PL60145B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 30.IV.1965 Szwecja Opublikowano: 30.VI.1970 60145 KI. 12 q, 32/21 MKP C 07 c, UKD ai|ti Wspóltwórcy wynalazku: Arne Elof Brandstróms, Hans Rudolf Corrodi, Bengt Arne Hjalmar.Ablad Wlasciciel patentu: Aktiebolaget Hassie, Apotekare Paul Nordstróms Fa- briker, Góteborg (Szwecja) Sposób wytwarzania alkenylofenoksyhydroksyalkiloizopropyloamin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia alkenylofenoksyhydroksyalkiloizopropyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik allilowy, propenylowy, 2-chloroallilowy lub 3- -chloroalUilowy.Nowe zwiazki o wzorze 1. posiadaja cenne wla¬ sciwosci farmakologiczne. Nadaja sie zwlaszcza do leczenia chorób serca i naczyn (krwionosnych, a poza tym maja wlasciwosci moczopedne i wyka¬ zuja miejscowe dzialanie znieczulajace.Wedlug wynalazku l-alkenylofenoksy-2-hydrok- sy-3-izopropyloaminopropan o wzorze 1 wytwarza sie droga realkcji l-a!lkenylofenoksy-2,3-epoksy- propamu o wzorze 2, w którym R ma wyzej poda¬ ne znaczenie, z 'amoniakiem, chlorowcowodorem lub izopropyloaniina, po czym, w przypadku pro¬ wadzenia reakcji z amoniakiem, do otrzymanego zwiazku o wzorze 3, w którym R nra wyzej poda¬ ne znaczenie, a X oznacza niepodstawiona grupe aminowa, droga redukujacego alkdlow.ania wpro¬ wadza sie rodnik izopropylowy, izas w przypadku prowadzenia reakcji z chlorowcowodorem, w otrzymanym zwiazku o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlo¬ rowca, droga laminowania wymienia sie podstaw¬ nik X na grupe izopropyloaminowa. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w isrodowisku rozpusz¬ czalnika, takiego jak metanol, etanol, izopropanol, eter dwoietylowy lub octan etylu. Mozna takze stosowac mieszaniny rozpuszczalników. Reakcje 10 25 30 redukujacego alkilowania prowadzi sie znanymi metodami, korzystnie za pomoca acetonu w obec¬ nosci srodka redukujacego, takiego Jak borowodo¬ rek sodowy, borowodorek potasowy i glinowodon rek litowy. iPoniewaz zwiazki o wzorze 1 zawieraja asyme¬ tryczny atom wegla, przeto wystepuja one.w po¬ staciach optycznie czynnych, które w znany spo¬ sób, przez zastosowanie opltycznie czynnych kwa¬ sów, takich jak kwas winowy, kwas kamforowi0- -sulfonowy, kwas dwubenzoilowinowy i!tp. mozna ewentualnie rozlozyc na ich optyczne antypody.•Stosowanie jako 5'ubstancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie przez reakcje odpowied¬ niego alkenylofenolu z epichlorowcohydryna, taka jak epichloroihydryna. Jako wyijlsciowe zwiazki o wzorze 2 korzystnie stosuje sie o-alliloepokBypro- poksybenzen, Ofpropenyloepoksypropoks^benzen, o-(;2-chloroall,ilo)-epoksypropo:ksyibenzen i o- -chloro allilo)-epoksypropoksybenzen.Badania wykazaly, ze zwiazki o wzorze 1 maja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Mianowicie, przy stosunkowo malych dawkach 'tych zwiazków wystepuje blokowanie dzialania dozylnie podawa¬ nych nasercowych srodków pobudzajacych, 'takich^ jak izoprenaflina i skutków podraznienia nerwów sympatycznych serca i tkanki tluszczowej.Toksycznosc nowych zwiazków o wzorze 1 jest bardzo mala. W wyniku badan przeprowadzonych na ludziach stwierdzono, ze zwiazki ite sa dobrze 60145f 3 absorbowane w przewodzie zoladkowo-jelitowym, przy czym dzialanie ich jest przedluzone. Z wy¬ mienionych wzgledów zwiazki te mozna stosowac