Pierwszenstwo: Opublikowano: 28.XI.1966 (P 117 613) 27.XII.1965 Francja 10.VH.1970 60086 KI. 12 o, 16 MKP C 07 c CZYTELNIA7 Twórca wynalazku: Gerard Bulteau Wlasciciel patentu: Societs d'Etudes Scientifiaues et Industrielles de rile-de-France, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania podstawionych benzamidów Znane jest wytwarzanie podstawionych benza¬ midów np. z francuskich opisów patentowych nr nr 1159 180, 1 311114, 1 313 758, w których po¬ dano sposoby wytwarzania ipodistawionych N-III- rzed.-aminoalkilobenzamidów przez poddanie reak¬ cji chlorku podstawionego kwasu benzoesowego z asymetrycznie dwupodstawiona dwuamina w takim srodowisku reakcyjnym, aby wytworzony chlorowodorek benzamidu mozna bylo wyodrebnic w stanie czystym przez odsaczenie lub odwirowa¬ nie.We francuskim opisie patentowym nr 1 407 055 opisano nowy sposób wytwarzania podstawionych benzamidów zawierajacych rodnik alkoksylowy w pozycji 2 i grupe aminowa w pozycji 4 grupy amidowej.Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania benzamidów o wzorze 1, w którym A oznacza wodór, rodnik alkilowy o niskim ciezarze czasteczkowym (1—5 atomów wegla) Y oznacza rodnik aminowy, alkiloaminowy, dwualkiloamino- wy lub acyloaminowy, X oznacza chlorowiec, na przyklad chlor, brom lub fluor, n oznacza liczbe calkowita 1—3, jedna z grup CH2 rodnika A lub karboksyamidu moze miec postac rozgaleziona o wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik o niskim ciezarze czasteczkowym (1—4 atomów wegla), a Ri i R2 oznaczaja rodniki alkilowe o niskim Ciezarze czasteczkowym, przy czym ugrupowanie o wzorze 3 moze tworzyc pierscien heterocyklicz- 10 15 30 2 ny, na przyklad morfolil, piperydyl, pirolidyl, N-alkilopirolidyl, N-alkilopiperazyl, N-alkilosulfo- nylopiperazyl.Jako zwiazek wyjsciowy w procesie prowadzo¬ nym sposobem wedlug wynalazku stosuje sie p-chlorowcofenol, taki jak p-chlorofenol, p-bromo- fenol czy p-fluorofenol, który nitruje sie do 2-nitro-4-chlorowcofenolu, nastepnie alkiluje sie do 2-nitro-4-chlorowcoalkoksyfenolu, po czym redu¬ kuje sie do odpowiedniej aminy. Uzyskana amine nastepnie acetyluje sie do 2-acetyloamino-4-chlo- rowcoalkoksyfenolu, który z kolei nitruje sie do 2 -acetyloamino- 4-chlorowco - 5 -nitroalkoksyfenolu, po czym hydrolizuje sie otrzymujac podstawiona amine.Z tej aminy po zdwuazowaniu grupy aminowej i podzialaniu na nia cyjankiem miedziowym wed¬ lug metody Sandmeyera, otrzymuje sie 2-cyjano- -4-chlorowco-5-nitro-alkoksyfenol, który hydro¬ lizuje-sie i przeksztalca w ester alkilowy przez dzialanie alkoholem alifatycznym o niskim cieza¬ rze czasteczkowym, po czym otrzymany 2-alkoksy- -4-chlorowco-5-nitrobenzoesan alkilowy poddaje sie reakcji z asymetrycznie dwupodstawiona dwuami¬ na, a nastepnie redukuje sie uzyskany 2-alkiloami- no-4-nitro-5-chlorowco- N -III - rzed.- amaino-alkilo- l benzamid w odpowiednia arnine, która z kolei moz¬ na przeprowadzic w alkiloamine, diwualkiloamine lub acyloamine. Synteze ilustruja zalaczone sche¬ maty reakcji. 