Pierwszenstwo: 15.1.1966 Wegry Opublikowano: 30.Y.1970 60149 KI. 12 o, 5/09 MKP C 07 c, 43/04 UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Laszlo Pallos, inz. Gabor Zólyomi, inz. Zol¬ tan Budai Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyógyszer — es Tapszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania terapeutycznie uzytecznych zasadowych eterów cyklicznych alkoholi trzeciorzedowych i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia terapeutycznie uzytecznych zasadowych eterów cyklicznych alkoholi trzeciorzedowych.Niektóre z zasadowych eterów cyklicznych al¬ koholi trzeciorzedowych sa opisane w literaturze jako zwiazki wykazujace cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Wiadomo na przyklad, ze niektóre zasadowe etery 1-fenylocykloheksylowe maja sla¬ be dzialanie antyhistaminowe [Chem. Listy 42, 175 (1948)]. Inne zasadowe etery podobnego typu wy¬ wieraja dzialanie hamujace na centralny uklad nerwowy i maja zastosowanie w leczeniu choroby Parkinsona (opisy patentowe Niemieckiej Republi¬ ki Federalnej nr nr 1090201, 1094738, 1096374 i 1110155). Opisano równiez w literaturze» szereg zasadowych eterów 1-arylocykloalkanoli, 1-arylo- alkilocykloalkanoli i 1-R-cykloalkanoli, w których R oznacza nizszy rodnik alkilowy, posiadajacych bardzo silne dzialanie spazmolityczne, natomiast slabsze dzialanie uspokajajace i rozszerzajace ob¬ wodowe naczynia krwionosne oraz slabsza zdol¬ nosc miejscowego znieczulania, jak równiez hamo¬ wania eksperymentalnych owrzodzen (wegierski opis patentowy nr 151865). Znane sa takze analo¬ giczne zwiazki zawierajace w pozycji 1 wyzszy rodnik alkilowy, które wykazuja podobne wlasci¬ wosci farmakologiczne jak zwiazki wyzej wymie¬ nione, a równoczesnie wykazuja równiez niespo¬ dziewany wzrost aktywnosci w pewnych kierun- 10 15 20 25 30 kach, na przyklad charakterystycznych dla leków nieznacznie uspokajajacych.«- Te zasadowe etery 1-alkilo-, 1-arylo- lub 1-aral- kilo-cykloalkiloalkanoli wytwarza sie zgodnie z cy¬ towana literatura, przez eteryfikacje odpowied¬ nich trzeciorzedowych alkanoli za pomoca halo¬ genków alkilu, zawierajacych odpowiednie grupy zasadowe. W wegierskim opisie patentowym nr 151865 opisano równiez sposób otrzymywania eterów zasadowych przy uzyciu aktywnych estrów, na przyklad estru metylosulfonylowego lub torylo- wtóo, jako produktów posrednich zgodnie z zasa¬ dami syntezy Williamsona.Dotychczas znane sposoby otrzymywania zasado¬ wych eterów cyklicznych alkoholi trzeciorzedo¬ wych maja jednakze szereg wad. Nie kazdy bo¬ wiem zwiazek moze byc otrzymany za pomoca syntezy Williamsona, a czesto produkty wytwa¬ rzane ta metoda ulegaja niepozadanej izomeryza¬ cji pod wplywem zasadowego czynnika kondensu- jacego stosowanego w tym procesie. Poza tym wy¬ dajnosc reakcji jest czesto niewielka, a oczyszcza¬ nie produktu nastrecza trudnosci.Wad tych nie ma sposób wedlug wynalazku.Zgodnie z wynalazkiem, wartosciowe pod wzgle¬ dem terapeutycznym zasadowe etery o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym albo rozgalezionym, zawiera¬ jacy i—12 atomów wegla lub Todnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma jed- 6014960149 3 nakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca lub rodniki alkilowe, trójfluoro- alkilowe, alkoksylowe i alkilomerkapto, A oznacza nizszy rodnik alkilenowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, Z oznacza grupe aminowa, alkilo- aminowa lub dwualkiloaminowa lub