klinicznie, zwlaszcza do leczenia chorób serca i na¬ czyn krwionosnych w warunkach wymagajacych chronienia serca przed nadmiernym podraznie¬ niem nerwów sympatycznych, na przeklad podczas wzmozonego napiecia emocjonalnego lub pracy miesni, to jest w warunkach, w których jak Wia- ; dofnolipodinosi sie we krwi poziom dziallajacych na sympatyczny uklad nerwowy amin, a, miano- wSfffce*' epinefiryny i norepinefryny.W praktyce klinicznej, zwiajzlri wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku podaje sie normalnie doustnie, doodbytniczo lub jako zastrzyki, w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, które zawie¬ raja skladnik aktywny w postaci wolnej zasady lub nietoksycznej, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasami, na przyklad takiej jak chlorowodorek, mleczan, octan, sulfaminlian itp. w polaczeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nos¬ nikiem. Nosnikiem moze byc staly, pólstaly lub ciekly rozcienczalnik albo rozpuszczalnlik. Zazwy¬ czaj ilosc substancji aktywnej w preparacie wy¬ nosi 0,1 — '95% watgowych, a zwlaszcza 0,5 — 20% w preparatach do injefccji i 2 — 50% wagowych w preparatach do stosowania doustnego-.W celu uzyskania preparatów farmaceutycznych zawierajacych, zwiazek otrzymany sposobem we¬ dlug wynalazku w postaci jednostek dozowanych dla stosowania doustnego, substancje czynna mie¬ sza sie ze stalym, sproszkowanym nosnikiem, ta¬ kim jak na przyklad laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, amylopektyna, proszek z blaszenca lub proszek z miazgi roslin cytrusowych, pochodne celulozy lub zelatyna i ze srodkiem wywolujacym poslizg, takim jak stearynian magnezowy, stearynian wap¬ niowy, woski, poligl/ikole etylenowe i nastepnie prasuje w tabletki. Jezeli pozadane sa tabletki po¬ wleczone, wówczas tabletki przygotowane w wy¬ zej podany sposób powleka sie stezonym roztwo¬ rem cukru, przy czym w sklad tego roztworu wchodzi na przeklad guma arabska, zelatyna, dwutlenek tytanu itp. Mozna takze powlec tablet¬ ke lakierem, zmieszanym i rozpuszczonym w lot¬ nym rozpuiszczalniiku organicznym. Do powlok mozna równiez dodawac barwniki w celu rozróz¬ nienia tabletek zawierajacych rózne substancje- czynne lub rózne ilosci zwiazku aktywnego. W celu wytworzenia miejkkich kapsulek zelatyno¬ wych, takich jak kapsulki w postaci ziaren, z ze¬ latyny : na przyklad gliceryny, lub podobnych zamknietych kapsulek, substancje czynna' miesza sie z olejem roslinnym. Twarde kapsulki zelaty¬ nowe moga zawierac produkty granulowane sub¬ stancji aktywnej w polaczeniu ze sitalymi sprosz¬ kowanymi nosnikami, jak laktoza, sacharoza, sor¬ bit, mannit, skrobia, na przyklad skrobia ziem¬ niaczana, skrobia kukurydziana lub amylopekty¬ na, pochodne celulozy lub zelatyna.Jednostki dawkowane do stosowania doodbytni- czego przygotowuje sie w postaci czopków zawie¬ rajacych substancje czynna w mieszaninie z obo¬ jetna podstawa tluszczowa lub tez w postaci zela- 60 145 4 tynowych kapsulek doodbytniczych, zawierajacych substancje aktywna w mieszaninie z olejem ros¬ linnym lub z olejem parafinowym.Preparaty ciekle dla stosowania doustnego przy- 5 gotowuje sie w postaci syropów lub zawiesin, na przyklad roztworów zawierajacych okolo 0,2 — 20% wagowych substancji czynnych opisanych po¬ wyzej, podczas gdy reszte stanowi cukier i mie¬ szanina standu, wody, gliceryny