6008660086 Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie N-(dwuetyloamino- etylo)-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu.Stadium A. Wytwarzanie 2-nitro-4-chlorofenolu.Do kolby o pojemnosci 250 ml wprowadza sie w temperaturze otoczenia 16 g p-chlorofenolu, 25 ml kwasu octowego lodowatego i 35 ml wody, po czym mieszajac, ogrzewa sie te skladniki w tem¬ peraturze 40° C w kapieli wodnej, a nastepnie wkrapla sie 14,2 ml kwasu azotowego o ciezarze wlasciwym 1,38 za pomoca wkraplacza i utrzymuje sie temperature 40° C przez caly czas wkraplania i takze przez nastepne 5 godzin. Nastepnie pozo¬ stawia sie mieszanine do ochlodzenia, po czym wy¬ lewa sie ja na lód. Po odwirowaniu plucze sie krystaliczny osad z zastosowaniem filtru do calko¬ witego usuniecia sladów kwasu i otrzymuje 20,5 g 2-nitro-4-chlorofenolu o temperaturze topnienia 867 C.Stadium B. Wytwarzanie 2-nitro-4-chloroanizolu.Do kolby o pojemnosci 500 ml wprowadza sie 120 ml bezwodnego acetonu, 42 g 2-nitro-4-chlorofeno- lu i 33,4 g czystego weglanu potasowego, po czym. ogrzewa sie calosc w temperaturze 40°C na lazni wodnej i bardzo powoli za pomoca wkraplacza do¬ daje sie 33,4 g siarczanu metylowego. Ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 5 godzin, po czym ochla¬ dza sie mieszanine do temperatury 15°C, a nastep¬ nie przez dodanie nadchlorku zelaza sprawdza sie czy nie pozostaly slady fenolu i wytraca sie pro¬ dukt w wodzie. Po odwirowaniu osadu i wJyplu- kaniu go na filtrze do zobojetnienia, otrzymuje sie 40,4 g 2-nitro-4-chloroanizolu o temperaturze top¬ nienia 979C, Stadium C. Wytwarzanie 2-amino-4-chloroanizolu.Do kolby o pojemnosci 250 ml wyposazonej w mieszadlo, termometr, chlodnice i wkraplacz, wprowadza sie 20 g 2-nitro-4-chkroanizolu, 18,9 g sproszkowanego zelaza i 50 ml 50% etanolu, po czyim, mieszajac, ogrzewa sie mieszanine w tempe-- raturze 80°C i wprowadza sie bardzo powoli, za pomoca wkraplacza, mieszanine 1,2 ml stezonego kwasu solnego i 5 ml 50% etanolu. Reakcja za¬ chodzi dosc gwaltownie; temperature mieszaniny reakcyjnej nalezy utrzymywac w granicach gO°^90°C. Po zakonczeniu wprowadzania miesza¬ niny, dodaje sie cieply wodno-alkoholowy roztwór wodorotlenku potasowego w celu zobojetnienia mieszaniny. Po przesaczeniu roztworu dodaje sie, mieszajac, 18,5 ml 6n kwasu siarkowego, a nastep¬ nie odwirowuje sie krystaliczny osad i plucze sie go kilkakrotnie alkoholem na filtrze, otrzymujac 12,7 g 2-amino-4-chloroanizolu o temperaturze top¬ nienia 84°C.Stadium D. Wytwarzanie 2-acetoamino-4-chlo- roanizolu.Do kolby o pojemnosci 250 ml wprowadza sie 15,6 g 2-amino-4-chloroanizolu i 20 ml 95% etano¬ lu, po czym ogrzewa sie calosc, mieszajac, do temperatury 50°C i dodaje sie 10 ml czystego bez¬ wodnika octowego za pomoca wkraplacza. Po roz¬ puszczeniu sie mieszaniny, pozostawia sie ja do ochlodzenia i wlewa sie ja nastepnie cienkim stru- mieniem do 200 ml zimnej wody. Po odwirowaniu krystalicznego produktu i wyplukaniu go na filtrze woda do zobojetnienia, otrzymuje sie 12 g 2-aceto- amino-4-chloroa-nizolu o •temperaturze topnienia 104°C. 5 Stadium E. Wytwarzanie 2-acetoamino-4-chloro- 5-nitroanizolu.Do kolby o pojemnosci 500 ml wprowadza sie 28 ml dymiacego kwasu siarkowego, po czym ochla¬ dza sie kolbe z zewnatrz mieszanina lodu z sola 10 i wprowadza sie, mieszajac powoli, 14 g 2-acetoami- no-4-chloroanizolu, przy czym utrzymuje sie tem¬ perature 0°—5°C. Nastepnie, utrzymujac nadal te temperature, wkrapla sie 13,6 g mieszaniny, w sklad której wchodzi 7,4 g kwasu azotowego o 15 ciezarze wlasciwym 1,38 i 6,2 g dymiacego kwasu siarkowego, po czym miesza sie calosc w ciagu 1 godziny w temperaturze 0^1<0°C i w ciagu dal¬ szych 6 godzin w temperaturze otoczenia. Po wy¬ laniu mieszaniny na 450 g drobno rozkruszonego 20 lodu, a nastepnie odwirowaniu i wyplukaniu pro¬ duktu do zobojetnienia, otrzymuje sie 