tez 5—8 czlo¬ nowa nasycona cykliczna grupe alkilenoiminowa, ewentualnie zawierajaca dalszy heteroatom i pod¬ stawiona rodnikiem alkilowym, alkoksylowym, hy¬ droksyalkilowym, acylowym lub acyloksyalkilo- wym, n oznacza liczbe calkowita 3—7, a m ozna¬ cza liczbe calkowita 0—4, jak równiez sole i czwar¬ torzedowe pochodne tych zwiazków, otrzymuje sie przez reakcje dioksaspiroalkanu o wzorze 2, w którym A i n maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem metaloorganicznym o wzorze R—(CH2)m—M, w którym R i m maja wyzej po¬ dane znaczenie, a M oznacza atom metalu alka¬ licznego lub grupe o wzorze -Mg-halogen, nastep¬ nie otrzymany produkt reakcji rozklada sie i po¬ wstaly jednoeter glikolu o wzorze 3, w którym A, R, m i n maja wyzej podane znaczenie, bezposred¬ nio lub po jego przeprowadzeniu w reaktywny ester lub w jego pochodna z metalem alkalicz¬ nym, poddaje sie reakcji z amina o wzorze M—Z, w którym M i Z maja wyzej podane znaczenie i w przypadku otrzymania zasadowego eteru o wzorze 1 zawierajacego w grupie zasadowej Z wolna grupe wodorotlenowa lub dajacy sie pod¬ stawic atom azotu, acyluje sie lub alkiluje wy¬ mieniona grupe i nastepnie otrzymana wolna za¬ sade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem organicznym lub nieorganicznym lub w czwar¬ torzedowa pochodna amoniowa.Dioksaspiroalkany o wzorze 2, stosowane jako substancje wyjsciowe, otrzymuje sie znanymi me¬ todami, na przyklad przez reakcje cykloalkanoli z odpowiednim alkanoliolem w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego lub zwiazku metalu, korzys¬ tnie Mo03, TiCl4, SnCl4 lub A1C13, jako kataliza¬ tora. Reakcje prowadzi sie na drodze destylacji azeotropowej [Berichte, 71B, 1803 (1938) Dompt. rend. 251, 2191 (1960); 255, 2978 (1962)].Wedlug innego znanego sposobu, dioksaspiroal¬ kany otrzymuje sie przez reakcje odpowiedniego cykloalkanonu z zadanym glikolem w obecnosci odpowiedniego siarczynu glikolu, w dioksanie ja¬ ko osrodku reakcyjnym i w obecnosci bezwodnego chlorowodoru. [Chem. Ber. 93, 1249 (1960)].Pierwszy etap sposobu wedlug wynalazku, to jest reakcja dioksaspiroalkanów o wzorze 2 ze zwiazkiem metaloorganicznym o wzorze R—(CH2)m—M w celu otrzymania 1-alkilo-l/co-hy- dtroksyalkoksy/-cykloalkanu, l-arylo-l-/co-hydro- ksyalkoksy/-cykloalkanu lub l-aralkilo-l-/co-hy- droksyalkoksy/-cykloalkanu o wzorze 3 jest cal¬ kowicie nowy; mozliwosc stosowania tego sposo¬ bu jest bardzo zaskakujaca ze wzgledu na fakt, ze zgodnie z niektórymi danymi literaturowymi wiazanie = C—O— w zwiazkach typu acetali cy¬ klicznych nie ulega odszczepieniu pod wplywem odczynnika Grignarda [cf. Rec. trav. 81, 238 (1962)].Produkty posrednie zwiazku o wzorze 3 stanowia 4 nowe zwiazki, nie opisane dotychczas w litera¬ turze.Reakcja dioksaspiroalkanów o wzorze 2 ze zwiaz- . kami metaloorganicznymi o wzorze R—(CH2)m—M 5 moze byc prowadzona w róznych rozpuszczalni¬ kach. Najkorzystniej reakcje te rozpoczyna sie w srodowisku eteru, zwlaszcza eteru dwubutylowego lub dwuetylowego, który nastepnie oddestylowuje sie w czasie trwania reakcji i zastepuje rozpusz¬ czalnikiem niepolarnym, na przyklad benzenem lub kumenem. Reakcja ta przebiega korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem me¬ taloorganicznym o wzorze R—(CH2)m—M mozna prowadzic równiez w weglowodorach aromatycz¬ nych, najlepiej w kumenie jako srodowisku reakcyjnym. Odczynnik Grignarda o wzorze R—(CH2)m—M mozna wytwarzac w srodowisku reakcyjnym z odpowiedniego