i glikolu propy- 10 lenowego. Takie ciekle preparaty moga ewentual¬ nie zawierac barwniki, substancje smakowe, sa¬ charyne i karboksymetyloceluloze jako zagesz¬ czacz.Roztwory do stosowania pozajelitowego jako za- 15 strzyfci, przygotowuje sie w postaci wodnego roz¬ tworu farmaceutycznie dopuszczalnej soli substan¬ cji aktywnej, korzystmie o stezeniu 0,5 — 10% wa¬ gowych. Roztwory te moga rówriiez zawierac srodki utrwalajace i/lub substancje buforowe i ce- 20 Iowo umieszczone sa w ampulkach w róznych je¬ drnostJkach dawkowania.Przytoczone nizej przyklady I—IV wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Chlorowodorek ln(o-allilofeno- 25 ksy)-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu. W kol¬ bie o pojemnosci 5 litrów, zaopatrzonej w skrap¬ lacz, wytwarza sie mieszanine 698 g (3,67 mola) o-alliloepoksypropoksybenzenu, 3000 ml izopropa- nolu i 266 g (4,5 mola) 'izopropyloaminy. Roztwór 30 ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, po czym oddestylowuje 'izopropyloamine i al¬ kohol. Otrzymany o-(3-izopropyloamino-2-hydro- ksypropoksy)-allilobenzen przekrystalizowuje sie z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40 — 35 60°C. Otrzymuje sie 643 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 58°C. Produkt ten rozpuszcza sie w eterze, dodaje roztworu 'kwasu chlorowodorowego w eterze i wytraca chlorowodorek. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu 40 i octanu etylu, po czym wytraca sie przez dodanie eteru. Otrzymuje sie 624 g chlorowodorku l-(o-al- Hlofenoksy)-2^hydroksy- 3 -izopropyloaminopropa- mu o temperaturze topnienia 107°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy l-{o-allilofe- 45 noksy)-2,3-epoksypropan wytwarza sie nastepujaco.W kolbie o pojemnosci 5 litrów 727 g o-allilofe- nolu i 550 g epichlorohydryny rozpuszcza sde w roztworze 428 g wodorotlenku potasowego w 3500 ml wody. Roztwór miiesza sie w ciagu nocy, po 50 czym otrzymany produkt ekstrahuje eterem, su¬ szy nad weglanem potasowym i odparowuje. Po¬ zostaly zólty olej przedestylowalje sie pod cisnie¬ niem 0,6 — 0,8 mm Hg w temperaturze 106 — 109°C, otrzymujac 698,5 g produktu. 55 .iP r zyklad II. l-'(o-allilofenoksy)-2-hydroksy- -3-izopropyloaimiinopropan.Roztwór 24,6 g o-allilo-epoksypropoksybenzenu w 250 ml absolutnego etanolu nasyca sie amonia¬ kiem i umieszcza w 'autoklawie, który ogrzewa sie 60 w ciagu 2 godzin na lazni parowej. Nastepnfie od¬ destylowuje sie alkohol, a pozostalosc ponownie rozpuszcza w mieszaninie metanolu i octanu ety¬ lu. Do roztworu wprowadza sie gazowy chlorowo¬ dór, a nastepnie wytraca sie chlorowodorek przez 65 dodanie eteru. Otrzymuje sie 11,4 g produktu. 5 g60145 tego chlorowodorku aminy rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i 9 ml acetonu. Otrzymany roztwór ochladza sie do temperatury okolo 0°C. W tempe¬ raturze tej dodaje sie w ciagu 1 godziny 5 g bo¬ rowodorku sodowego, a nastepnie dalsze 2,2 ml acetonu i 0,8 g borowodorku sodowego i roztwór utrzymuje w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej, po czym dodaje 150 ml wody. Nastepnie roztwór ekstrahuje sie 3 razy po 100 ml eteru, ekstrakty laczy, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Wolna zasade przekrystalizowuje sie z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40 — 60°C, otrzymujac 2,7 