-indolilo)-alifatyczne- go za pomoca chlorowodoru w srodowisku ben¬ zenu, prowadzona w temperaturze 10—25°C, trwa okolo 24 godzin. Produkty reakcji wyosabnia sie 35 i oczyszcza znanymi sposobamiL . Kwasy wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac bezposrednio lub przeprowa¬ dzac znanymi sposobami w inne, przydatne zwiaz- 40 Wynalazek jest blizej wyjasniony w nizej poda¬ nych przykladach.Przyklad I. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2- -metylo-5-metoksy-3-indolilooctowego. . .- A. Kwas 2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy. 45 Roztwór 0,05 mola kwasu lewulMowego w 50 ml goracej wody dodaje sie mieszajac do roztworu 0,04 mola chlorowodorku p-metoksyfenylohydra¬ zyny w 100 ml goracej wody, zawierajacego 0,05 mola octanu sodu. Po uplywie 1/2 godziny odsa- 50 cza sie otrzymana pochodna hydrazonowa, prze¬ mywa woda i suszy w temperaturze 110°C pod zmniejszonym cisnieniem. • Otrzymany produkt miesza sie z roztworem 20 g stopionego chlorku cynku w 20 ml bezwodnego alkoholu i utrzymuje do w stanie wrzenila'pod chlodnica zwrotna w ciagu 18- godzin, a nastepnie chlodzi i mieszajac wlewa do rozcienczonego kwasu solnego. .Wytracony osad odsacza sie, ekstrahuje eterem l wyciag eterowy ekstrahuje 'kilkakrotnie :l0% roztworem: weglanu eó sodowego- po czaili' zakwasza,, otrzymujac kwas 2-meityiló-5Mmertbks^ ' ! ,. v- iB. Ester metylowy kwasii il-meiylo-5-metoksy- -3-ihdólilo)-bctówegó.' '0,1- mólW 'kwasu 2^metylo-5- -metcfay-3-todolilóóctbwegb ' J" 300 ''ml metariolu '65 zawierajacego 10 nil stezonego1 Icwastr siarkowego5 60 487 6 utrzymuje sie w ciagu 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Na¬ stepnie oddestylowuje sie metanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje 500 ml eteru i) wyciag eterowy plucze woda, a nastepnie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego.Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymuje sie ester metylowy kwasu (2-me- tylo-5-metoksy)-indolilooctowego.C. Ester metylowy kwasu [l-(p-chlorobenzoilo)- -2'-metylo-5-metoksy-3-indolilo]-octowego. ' Rozt¬ wór 0,02 mola estru metylowego kwasu (2-mety- lo-5-metoksy-3-indolilo)-octowego w 20 ml dwu- metyloformamidu wkrapla sie do zimnej zawie¬ siny 1,0 g (0,022 mola) wodorku sodowego (52% zawiesina w. oleju mineralnym) w 25 ml dwume- tyloformamidu, po czym miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 20 minut, chlodzil i trak- , tuje 0,022 mola chlorku p-chloirobenzoilu. Miesza¬ nine ^ reakcyjna miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w -ciiajgu oikolfo 16 godzin, wlewa do 260 ml lodowatej wody-dl eksitrahiuije 3 porcjami po 250 ml eteru. Polaczony wyciag eterowy plucze sie 100 ml roztworu wodoroweglanu potasowego i 3 por¬ cjami po 100 ml wody, a nastepnie suszy i Odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac ester metylowy kwasu [l-(p-chlorobenzoilo)-2- -metylo-5-metoksy-3-indoli11o]-octowego.D. Kwas (l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilo)-octowy. 