R—(CH2)m—halogen¬ ku i magnezu metalicznego.Kompleks metaliczny, otrzymany jako produkt posredni w wyniku reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze R—(CH2)m—M, rozklada sie korzystnie na drodze hydrolizy w srodowisku slabo kwasnym lub prawie obojetnym, korzystnie w wodnym roztworze chlorku amonowego, przy czym otrzymuje sie odpowiedni jednoeter glikolu o wzorze 3.Zwiazek o wzorze 3 mozna pastepnie poddac bezposrednio reakcji z amina o wzorze M—Z w (rozpuszczalniku niepolarnym, na przyklad w we¬ glowodorze aromatycznym, w obecnosci odwadnia¬ jacego katalizatora, korzystnie tlenku glinowego, w celu otrzymania zasadowego eteru o wzorze 1.Jednakze korzystniejsze moze byc wytworzenie najpierw reaktywnego estru, na przyklad estru metylosulfonylowego lub tosylowego jednoeteru glikolu o wzorze 3, przez jego reakcje z odpowied¬ nim halogenkiem kwasowym, na przyklad chlor¬ kiem metanosulfonylu lub chlorkiem p-tolueno- sulfonylu, w obecnosci srodka wiazacego kwas, najlepiej pirydyny i nastepne poddanie reakcji tego reaktywnego estru z amina o wzorze M—Z.Reaktywny ester jednoeteru glikolu o wzorze 3 mozna otrzymac równiez przez wytworzenie naj¬ pierw zwiazku metalu alkalicznego z jednoeterem glikolu na drodze reakcji tego jednoeteru z me¬ talem alkalicznym lub amidkiem, wodorotlenkiem, alkoholanem lub wodorkiem metalu alkalicz¬ nego i nastepna reakcje otrzymanej pochodnej jednoeteru glikolu z metalem alkalicznym z wy¬ mienionym wyzej halogenkiem kwasowym. Otrzy¬ many reaktywny ester mozna nastepnie poddac bezposrednio reakcji z amina o wzorze M—Z, bez wydzielania go z mieszaniny reakcyjnej.Stwierdzono, ze w pewnych przypadkach ko¬ rzystniej jest wytworzyc najpierw halogenek, zwlaszcza jodek jednoeteru glikolu o wzorze 3, na przyklad znanym sposobem lub przez reakcje wymienionego wyzej estru metylosulfonylowego lub tosylowego z jodkiem sodowym w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, zwlaszcza acetonu i z kolei halogenek ten poddac reakcji z amina o wzorze M—Z. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6060149 5 W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A, R, m i n maja wyzej podane zna¬ czenie, a Z oznacza grupe zawierajaca grupe hy¬ droksyalkilowa, proces wedlug wynalazku przebie¬ ga szczególnie korzystnie, jezeli halogenek eteru glikolu o wzorze 3, w którym A, R, m i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z al- kanolem majacy zasadowy podstawnik w pozycji /?.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obecnosci tsrodka wiazacego kwas.Jesli grupa zasadowa w produkcie koncowym o wzorze 1 ma zawierac grupe acylowa lub alki¬ lowa zwiazana z atomem azotu, to grupy te moz¬ na równiez wprowadzic przez acylowanie lub al¬ kilowanie grupy Z w zwiazku o wzorze 1, w zna¬ ny sposób, za pomoca reaktywnej pochodnej, za¬ wierajacej zadana grupe. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci bezwodnika kwasu lub halogenku kwasowego lub przez dzialanie halogenkiem alki¬ lowym albo siarczanem alkilowym.Zasadowe etery o wzorze 1, otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku, w razie potrzeby oczysz¬ cza sie przez destylacje, korzystnie przez frakcjo¬ nowana destylacje prózniowa, po czym wolne za¬ sady przeprowadza sie w znany sposób w dopusz¬ czalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi lub w czwarto¬ rzedowe zwiazki amoniowe.Preparaty farmaceutyczne do bezposredniego stosowania w lecznictwie otrzymuje sie przez