2-aeetoami- no-4-chloro-5-nitroanizolu o temperaturze topnie¬ nia 188°—190°C.Stadium F. Wytwarzanie 2-amino-4-chloro-5- ritroanizolu.Do kolby o pojemnosci 250 ml, dwuszyjnej, wy¬ posazonej w metalowe mieszadlo, chlodnice i wkraplacz, wprowadza sie 25 ml wodno-alkoholo- wego roztworu wodorotlenku potasowego (8,8 g wodorotlenku potasowego i 6,3 g wody) i 19,6 g 2-acetoamino-4-chloro-5-nitroanizolu. Calosc ogrze¬ wa sie mieszajac w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrptna, po czym ochladza sie mieszanine do tem¬ peratury 25°—30°C i pozostawia sie ja na noc w temperaturze 0°C. Po przesaczeniu i wyplukaniu woda do zobojetnienia, otrzymuje sie 13,6 g 2-ami- no-4-nitro-5-chloroanizolu o temperaturze topnie¬ nia 132°C.Stadium G. Wytwarzanie 2-metoksy-4-nitro-5- -chlorobenzonitrylu. 1. Do zlewki o pojemnosci 250 ml wprowadza sie 10,1 g 2-amino-4-nitro-5-chloroanizolu i 11,5 ml stezonego kwasu solnego, po czym miesza sie ca¬ losc w ciagu 4 godzin, a nastepnie pozostawia na noc. Nastepnego dnia, utrzymujac temperature 45 o—5°C wkrapla sie roztwór 3,6 g azotynu sodowe¬ go w 7 ml wody. Czynnosc ta trwa okolo 1 go¬ dziny, po uplywie której kontynuuje sie mieszanie w temperaturze 0—5°C. Otrzymany roztwór wyko¬ rzystuje sie jak najszybciej do wytworzenia nitrylu so metoda Sandmeyera. 2. Do kolby o pojemnosci 500 ml zawierajacej 30 g cyjanku miedziowego wprowadza sie 10 g weglanu sodowego. Utrzymujac temperature 60°C wprowadza sie za pomoca wkraplacza roztwór wy- 55 tworzony w etapie (1) i przez nastepna godzine kontynuuje sie ogrzewanie w temperaturze 60°C.Po ochlodzeniu do temperatury otoczenia i odwiro¬ waniu otrzymuje sie 8,3 g 2-metoksy-4-nitro-5- -chlorobenzonitrylu o temperaturze topnienia 135°C. 60 Stadium H. Wytwarzanie 2-metoksy-4-nitro-5- -chlorobenzoesanu metylu.Do kolby o pojemnosci 250 ml wprowadza sie 45 ml metanolu i 5 ml wody: Za pomoca wkrapla¬ cza wkrapla sie 10,4 g kwasu siarkowego dymiace- 65 go, a nastepnie dodaje sie 10,4 g 2-metoksy-4-nitro- 25 30 35 4060086 6 -5-chlorobenzonitrylu i w ciagu 7 godzin ogrzewa sie mieszanine pod chlodnica zwrotna, stale miesza¬ jac. Po ochlodzeniu wlewa sie mieszanine do 160 ml zimnej wody, po czym wprowadza sie ma¬ lymi porcjami sproszkowany weglan sodowy usta¬ lajac wartosc lpti 8- Po 1-godzinnym mieszaniu, odwirowaniu i wyplukaniu produktu do zobojetnie¬ nia, otrzymuje sie 9,2 g 2-metoksy-4-nitro-5- -chlorobenzoesanu metylowego o temperaturze top¬ nienia 160°C.Stadium I. Wytwarzanie N-(dwuetyloaminoetylo)- -2-metoksy-4-nitro-5-chlorobenzamidu.Do kolby o pojemnosci 250 ml wprowadza sie 42 ml glikolu etylenowego i 18,9 dwuetyloaminoety- loaminy, po czym, mieszajac w atmosferze azotu, dodaje sie 13,5 g 2-metoksy-4-nitro-5-chloroben- zoesanu metylowego. W ciagu 3 godzin ogrzewa sie calosc w temperaturze 110°C w atmosferze azotu, stale mieszajac. Po zakonczeniu reakcji wprowadza sie powoli 42 ml 10 n lugu sodowego, po czym ogrzewa sie mieszanine pod chlodnica zwrotna, a po ochlodzeniu dodaje sie 42 ml wody. Po odwirowa¬ niu i wyplukaniu krystalicznego produktu do zobo¬ jetnienia, otrzymuje sie 12 g N-fdwuetylo-amino- etylo)-2-metdkisy-4-initroH5-chloroibenzami!du o tem¬ peraturze topnienia 85°C.Stadium J. Wytwarzanie N-(dwuetyloaminoetylo)- -2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu.Do kolby o pojemnosci 250 ml wprowadza sie 8 g N-(dwuetyloaminoetylo)-2-metoksy-4-nitro-5- -chlorobenzamidu, 13 ml wody i 2,2 