0,01 mola estru metylowe-, go kwasu l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy- -3-indolilooctowego rozpuszcza sie w 15 ml 90% kwasu mrówkowego zawierajacego 0,01 mola kwa¬ su metanosulfonowego. Roztwór utrzymuje sie nastepnie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, chlodzil do temperatury poko¬ jowej i rozciencza 30 ml wody. Powstaly osad odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z III-rzed. butanolu, otrzymujac kwas 1-p- chloro- benzoilo-2-rnetylo-5-metoksy-3-indolilooctowy.Przyklad II. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2- metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy. Roztwór 0,C04 mola estru ftalimidometylowego kwasu 1- -p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy -3- ifcidolilo- octowego w 20 ml toluenu nasyca sie bezwodnym chlorowodorem w temperaturze 10°C i po odstaniu mieszaniny reakcyjnej w ciagu 24 godzin w tem¬ peraturze pokojowej odsacza otrzymany staly produkt i przekrystalizowuje go z III-rzed. buta¬ nolu, otrzymujac czysty kwas 1-p-chlorobenzoilo- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy.Przyklad III. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2- metylo-5-nitro-3-indoli!looctowy. Roztwór 0,008 mola estru III-rzed. butylowego kwasu 1-p-chlo- robenzoilo-2-metylo-5-nitro-3-indolilooctowego w 25 ml bezwodnego benzenu chlodzi sie do tempe¬ ratury 10° i nasyca bezwodnym chlorowodorem.Mieszanine pozostawia sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu okolo 12 godzin, po czym odsacza sie wydzielony pólsolwat benzenowy kwasu 1-p- -chlorobenzoilo-2-metylo-5-nitro -3- indoliloocto- weigo, przemywa 5 iriO. ziminego benzenu i suszy pod zmniejszonym . cisnieniem w temperaturze 40°C.Przyklad IV. Kwas l-p^chlorobenzoilo-2- -metylo-5-f];uro-3-indoliloo)ctowy* 0,01. mola j estru metylowego kwasu l-p-chlorobenzoila-2-m!etylo- -5-fluoro-^-indolilooctowego rozpuszcza sie jw 15 5 ml 90% kwasu mrówkowego zawierajacego 0,01 mola kwasu meitainiosulfoinowego } ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po -czym chlodzi do temperatury pokojowej i rozciencza EÓ ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemy- 1C wa woda i przekrystalizowuje z III-rzed. butanolu, otrzymujac czysty kwas l-p-chloróbenzoilo-2-me- tyIo-5-iluoro-3-indolilooctowy.W podobny sposób z estru metylowego kwasu l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy -3- ilndoli- ia looctoWegO' oitrizyonuje sie woHiny ikwaB' l-p-ichJoro- bainzoiiio-2-inie Przyklad V—XXI. Postepujac w sposób opisany w przykladach I—IV, przez hydrolize zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym A, R2, 20 R3, R4, R5 i E maja znaczenie podane w tablicy 1, otrzymuje sie odpowiadajace tym zwiazkom wol¬ ne kwasy.Ponizej omówiono sposoby wytwarzania pro¬ duktów wyjsciowych, stosowanych zgodnie z wy- 25 nalazkiem. Ester ftalimidometylowy kwasu 2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilooctowy.A. Ester ftalirnidometylowy kwasu lewulinowe¬ go. 0,1 mola kwasu lewulinowego rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu i do roztworu dodaje 0,1 mo- 30 la trójetyloaminy i! 0,1 mola amidu kwasu N- chlorometyloftalowego, po czym mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w tempera¬ turze 40°C. Nastepnie odsacza sie nierozpuszczal¬ ny chlorowodorek trójetyloaminy i po ódparowa- 35 niu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje ester ftalirnidometylowy kwasu lewu¬ linowego.Jezeli zamiast kwasu lewulinowego stosuje sie a-alkilo-podstawiony kwas lewulinowy, wówczas 40 otrzymuje sie odpowiednie a-podstawione lewu- liniany ftalimidometylu, na przyklad a-metylole- wulinian ftalimidometylu. Natomiast jezeli za¬ miast kwasu lewulinowego stosuje sie kwas 3- benzo-ilopropibnowy oraz podobne zwiazki, wów- 45 czas otrzymuje sie odpowiednie estry podstawio¬ ne w pozycji y.B. Ester ftalimidometylowy kwasu 2-metyIo-3- metoksy-3-indolilooctowego. 