zmieszanie czynników skladników ze zwyklym, obojetnym, cieklym lub stalym nosnikiem lub z dowolnym innym rozczynnikiem. Preparaty te moga równiez zawierac inne biologicznie aktywne zwiazki wlasciwe dla spotegowania ich dzialania.Przyklad I A. Otrzymywanie jednoeteru gli¬ kolu o wzorze 3. a) Niewielka ilosc krysztalków jodu dodaje sie do mieszaniny 12,15 g (0,5 mola) magnezu w po¬ staci wiórków, 300 ml bezwodnego benzenu, to¬ luenu, ksylenu lub mieszaniny izopropylu i ben¬ zenu i 0,5 mola dioksaspirocykloalkanu o wzorze 2, po czym mieszajac dodaje sie 0,5 mola zwiazku o wzorze R—(CH2)m—Halogen, w którym R i m maja znaczenie podane w czesci ogólnej opisu i ogrzewa powoli do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin. Otrzymana mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie jeszcze w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, nastepnie chlodzi i wytrzasa z 300 ml nasyconego roztworu chlorku amonowe¬ go. Fazy rozdziela sie, po czym warstwe orga¬ niczna suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zowym, odparowuje, a pozostalosc poddaje desty¬ lacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany 1-alkilo-, 1-arylo- lub l-aralkilo-l-/o- -hydroksyalkoksy/-cykloalkan stanowiacy frakcje glówna oczyszcza sie dowolnie za pomoca frakcjo¬ nowania prózniowego. Wydajnosc wynosi 48—74% wydajnosci teoretycznej. b) Odczynnik Grignarda o wzorze R—(CH2)m—M, w którym R, m i M maja znaczenie podane w ogólnej czesci opisu, otrzymuje sie z 14,4 g (0,6 mola) magnezu i 0,6 mola zwiazku o wzorze 6 R—(CH2)m—Halogen w srodowisku bezwodnego eteru, po czym dodaje sie 0,5 mola dioksaspiro¬ cykloalkanu o wzoirze 2. Nadmiar eteru oddesty- lowuje sie az do osiagniecia temperatury 80—90°C, 5 po czym przerywa sie ogrzewanie i mieszanine reakcyjna odstawia do ostygniecia do temperatury pokojowej. Kompleks rozklada sie przy uzyciu wodnego roztworu chlorku amonowego, po czym warstwe wodna ekstrahuje sie eterem i polaczone ekstrakty fazy eterowej odparowuje. Pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowanej pod próznia.Wydajnosc 64—87% wydajnosci teoretycznej. c) Zwiazek o wzorze R—(CH2)m—Li wytwarza sie z 60 g (0„86 gramoatomu) litu i 0,4 mola zwiaz¬ ku o wzorze R—(CH2)m—Cl w 300 ml bezwodnego eteru lub eteru naftowego (temperatura wrzenia 60—70°C).Równowaznikowa ilosc dioksaspirocykloalkanu o wzorze 2 w 50 ml bezwodnego benzenu wlewa sie do uprzednio przygotowanego roztworu zwiaz- . ku o wzorze R—(CH2)m—Li w ciagu okolo 2 go¬ dzin w temperaturze 5°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do osia¬ gniecia temperatury wrzenia, po czym utrzymuje w tej temperaturze przez dalsza godzine. Alkoho¬ lan litowy nastepnie rozklada sie za pomoca 50 ml lodowatej wody, warstwe organiczna oddziela sie, nastepnie suszy nad siarczanem magnezowym i od¬ parowuje. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji w prózni. Wydajnosc wynosi 64—90% wydajnosci teoretycznej.Substancje wyjsciowa o wzorze 2 uzyta w pro¬ cesie opisanym powyzej otrzymuje sie w sposób opisany w literaturze (Ber. 71B, 1803). Sposobem tym otrzymano dioksaspiroalkany podane w tabli¬ cy 1, dotad nie opisane w literaturze.Tablica 1 Postepujac jak pod a), b) i c) w przykladzie I otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 3, wy¬ mienione w tablicy 2. 15 20. 