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 57°C.Przyklad III. Chlorowodorek l-Conpropeny- lofenoksy)-2Hhydiroksy- 3^izoprapyloaminopropanu.Mieszanine 7,1 g o^propenyloepoksypropoksy- benzenu, 3 g izopropyloaminy i 60 ml izopropano- lu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a krystaliczna pozostalosc o tem¬ peraturze topnienia 83°C rozpuszcza sie w miesza¬ ninie metanolu i octanu etylu, ipo czym do uzys¬ kanego roztworu wprowadza sie chlorowodór.Chlorowodorek wytraca sie przez dodanie eteru do roztworu. Po przekrystalizowaniu otrzymanego produktu z acetonu otrzymuje sie 6,5 g produktu o temperaturze topnienia 131°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy Mo^prope- nylofenoksy)-2,3-epoksypropan wytwarza sie przez dodanie 22 g o-p-ropenylofenolu i 16,7 g epichlo¬ rohydryny do roztworu 13 g wodorotlenku pota¬ sowego w 125 ml wody. Roztwór odstawia sie na noc, po czym produkt ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy suszy sie siarczanem magnezowym i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przedestylo- wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 17,2 g produktu o temperaturze wrzenia 94 — 100°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg.Przyklad IV. Chlorowodorek Mo-propeny- lofenoksy)-2Hhydroksy-3-izopropyloaminopropanu. 10 g o-propenyloepoksypropoksybenzenu rozpu¬ szcza sie w 10 ml absolutnego etanolu i roztwór nasyca amoniakiem. Otrzymana mieszanine reak¬ cyjna umieszcza sie w autoklawie i ogrzewa na lazni wodnej w ciagu 2 godzin. Nastepnie usuwa sie alkohol, a pozostalosc rozpuszcza w mieszani¬ nie metanolu i octanu etylu. Do otrzymanego roz¬ tworu wprowadza sie chlorowodór, po czym przez dodanie eteru wytraca sie chlorowodorek. Otrzy¬ muje sie 6,7 g chlorowodorku o temperaturze top¬ nienia 166°C. Z chlorowodorku uwalnia sie zasa¬ de aminowa ji rozpuszcza ja w 35 ml metanolu i 5,5 ml acetonu, przy czym dodaje sie 0,5 g boro¬ wodorku sodowego. Nastepnie roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, do¬ daje 100 ml 'wody i ekstrahuje 3 razy po 100 ml eteru. Wyciagi eterowe suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu i octanu etylu i do roztworu wprowadza chlorowodór. Na¬ stepnie przez dodanie eteru wytraca sie chloro¬ wodorek. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzy¬ muje sie 1,4 g chlorowodorku o temperaturze top¬ nienia 130°C. 10 u 25 30 35 40 45 50 55 65 6 Przyklad V. Chlorowodorek l-{o-2-chloro- allilofenoksy) -2- hydroksy -3- izopropyloamfoiopro- panu. 7 g o-{2-cMoiroallilo)-e!poksypTopoiksybenzenu rozpuszcza sie w 30 ml izopropanolu i zadaje 2,5 ^g izopTopyloaminy. Uzyskany roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin, po czym oddestylowuje sie alkohol i nie- przereagowana amine. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu i octanu etylu, po czym do otrzymanego roztworu wprowadza sie chloro¬ wodór. Przez dodanie eteru wytraca sie chlorowo¬ dorek. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymu¬ je sie 1 g produktu o temperaturze topnienia 105°d.Stosowany jako produkt wyjsciowy l-(o-2-chlo- roallilofenoksy)-2,3-epoksyprapan wytwarza sie w ten sposób, ze 12,8 g o-<2-chloroallilo)Kfenolii 'roz¬ puszcza sie w roztworze 6 g wodorotlenku potaso¬ wego w 50 ml wody, po czym dodaje sie 7,9 g epichlorohydryny. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu nocy, po czym ekstrahuje eterem, su¬ szy nad siarczanem magnezowym i odparowuje.Po przedestylowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 7,0 g produktu o temperaturze wrze¬ nia 108 — 110°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg." Przyklad VI. Chlorowodorek l-(o-cis-3- ^chloroallclofenoksy) -2- hydroksy -3- izopropyloa- minopropanu.Mieszanine 7,2 g o-'(cis-3-chloroallilo)-epoksypro- poksybenzenu, 4,5 g izopropyloaminy i 75 ml izo¬ propanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w eterze. Nastepnie przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego wy¬ traca sie chlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i octanu etylu i ponownym wytraceniu eterem otrzymuje sie 6,7 g produktu o temperaturze topnienia 100°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy Mo^cis-3- -chloroallilo)-2,3-epoksypropan wytwarza sie przez dodanie 12,5 g o- epichlorohydryny do roztworu 5,8 g wodorotlenku potasowego w 50 ml wody. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy, ekstrahuje eterem, suszy nad siar¬ czanem magnezowym i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc przedestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 9,0 g produktu o temperaturze wrzenia 120 — 125°C pod cisnie¬ niem 0,3 mm Hg.Ponizszy przyklad omawia sposób rozdzielania optycznych izomerów l-(o-allilofenoksy)-2-nydro- ksy-3-£zopropyloaminopropanu.Przyklad VII. 2,48 g Mo-all'ilO'fe^ksy)-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropanu i 1,5 g kwa¬ su d-winowego rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i traktuje mieszanine octanu etylu i eteru. Po kil¬ ku dniach otrzymane wytracone krysztaly prze- krystalizowuje sie z mieszaniny metanolu i octa¬ nu etylu, az go ustalenia sie optycznej skreealno- sci. Produkt ma temperature topnienia 90°C. 20 [a] = 8,2° (c = 1, H20) D60145 8 20 [a] = 76,5° (c = 1, HzO). 313 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania alkenylofenoksyhydro- ksyalkiloizopropyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik allilowy, propenylowy, 2-ch'loroallilowy lufo 3Hchloroallilowy, znamienny tym, ze l-alkenylofenoksy-2,3^epoksypiropan o wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyzej poda¬ ne, poddaje sie reakcji z amoniakiem, chlorowco¬ wodorem lufo izopropyloamina, pp czym, w przy¬ padku prowadzenia reakcji z amoniakiem, do otrzymanego zwiazku o wzorze 3, w którym R ma znaczenie wyzej podane, a X oznacza niepodsta- wiona grupe aminowa, wprowadza sie rodnik izo- 10 15 propylowy droga redukujacego alkilowania, a w przypadku prowadzenia reakcji z chlorowcowodo¬ rem, w otrzymanym zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym R ma znaczenie wyzej podane, a X oznacza atom chlorowca, wymienia sie droga amonowania podstawnik X na grupe izopropyloaminowa, a na¬ stepnie otrzymany produkt o wzorze 1 ewentual¬ nie rozklada sie na optyczne antypody i przepro¬ wadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane w zas'trz. 1, a X oznacza niepodstawiona grupe aminowa, alkiluje sie za pomoca acetonu w obecnosci borowodorku sodowego.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje, prowadzi sie w srodowisku rozpusz¬ czalnika. OH 0-CH2-CH — CH,- NH — CH fcH, '3/2 Wzór i 0 0—CH2—CH—CH2 Wzór Z OH 0 —CH2-CH—CH2—X Wzór 3 Bltk 1061/70 r. 230 egz. A4 PL