0,1 mola chlorowodor¬ ku p-metoksyfenylohydrazyny i 0,1 mola produk- 50 tu otrzymanego w ustepie A dodaje sie do 200 ml benzenu i mieszajac ogrzewa pod chlodnica zwrotna w atmiosfeirze azotu w iciaigiu 7 goidizim.Wytracony chlorek amonowy odsacza sie, a prze¬ sacz przemywa trzykrotnie woda. Nastepnie rozt- 55 wor benzenowy suszy sie nad siarczanem, magne¬ zowym, steza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 50 ml i dodaje 100 ml heksanu. Po* 2 go¬ dzinach odstawania w temperaturze 10°C ; odsa¬ cza sie wytracony 2-metylo-5-metoksy-3-ihdolilo- 60 octan ftalimidometylu, przemywa heksanem ¦ i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C.Podobnie, postepujac w opisany powyzej spo- : sob i stosujac podstawione fenylohydrazyny inne 65 niz chlorowodorek p-metoksyfenylohydrazyny60 487 was ano- 01 sulfonów CO N N -O U o CU 03 Temp ratur nik N O Cfl ozpu Ph U 1 tano o ti ¦^ co 1-1 * £ o -l-J CJ o w cd M ©"- O 05 1 lO rH o CM sn CU sn Xl 1 -^ cvi lO CS] en CU 3 o o sn cd 0) lO l—i o ,—' 1 ^o 5-1 a w cd ^ -^© O 05 £ O M 1 tano CU a co 00 rH ^ o -l-J o o r/) cd o o l-H 1 o co o sn nze UJ -Q 1 tano CU ti ^h ,_| O ^ r/3 cd £ ^ O O r-1 » kow & ^o a i o sn cd o lO 00 rH ^ CO cd ^ lO Oi £ O o 1 o CN lO CU p o O sn sn t i—i a 1-1 w cd ^ ^o IC » kow £ o g 1 co TH o csi sn 3 o 1 tano CU B lO J—t o ^ w cd ^ o"- O O: kow £ rl fi 1 -HH CSI lO H 'sn o 3 o 1 o cg LO CSI CU ^ r/) ^ o sn ca o lO 00 1—i ^ V3 cd ^ o"^ o o; £ o o o sn cd 0) co 00 i-i i-i V) cd £ ^ "cd o '-' » £ o o c 1 lO t-H O CO sn CU , , 5_, ,__, "-' , CSJ ^ sn CU rQ cu ^ cu cd cd M Xi ' a^ co £i io =h aa a xi cm cd ^ o r—t sn CU l CSI 1 o arb 4-k i CJ o ts] M O CU Fi rbo rrt M c/3 M i a o N sn CU Xl CSJ O I . ^ N rH O d 3 N CU c/3 £ ,Q « r "S 45 -? ' o i B <& ft^H H .h I B i 3 ^ - 7 o o, cd en ^ cu rJ rQ r/3 O r« LoTacda^a^SrH.S^i O co u o w u ffi o «0 fe o w o K u a a O Iz; u K o a o opr m ^ o O to u r/i U W » u fe U wumet T3 O Cd U o 3 -etylo- enzylol a xi yklobu o IX tA tA ffi o fi o ¦» tó w N 03 £ S 1 T3 ar i l-H r—1 ^ CU ^ O) ^ 3 1 ^ CU sn r^ a o klopr o TJ Cl^ 1 l-H t-H butyl. » "cu etyl a ^ -t-j dome •^ ti "oi M ^ a o J-H lep cu f3 i a a o a i o o rH 1—1 ^ +J sn cu a -j 'SI b xi i i cm sn butyl nyl sn sm ^ pyl idome 2 B a ^n o cd •-H HH S X tl CU a , , opropy m l CU B l-H X ropyl S-Li O N alkil i CS] ,__, ^ pen l-H h-1 X V* ent a sn snzyl ,a ^ lornet . CU o ^-1 III X -,; a o a £ tolil i o V* a o t-t a sn X ,_, , ^ O CU B 2 ^ T3 CS] csT 1 ( 5 +- klobu o i dome "-¦* B cd «H X buty i etyl a .