25 30 35 40 45 50 Zwiazek l,4-dioksaspiro-(4,4)- -nonan 1,4-dioksaspiro-(4,5)- -dekan l,5-dioksaspiro-(5„5)- -undekan l,4-dioksaspiro-(4,6)- -undekan l,5-dioksaspiro-(5,6)- -dodekan 1,4-dioksaspiro-(4,7)- -dodekan Temperatura wrzenia w °C 45°C/10 mm Hg 46°C/3 mm Hg 75°C/6 mm Hg 51—52°C/0,3 mm Hg 76—80°C/1,5 mm Hg 108°C/11 mm Hg Tempe¬ ratura topnie¬ nia w °C — — 34°C — — — |60149 7 Tablica 2 Zwiazek l-p-chlorofenylo-l-/2'- -hydroksyetoksy/- -cyklopentan l-dodeeylo-l-/2'- -hydroksyetoksy/- -cyklopentan 1-p-chlorobenzylo-l- -/2'-hydroksyetoksy/- • -cyklopentan 1-p-chlorofenylo-l-/2'- -hydroksyetoksy/- -cykloheksan l-benzylo-l-/2'- -hydroksyetoksy/- -cykloheksan 1-p-chlorobenzylo-l- -/2'-hydroksyetoksy/- -cykloheksan 1-p-chlorofenylo-1-/3'- -hydroksypropoksy/- -cykloheksan l-amylo-l-/3'- -hydroksypropoksy/- -cykloheksan l-benzylo-l-/2'- -hydroksyetoksy/- -cykloheptan 1-p-chlorobenzylo-l- -/2'-hydroksyetoksy/- -cykloheptan l-benzylo-l-/3'- -hydroksypropoksy/- -cykloheptan 1-p-chlorobenzylo-l- -/2'-hydroksyetoksy/- -cyklooktan Tempera¬ tura wrze¬ nia w °G 188°C/6,5 mm Hg 170°C/3 mm Hg 158—165°C/2 mm Hg 168°C/4 mm Hg 155—156°C/3 mm Hg 158—160°C/4 mm Hg 152—154°C/0,2 mm Hg 128°C/1 mm Hg 142—144°C/0,2 mm Hg 158—162°C/0,2 mm Hg 149-151°C/0,15 mm Hg 170°C/0,6 mm Hg Wydajnosci w procen¬ tach wa- | gowych | 58-63 64—67 60-65 48—50 74-80 60-65 60—65 83—90 80—84 76—82 80-87 60—63 Sposób a c b a a,b b a,b c b b b b B. Otrzymywanie reaktywnych estrów jednoete- ru glikolu o wzorze .3. a) 0,2 mola 1-alkilo-, 1-arylo- lub 1-aralkilo-l- -/co-hydroksyalkoksy/-cykloalkanu rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnej pirydyny i malymi porcjami w temperaturze 0°C dodaje 38,1 g (0,2 mola) chlor¬ ku kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym wylewa na 500 g lodu.Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie stosujac 3X100 ml chloroformu, a polaczone roztwory chlo¬ roformowe przemywa 5X200 ml wody. Roztwór suszy sie nad chlorkiem wapnia, zadaje weglem aktywowanym i odparowuje. Pozostalosc ma po¬ stac lepkiego, zólto-czerwonego oleju. Wydajnosc jest prawie ilosciowa. Otrzymany produkt mozna stosowac do dalszych etapów reakcji bez wydzie¬ lania i oczyszczania. b) Do zawiesiny 3,0 g (0,1 mola) amidku sodo¬ wego w 30 ml bezwodnego benzenu dodaje sie kroplami roztwór równowaznej ilosci jednoeteru glikolu o wzorze 3 w 30 ml bezwodnego benzenu. 8 Po 1-godzinnym ogrzewaniu do wrzenia otrzyma¬ nej mieszaniny, reakcja wytwarzania pochodnej, sodowej zwiazku o wzorze 3 dobiega konca. Wów¬ czas mieszanine reakcyjna ochladza sie do tem- 5 peratury ponizej 20°C, po czym powoli dodaje 10 g (0,1 mola) chlorku kwasu p-toluenosulfono¬ wego i miesza w ciagu dalszych 3 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Roztwór benzenowy przemy¬ wa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego az do uwolnienia od -kwasu, nastepnie su¬ szy go nad siarczanem magnezowym i oddestylo- wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem na lazni parowej w temperaturze 50°C. Wydajnosc jest prawie ilosciowa. Otrzymany produkt moze byc stosowany do dalszych reakcji bez oczyszcza¬ nia. c) Mieszanine 4,6 g (1,2 mola) drobno pocietego sodu, 300 ml bezwodnego benzenu i 0,3 mola 1-alkilo-, 1-arylo- lub l-aralkilo-l-/co-hydroksy- alkoksy/-cykloalkanu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przy ciaglym mieszaniu az do momentu calkowitego rozpuszczenia sie sodu. Trwa to okolo 10—16 godzin. Nastepnie mieszanine ochladza sie do temperatury 5°C i dodaje sie malymi porcja¬ mi, w temperaturze 5—10°C, 38,1 g (0,2 mola) chlorku kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez okres 1 godziny i nastepnie wytrzasa z 300 ml wody, po czym rozdziela sie warstwy, a otrzymana faze organiczna suszy nad bezwod¬ nym chlorkiem wapnia, zadaje weglem akty¬ wowanym i odparowuje. Otrzymany produkt ma postac zólto-czerwonego oleju. Wydajnosc jest prawie ilosciowa, a produkt mozna stosowac bez oczyszczania do nastepnych reakcji.C. Otrzymywanie 1-alkilo-, 1-arylo- lub 1-aral- kilo-l-/w-halogenoalkoksy/-cykloalkanów. 