ml stezonego kwasu solnego. Miesza sie calosc do rozpuszczenia, po czym szybko wprowadza sie 4;8 g sproszkowa¬ nej cyny i ogrzewa sie mieszanine do temperatury 80°—90°C, stale mieszajac. Za pomoca wkraplacza wprowadza sie 20,4 ml stezonego kwasu solnego, po czym ogrzewa sie mieszanine w ciagu 3 godzin w temperaturze 90°—95°C. Nastepnie wlewa sie mie¬ szanine do roztworu 18,8 g wodorotlenku sodowego w 50 ml wody. Po 15-minutowym mieszaniu, plucze sie stracony krystaliczny osad do zobojetnienia, otrzymujac 5 g N-(dwuetyloaminoetylo)-2-metoksy- -4-amino-5-chlorobenzamidu, który po przekrystali- zowaniu z alkoholu topi sie w stalej temperaturze topnienia 148°C.Przyklad II. Wytwarzanie N-(morfolinoetylo)- 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu.Wytwarza sie 2-metoksy-4-nitro-5-chloroben- zoesan metylu (wedlug przykladu I, stadium H).Nastepnie postepuje sie jak w przykladzie I, sta¬ dium I, zachowujac te same warunki. W kolbie umieszcza sie 26 g morfolinoetyloaminy i dodaje sie 24,6 g 2-metoksy-4-nitro-5-chlorobenzoesanu metylu. Otrzymuje sie 21 g N-(morfolinpetylo)-2- -metoksy-4-nitro-5-chlorobenzamidu. Zwiazek ten uwadarnia sie dzialajac kwasem solnym na cyne, analogicznie jak w przykladzie I, stadium J. Otrzy¬ muje sie 14 g N-(morfolinoetylo)-2-metoksy-4- -amino-5-chlorobenzamidu w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 201—202°C.Przyklad III. Wytwarzanie N-(piperydyno- etylo)-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu.Wytwarza sie 2-metoksy-4-nitro-5-chloroben- zoesan metylu analogicznie jak w przykladzie I, stadium H. Nastepnie wedlug przykladu I, stadium I, poddaje sie reakcji 6 g piperydynoetyloaminy rozpuszczonej w 30 ml glikolu etylenowego z 5,8 g 2-metoksy-4-nitro-5-chloro!benzoesanu metylu.Otrzymuje sie 5,4 g N-(piperydynoetylo)-2-metoksy- 5 -4-nitro-5-chlorolbenzamMu, który uwadarnia sie w warunkach analogicznych do stadium J przykladu I. Otrzymuje sie 4 g N-(piperydynoetylo)-2- -metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu o temperatu¬ rze topnienia 174r-4750C. io Analogicznie mozna wytwarzac zwiazki, w któ¬ rych ugrupowanie o wzorze 3 tworzy inny pierscien heterocykliczny.Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku N-i(dwuetyloaminoetylo)-2-metoksy-4-etyloa- 15 mino-5-chlorobenzamidu. Przyklad ilustruje zala¬ czony schemat 2. Do kolby o pojemnosci 2 1 wpro¬ wadza sie 60 g N-(dwuetyloaminoetylo)-2-metoksy- -4-amino-5-chlorobenzamid (0,2 mola) rozpuszczo¬ nego w 500 ml absolutnego alkoholu. Nastepnie do- 20 daje sie 160 g pylu cynkowego i 260 ml kwasu octo¬ wego. Nastepnie, za pomoca wkraplacza, dodaje sie kroplami 13 g aldehydu octowego rozpuszczonego w 40 ml alkoholu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w czasie 2,5 godziny, przesacza 25 w celu oddzielenia cynku i oddestylowuje alkohol / i kwas octowy.Zasade wytraca sie w 300 ml 30% wodorotlenku sodowego, ekstrahuje eterem i ekstrakt suszy sie nad weglanem potasowym. Nastepnie oddestylowuje 30 sie eter pod próznia. Otrzymuje sie 55 g (wydajnosc 84%) N-(dwuetyloaminoetylo)-2-metoksy-4-etyloami- no-5-chlorobenzamidu, który rozpuszcza sie w 150 ml alkoholu i dodaje sie 8,2 g suchego kwasu chlo¬ rowodorowego rozpuszczonego w 50 ml alkoholu. 35 Wytraca sie chlorowodorek w postaci bialych , krysztalów o temperaturze topnienia 188°C. Analo¬ gicznie mozna wprowadzac, dowolnymi metodami, w pozycje 4 rodnik dwualkiloaminowy i acyloami- nowy. 40 PL