—t ifl M rC X H Dbutyl N bu- 1Z0 etylo O » cu H r-H l—1 X CU B o ^ ?l CU tolil a TJ or r-H l-H r-H _ XVII r-H but; ( a o a o "o h ^ propy sn 1^ a u a o S3 X X ,_, -J ns lob * CU urn ^ T3 i 00 csf ffi l-H o a X p<; ^ ent a sn penty sn V, -t-j dome •¦-< S Id "4H X X60 487 19 -otrzymuJB sle; estry ftaHmWometylowe nastepuja¬ cych kwasów: kwasi* 2-etylo-5-izópropoksy-3-mdolilooctowego; kwaau 2-1enylo-5-flnyciroksy-^-ilndolilooctowego; kwasu 2,5-dwumetylo-3-indolilooctowego; ikwasoi an(2-n-propylo-5-cyklo!butylo-3-imidblilo)- -pro^nowego; zkwasu a-(2-n-izobutylo-5-etoksy-3-indolilo)-n- -maslowego; i kwasu a-(2-n-butylo-5-benzoksy-3-indolillo)-izo- propylooctowego; "kwasu a-(2-metylo-5-cyklopropylo-3-indolilo)-ka- pronowego; kwasu a-(2-cyklopropylo-5-benzylomerkaptio-3- :indolalo)-walerianowego; C. Gdy 0,1 mola produktu otrzymanego wedlug ustepu A zmiesza sie z 0,1 mola 3-metoksyfenylo- hydrazyny, postepujac w sposób opisany w ustepie "B, otrzymuje sie dwa izomery: 2-metylo-4-meto- "ksy-3-indolilooctan ftalimidometylu i 2-metylo-6- -metoksy-3-indoli'looctan ftalimidometylu, które mozna nastepnie rozdzielic chromatograficznie.Jezeli) zamiast 3-metoksyfenylohydrazyny zasto¬ suje sie równowazne ilosci 3-metylo-4-metoksyfe- nylohydrazyny* lub 3-metoksy-4-etylofenylohydra- zyny, otrzmuje sie odpowiednie izomery, miano¬ wicie: -ester metylowy kwasu 2,4-dwumetylo-5-metoksy- -3-indiolilooctowego, ester ftalimidometylowy kwa¬ su 2,6-dwumetylo-5-metoksy-S-indolilooctowego, -ester ftalimidometylowy kwasu 2-metylo-4-meto- ksy-5-etylo-3-indolilooctowego i ester ftalimido- anetylowy kwasu 2-metylo-5-etylo-6-metoksy-3- -indolilooctowego, Ester ftalimidometylowy kwasu 2-metylo-5-ni- tro-3-indolilooctowego otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: A. Kwas 2-metyIo-5-nitro-3-indolilooctowy. Do roztworu 0,04 mola chlorowodorku p-nitrofenylq- hydrazyny i 0,05 mola octanu sodowego w 100 ml goracej wody dodaje sie mieszajac roztwór 0,05 mola kwasu lewulinowego w 50 ml goracej wody.Po uplywie 1,5 godziny odsacza sie powstala po¬ chodna hydrazynowa, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 110°C. Z kolei dodaje sie roztwór 20 g stopione¬ go chlorku cynku w 20 ml absolutnego etanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Ochlodzony roztwór wlewa sie mieszajac do rozcienczonego kwasu •chlorowodorowego i wydzielony nierozpuszczalny produkt ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy ek¬ strahuje sie kilkakrotnie 10% roztworem weglanu ^sodowego i po zakwaszeniu wyciagu otrzymuje kwas 2-metylo-5-nitro-i)ndolilooctowy.W podobny sposób otrzymuje sie kwas a-(2-ety- lo-5-fluoro-3-ti'ndolilO')-octowy i kwas cH(2-izopro- pylo-5-trójfluiorometylo-3^mdolilo)-maslowy.B. Ester ftalimidometylowy kwasu 2-metylo^5- -nitro-3-indoliiooctowego. 0,01 mola kwasu 2-me- tylo-5-initro-3-indolilooctowego miesza sie z 25 ml bezwodnego octanu etylu, dodaje 0,01 mola trój- etyloaminy i miesza az do otrzymania klarownego roztworu. Nastepnie dodaje sie 0,01 mola N-chlo- Tometyloftalimidu i mieszanine reakcyjna pozo- * 10 15 20 25 30 •35 40 65 stawia w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze 35°C. Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie, a przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc ester ftalimidometylowy kwasu 2-metylo-5-nitro- -3-indolilooctowego.W podobny sposób mozna estryfikowac równiez inne kwasy otrzymane w sposób opisany w uste¬ pie A.Ester etylowy kwasu 2-metylo-5-metoksy-3-in- dolilooctowego otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób: 0,1 mola kwasu 2-metylo-5-metoksy-3-indoli- looctowego w 300 ml absolutnego etanolu, zawie¬ rajacego 10 ml stezonego kwasu siarkowego, og¬ rzewa sie w atmosferze azotu pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 6 godzin. Nastepnie odparowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 500 ml eteru i otrzymany roztwór eterowy przemywa woda i nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego. Po oddestylowaniu eteru pod zmniej¬ szonym cisnieniem jako pozostalosc otrzymuje sie ester etylowy kwasu 2-metylo-5-metoksy-3-indo- lilooctowego. Postepujac w podobny sposób mozna stosowac jako material wyjsciowy inne podstawio¬ ne kwasy 3-indolilooctowe.W analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast eta¬ nolu inne alkohole, otrzymuje sie odpowiednie estry kwasu 2-metylo-5-rr_etoksy-3-indolilooctowe- go. Na przyklad, gdy uzyje sie metanolu, otrzy¬ muje sie ester metylowy kwasu 2-metylo-5-me- toksy-3-indoliIooctowego. W ten sam sposób w wy¬ niku reakcji kwasu 2-metylo-5-fluoro-3-indolilooc- towego z metanolem otrzymuje sie ester metylo¬ wy tego kwasu.Ester ftalimidometylowy kwasu 1-p-chloroben- zoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowe'go. Roz¬ twór 0,02 mola 2-metylo-5-metoksy-3-indoliloocta- nu ftalimidometylu w 20 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie do zimnej zawiesiny 1,0 g (0,022 mo¬ la) wodorku sodu (52% zawiesina w oleju mine¬ ralnym) w 25 ml dwumetyloformamidu. Mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 20 minut, ochladza, traktuje 0,022 molami chlorku p-chlorobenzoilu i miesza w cia¬ gu 16 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie wlewa do 260 ml lodowatej wody. Na¬ stepnie mieszanirie poddaje sie ekstrakcji 3 por¬ cjami eteru po 250 ml i wyciag eterowy przemy¬ wa 100 ml roztworu kwasnego weglanu potaso¬ wego oraz 3 porcjami wody po 100 ml, suszy i ste¬ za pod obnizonym cisnieniem.Otrzymuje sie ester ftalimidometylowy kwasu l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy -3- indolil- looctowego. Podobnie, gdy ester metylowy kwasu 2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowego lub 2-me- tylo-5-fluoro-3-indolilooctowego zacyluje sie chlo¬ rkiem p-chlorobenzoilu w sposób opisany powy¬ zej, wówczas otrzymuje sie odpowiednio ester me¬ tylowy kwasu l-p-chlorobenzoiio-2-metylo-5-me- toksy-3-indolilooctowego albo 1-p-chlorobenzoilo- -2-metylo-fluoro-3-indolilooctowego.W ten sam sposób, lecz stosujac zamiast chlor¬ ku benzoilu inne chlorki acylu, otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: ester metylowy kwasu a-(l-p-metylotiobenzoilo-2-60 487 11 tz ^metylo-5-fluoro-3-indoliTo)-a-(t-butyIo)-octowego; ester III-rzed. butylowy kwasu a-(l-p-fenoksybenzd- illo-2-metyld-5-nitro-3-indolilo)-propionowego; ester etylowy kwasu a-(l-benzoilo-2-metylo-5-ben- zyloksy-3-indoliloM2-etylobutylo)-octowego; ester etylowy kwasu a-[l-(tiazolo-4-karboksy)-2- -metylo-5-chloro-3-indolilo]-maslowego; ester pentylowy kwasu a-[l-(3-tenoilo)-2-metylo-5- -cyklopentylo-3-indolilo]-walerianowego; ester 1-metylopropylowy kwasu a-[l-i(irneitylo-ilnida- zolo-3-karboksy)-2-metylo-5-) -metylobenzylomer- kapto)-3-indolilo]-kaprylowego; ester metylowy