0,1 mola estru tosylowego (zwiazku o wzorze 3 otrzymanego wedlug jednego ze sposobów poda¬ nych w B rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego acetonu, po czym dodaje sie roztwór 15 g (0,1 mo¬ la) jodku sodowego w 50 ml bezwodnego acetonu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do odstania na 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odsacza krystaliczny p-toluenosulfonian sodowy.Otrzymany roztwór acetonowy zwiazku jodowego mozna stosowac bezposrednio bez wyosabniania produktu do nastepnego stadium reakcji lub od¬ parowuje sie go, a produkt (rozpuszczony w in¬ nym rozpuszczalniku moze byc uzyty bez oczysz¬ czania do dalszej syntezy. Wydajnosc jest prawie ilosciowa.D. Otrzymywanie eterów zasadowych o wzorze 1 lub ich soli. a) 0,1 mola tosylanu 1-arylo-, 1-alkilo- lub l-aralkilo-l-/co-hydroksyalkoksy/-cykloalkanolu (otrzymanego jednym ze sposobów wedlug przykla¬ du II) pozostawia sie na okres 24 godzin z 0,25— 0,6 mola pierwszorzedowej lub drugorzedowej ami¬ ny o wzorze M—Z lub w przypadku gazowej lub stalej aminy z jej roztworem benzenowym, tolue- nowym lub ksylenowym. Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody, fazy rozdzielaja sie, a war¬ stwe organiczna odparowuje sie i nastepnie pod¬ daje frakcjonowanej destylacji w prózni. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6060149 9 10 1-arylo, 1-alkilo- lub 1-aralkilocykloalkoksyalki-^ loaminy o wzorze 1 wytworzone w powyzszej re¬ akcji mozna w pewnych przypadkach bez desty¬ lacji przeprowadzic bezposrednio w sól, na przy¬ klad w sposób jak podano ponizej. 04 mola aminy o wzorze 1 rozpuszcza sie w 50 ml etanolu, roztwór zadaje sie weglanem akty¬ wowanym i wlewa do goracego roztworu 11,6 g (0,1 mola) kwasu fumatrowego w 150 ml wody.Otrzymana mipszaning ochladza sie natychmiast i odstawia w chlodziarce na okres 12—48 godzin.Wytracone krysztaly odsacza sie, suszy i przekry- stalizowuje z acetonu lub z mieszaniny acetonu i etanolu, albo z mieszaniny acetonu, etanolu i benzenu. b) Roztwór acetonowy 0,1 mola 1-alkilo, 1-arylo- lub l-aralkilo-l-/a-jodoalkoksy/-cykloalkanu wy¬ tworzonego wedlug przykladu III poddaje sie re¬ akcji z roztworem 0,2 mola aminy drugorzedowej w 50 ml bezwodnego acetonu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozwtór wle¬ wa sie do 400 ml wody i warstwe oleista ekstra¬ huje sie 2X50 ml benzenu. Polaczone roztwory benzenowe odparowuje sie, pozostalosc oczyszcza przez destylacje lub surowy produkt przeprowadza bezposrednio bez destylacji w jego sól.Przy uzyciu aminy pierwszorzedowej, opisany powyzej roztwór acetonowy poddaje sie destylacji w celu usuniecia rozpuszczalnika, nastepnie pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i roztwór benzenowy poddaje sie reakcji z iroztworem ben¬ zenowym aminy w sposób opisany powyzej. Na¬ stepnie odsacza sie jodowodorek aminy, roztwór benzenowy odparowuje, a pozostalosc frakcjonuje sie w prózni lub stosuje bez destylacji do wytwo¬ rzenia soli.Sposobem podanym w ustepie D przykladu I otrzymuje sie zwiazki wymienione w tablicy 3.Tabl Zwiazek i chlorowodorek 1-p-chlorofenylo-1 - -/2'-dwuetyloamino- etoksy/-cykloheptanu chlorowodorek 1-p-chlorofenylo-1- -/2'-piperydyno- etoksy/-cykloheptanu dwufumaran 1-p-chlo- rofenylo-1-[2'-/l"-/?- -hydroksyetylo-4"- 1 -piperazynylo/etoksy]- j -cyklopentanu Lca 3 Temperatura wrzenia w °C 2 140—145°C/0,4 mm Hg 170—180°C/0,2 mm Hg Tempe¬ ratura topnie¬ nia w °C • 3 138 176 180 10 15 20 25 30 35 40 45 £5 60 65 1 dwufumaran 1-dode- cylo-l-[?'-/r'-^-hydro- ksyetylo-4"-piperazy- nylo/-etoksy]-cyklo- | heptanu chlorowodorek 1-p-chlorofenylo-1- -/2,-etyloaminoetoksy/- -cyklopentanu chlorowodorek 1-ben- zylo-1 -/2'-dwumetylo- aminoetoksy/-cyklo- heksanu chlorowodorek 1-ben- zylo-1-/2'-dwumetylo- aminoetoksy/- cyklo¬ heksanu chlorowodorek 1-ben- zylo-l-/2'-piperydyno- etoksy/-cykloheksanu chlorowodorek 1-ben- zylo-l-/2'-piperydyno- etoksy/-cykloheksanu chlorowodorek 1-p-chlorobenzylo-1- -[2'-/l"-metylo-4"- -piperazynylo/etoksy ]- -cykloheksanu chlorowodorek 1 -p-chlorofenylo-1- -/2'-dwumetyloamino- etoksy/-cykloheksanu j chlorowodorek 1 -p-chlorofenylo-1 - -/2'-dwuetyloamino- etoksy/-cykloheksanu chlorowodorek 1 -p-chlorofenylo-1- ' -/2'-piperydyno- etoksy/-cykloheksanu chlorowodorek 1 -p-chlorofenylo-1 - -/2'-morfolinoetoksy/- -cykloheksanu 1 chlorowodorek 1-p-chlorofenylo-1- -[2'-/l"-metylo-4"- -piperazynylo/-etoksy] - -cykloheksanu chlorowodorek 1-p-chlorofenylo-1- -[3,-/l"-metylo-4"- -piperazynylo/-pro- poksy]-cykloheksanu 1 chlorowodorek 1-p-chlorofenylo-1- -[3'-/l"-benzylo-4"- -piperazyno/-pro- | poksy]-cykloheksanu 2 1 3 | — 170—175°C/0,6 mm Hg 120—133°C/0,2 mm Hg 130-136°C/0,25 mm Hg 154^160°C/0,1 mm Hg 155—160°C/0,1 mm Hg 192—197°C/0,1 mm Hg 140—145°C/0,4 mm Hg 145—152°C/0,8 mm Hg 169—175°C/0,5 mm Hg 188—190°C/0,3 mm Hg 194^196°C/0,8 mm Hg 180-185°C/0,05 mm Hg 240—250DC/0,4 mm Hg 172—173 122 134—135 118—120 181 149 198—199 177—179 .146 182 179 215—216 H20 239 1/2 H,0 22160149 li 12 1 1 1 2 | 3 | chlorowodorek 1-p-chlorofenylo-l- -/3'-dwuetyloamino- propoksy/-cyklo- heksanu chlorowodorek 1-p-chlorofenylo-1 - -/3'-piperydyno- propoksy/-cyklo- heksanu chlorowodorek 1-p-chlorobenzylo-1- -/2'-piparydyno- etoksy/-cykloheksanu | dwufumaran 1-p-chlo- rofenylo-l-[2,-/l"-/5- -hydroksyetylo-4"-pi- perazynylo/-etoksy]- -cykloheksanu dwufumaran 1-p-chlo- robenzylo-l-[2'-/l"-jff- -hydroksyetylo-4"-pi- perazynylo/-etoksy]- -cykloheksanu dwufumaran 1-p-chlo- rofenylo-l-[2'-/l"-£- -hydroksyetylo-4"-pi- perazynylo/-etoksy]- -cykloheksanu dwufumaran 1-amylo- -l-[3'-/l"-£-hydro- ksyetylo-4"-piperazy- nylo/-propoksy]-cy¬ kloheksanu dwufumaran 1-benzy- lo-l-[3'-/lM-/?-hydro- ksyetylo-4"-piperazy- nylo/-propoksy]-cy- kloheptanu dwufumaran 1-p-chlo¬ robenzylo- 1-[2'-/l "-/?- -hydroksyetylo-4"-pi- perazynylo/-etoksy]- -cykloheptanu fumaran 1-p-chloro- benzylo-1-/2'-metylo- aminoetoksy/-cyklo- heptanu dwufumaran 1-benzy- lo-l-[2'-/l"-/?