kwasu a-[l-(oksazolo-4-karboksy)- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilo]-propionowego. PL PL PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych nizszych kwasów a-(3-indolilo)-alifatycznych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik weglowodorowy o mniej niz 9 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru albo nizszy rod¬ nik alkilowy lub alkenylowy, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, R5 oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy lub alkoksylowy, grupe nitrowa lub cyjanowa, rodnik chlorowcoalkilowy, atom chlo¬ rowca, grupe hydroksylowa, merkapto, benzylo- merkapto, podstawiona grupe benzylomerkapto, grupe benzyloksylowa, podstawiona grupe benzy- loksylowa, grupe dwualkilosulfonamidowa, nizszy rodnik alkiloalkoksylowy, zas A oznacza grupe aroilowa, podstawiona grupe aroilowa, grupe he_ teroaroilljowa liulta podistaiwliona grupe heteroairoilo- \va, zawierajaca mniej niz 3 pierscienie skonden¬ sowane, znamienny tym, ze ester nizszego kwasu a-(3-indolilo)-alifatycznego lub jego podstawiona pochodna o ogólnym wzorze 2, w którym E ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy lub grupe ftalilmido- metylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie w kwas¬ nym srodowisku.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estry nizszych kwasów a-(3-ilndolilo)-alifatycznych i alkoholi pierwszo- lub drugorzedowych poddaje sie hydrolizie za pomoca nizszego kwasu alkano- sulfonowego w srodowisku nizszego kwasu alka- nokarboksylowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estry nizszych kwasów a-J(3-indolilo)-alifaty%cznycli i ftalimidometylu lub alkoholi trzeciorzedowych poddaje sie hydrolizie za pomoca chlorowcowodo-

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym^, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca kwasu me- tanosulfonowego i kwasu mrówkowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca kwasu me- tanosulfonowego i kwasu octowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 ii 3, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi! sie za pomoca chlorowo¬ doru.

7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w temperaturze 90—130°C w ciagu 2—8 godzin. 10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze ester ftalimidometylowy nizszego kwasu a- (3-:indoliIo)-al:fatycznego w roztworze w benzenie- poddaje sie hydrolizie .za pomoca chlorowodoru w temperaturze okolo 10—25°C w ciagu okolo 24 godzin. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 w celu otrzymania kwasu l-p-chlorobenzoilo-2- -metylo-5-metoksy-3-indolilooctowego poddaje sie. hydrolizie kwasowej nizszy ester alkilowy tega kwasu, korzystnie ester metylowy. 10 35 8. ;

8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen lub ksylen, w temperaturze 0—30°C w cilagu 15—30 godzin.

9. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester metylowy nizszego kwasu a-(3-indolilo)-ali- fatycznego poddaje sie hydrolizie za pomoca kwa¬ su metanosulfonowego w srodowisku kwasu mrów¬ kowego w temperaturze okolo 100°C w ciagu 5 godzin.KI. 12 p, 2 60 487 MKP C 07 d, 27/56 R R4 N XR CH—COOH 2 *<^€Xrlr Wzór 3 COOi. R' Wzór 2 ^NHNH2 r_CH— ^A^^ 0 Schemat I H PL PL PL PL