-hydro- ksyetylo-4"-piperazy- nylo/-etoksy]-cyklo¬ heptanu fumaran 1-benzylo-l- -/3'-cykloheksyloami- nopropoksy/-cyklo- heptanu 180—187°C/0,6 mm Hg 180—185°C/0,2 mm Hg 155—160°C/0,5 mm Hg — — — — — — 152—157°C/0,2 mm Hg — 176—182°C/0,2 mm Hg 178 221—222 180-181 194 185—186 188 185—186 173—174 179—180 145—146 176 158—159 1 1 dwufumaran 1-benzy- lo-l-/3'-dwuetyloami- noetyloaminopro- poksy-cykloheptanu fumaran 1-benzylo-l- -/2'-metyloamino- etoksy/-cykloheptanu fumaran 1-benzylo-l- -/3'-metyloamino- propoksy/-cyklohep- tanu fumaran 1-benzylo-l- -/2'-dwumetyloamino- etoksy/-cykloheptanu fumaran 1-benzylo-l- -/3'-dwumetyloamino- propoksy/-cyklohep- tanu chlorowodorek 1-ben- zylo-l-/2'-dwuetylo- aminoetoksy/-cyklo- heptanu fumaran 1-benzylo-l- -/3'-dwuetyloamino- propoksy/-cyklo- pentanu fumaran 1-benzylo-l- -/2'-dwuizopropylo- aminoetoksy/-cyklo- heptanu fumaran 1-benzylo-l- -/3'-heptametyleno- iminopropoksy/-cyklo- heptanu fumaran 1-benzylo-l- -/3'-morfolinopro- poksy/-cykloheptanu fumaran 1-p-chloro- benzylo-l-/2'-dwu- metyloaminoetoksy/- -cykloheptanu fumaran 1-p-chloro- benzylo-l-/2'-dwu- etyloaminoetoksy/- -cykloheptanu fumaran 1-p-chloro- benzylo-l-/2'-dwuizo- propyloaminoetoksy/- -cykloheptanu chlorowodorek 1-p-chlorobenzylo-l- -/2'-dwuetyloamino- etoksy/-cyklooktanu chlorowodorek 1-p-chlorobenzylo-1- -/2'-piperydyno- | etoksy/-cyklooktanu 2 179—181°C/0,2 mm Hg 130—138°C/0,2 mm Hg 146—152°C/0,3 mm Hg 154—162°C/3 mm Hg 142_l46°C/3 mm Hg 169—171°C/4 mm Hg 183—185°C/4 mm Hg 168—170°C/2 mm Hg 130—134°C/2 mm Hg 194°C/2 mm Hg 169—183°C/4 mm Hg 174^177°C/3 mm Hg 199—201°C/3 mm Hg 176—178°C/0,2 mm Hg 180—200°C/0,4 mm Hg 3 134—135 150—151 128—129 134—135 133-134 120—121 92— 93 118-119 113—114 128—129 122—123 112—113 106—107 167—168 19060149 13 1 dwufumaran 1-p-chlo- robenzylo-l-[2'-/l"- -jff-hydroksyetylo-4"- -piperazynylo/-etoksy]- -cyklooktanu 2 — • 3 1 193—194 n 5 E. Acylowanie zwiazków o wzorze 1. a) 0,1 mola eteru zasadowego o wzorze 1, w któ¬ rym Z oznacza grupe piperazynowa lub hydro- ksyalkilopiperazynowa (otrzymanego wedlug któ¬ regokolwiek sposobu podanego w ustepie D), roz¬ puszcza sie w 50 ml dwuchloroetanu i dodaje mieszajac 0,1 mola chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzo¬ ilu. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie przemywa ja wod¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodowego do calkowitego uwolnienia od kwasu. Roztwór dwu- chloroetanowy odparowuje sie do sucha. Otrzyma¬ na w ten sposób acylowana pochodna mozna, o ile to pozadane, przeprowadzic w ich sól. Wydajnosc jest prawie ilosciowa. b) 0,1 mola eteru zasadowego o wzorze 1, w któ¬ rym Z oznacza grupe piperazynowa lub hydro- ksyalkilopiperazynowa, otrzymanego w sposób opi¬ sany w ustepie D, rozpuszcza sie w 50 ml dwu¬ chloroetanu, po czym dodaje 0,1 mola weglanu potasowego, a nastepnie powoli 0„1 mola chlorku kwasowego, odpowiadajacego wprowadzanej gru¬ pie acylowej. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, nastepnie przemywa roztworem wodnym kwasnego weglanu sodowego do calkowitego uwolnienia od kwasu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem na lazni parowej. Pozostalosc, o ile to pozadane, moz¬ na przeprowadzic w sól bez dalszego oczyszczania.Wydajnosc jest prawie ilosciowa.Sposobem podanym pod E otrzymuje sie zwiaz¬ ki wymienione w tablicy 4.Tablica 4 Zwiazek dwufumaran 1-p-chlorofenylo-l- -{3"', 4'", 5"'-trójmetoksybenzoilo- -[3-/l"-/?-hydroksyetylo-4"-pipe- razynylo/-propoksy]}-cykloheksanu dwufumaran 1-p-chlorobenzylo-l- -{3"\ 4'", 5"'-trójmetoksybenzoilo- -[2-/1"-/?-hydroksyetylo-4"-pipe- razynylo/-etoksy]}-cykloheksanu i dwufumaran l-benzylo-l-{3'", 4'", 5,"-trójmetyloksybenzoilo-[3,-/l"- -/?-hydroksyetylo-4"-piperazynylo/- -propoksy]} -cykloheptanu fumaran l-benzyló-l-{3'", 4'", 5"'- -trójmetoksybenzoilo-^'-/!"-^- -hydroksyetylo-4"-piperazynylo/- -etoksy]}-cykloheptanu Tempera¬ tura topnienia 169°C 171°C 178°C 169°C ' 10 15 20 25 30 35 50 55 60 65 14 PL