Opublikowano: 30.V.1970 59778 KI. 12 o, 25/05 MKP C 07 c \ CZYTELN -Tyj 'tJKD Urzedu Patentowego hMUj teezjpnflolKj] Lhib^i Wspóltwórcy wynalazku: Percy Lavon Julian, Arthur Magnani, Joe Marion Hiil, Tchomas Carl Aschner Wlasciciel patentu: Smith Kline et French Laboratories, Filadelfia (Sta¬ ny Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania zwiazków kortykosterydowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kortykosterydów stanowiacych zwiazki posrednie przy wytwarzaniu sterydów uzytecznych do celów terapeutycznych np. takich jak hydrokortyzon, prednisolon, trójamcinolon, acetonid, deksametazon, parametazon.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania korty¬ kosterydów o ogólnym wzorze 3, w którym to wzo¬ rze R oznacza atom wodoru, grupe a^metylowa, /^-metylowa, a-hydrdksylowa, a Ac oznacza grupe acetylowa.Znane jest np. z opisu patentowego NRF 1134 074 wytwarzanie podobnych zwiazków (zawierajacych w polozeniu 16 grupe metylenowa) przez bromowa¬ nie 17-hydroksypregnenolonów i nastepne trakto¬ wanie uzyskanej mieszaniny zawierajacej trójbro¬ mek, jak tez izomery 5,6 dwubromopochodnych ste¬ rydu, nadmiarem jodku metalu alkalicznego, przy czym uzyskuje sie produkt z wydajnoscia 62% wy¬ dajnosci teoretycznej w stosunku do materialu wyj¬ sciowego.Sposób wedlug wynalazku umozliwia otrzymanie sterydu o wzorze 3 z wieksza wydajnoscia anizeli w znanych metodach.Istota wynalazku polega na tym, ze 5 pregnandio- lo-3 /?,17a-on-20 o wzorze 1, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, jednak najkorzystniej pod¬ stawiony jest w polozeniu 16 grupa CH3 lub OH, poddaje sie reakcji z okolo dwoma molami bromu, po czym z mieszaniny 5,6,21-trójbromopregnandio- 10 15 20 25 30 lo-3/?,17a-onu-20 o wzorze 2 w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, jednak najkorzystniej oznacza grupe CH3 lub OH, wyodrebnia sie 5a,6^,21ntrójbro- mopregnandiolo-3/?,17a-on-20 i dziala nan 2—3 mo¬ lami jodku metalu alkalicznego w obecnosci soli metalu alkalicznego i kwasu karboksylowego, po czym otrzymana 5,6-dehydro-pochodna acyluje sie w pozycji 21 do zwiazku o wzorze 3 i ewentualnie utlenia do odpowiednich 4-pregnendiolo-17a,21-dio- nów-3,20, o wzorze 4 w którym wszystkie podstaw¬ niki maja wyzej podane znaczenie.Jako material wyjsciowy w sposobie wedlug wy¬ nalazku stosuje sie latwo dostepne odpowiednio podstawione 17a-hydroksypregnenolony o wzorze ogólnym 1 (A5 pregnenidiolo-3^,-17a-ony-20), które bromuje sie do 5,6,12-trójbromopregnandiolo-3/?,17 a-onu-20. W pralfcty.ee reakcje przeprowadza sie na zimno z okolo 1 molem bromu w mieszaninie chlorku metylenu i pirydyny. Nastepnie dodaje sie drugi mol bromu jednoczesnie z metanolem i kwa¬ sem chlorowcowodorowym, najkorzystniej z chloro¬ wodorem w postaci gazowej, w temperaturze zbli¬ zonej do pokojowej. Powstaly produkt trójbromowy w postaci chlorowcowodorku jest rozpuszczalny w srodowisku reakcyjnym.Stwierdzono, ze w tym etapie syntezy korzystnie jest dzialac na mieszanine reakcyjna czynnikiem usuwajacym chlorowcowodór z czasteczkowego kompleksu, wskutek czego uzyskuje sie wolny trój- bromek. W tym celu mozna stosowac miedzy inny- 597783 mi czynniki o charakterze slabej zasady, na przy¬ klad takie jak weglany metali alkalicznych, nizsze karboksylany metali alkalicznych, zwlaszcza kwas¬ ne weglany tych metali jak sodowe lub potasowe.W celu unikniecia dehomoannulacji pierscienia E silne zasady mozna stosowac jedynie przez bardzo krótki okres czasu. To postepowanie neutralizacyjne zapobiega szkodliwemu przejsciu kompleksów chlo- f rowcowodorowych trójbromku do nastepnego etapu procesu.Najbardziej odpowiednim rozpuszczalnikiem dla powyzszej reakcji jest mieszanina chlorku metyle¬ nu i metanolu lub chloroformu i metanolu, aczkol¬ wiek tnozna stosowac takze i inne rozpuszczalniki lub ich mieszaniny, jak dioksan, dwuchloroetylen itp. Reakcje powyzsza najwygodniej jest prowadzic w temperaturze pokojowej.Stwierdzono, ze w czasie reakcji bromowania oprócz trójbromku powstaje takze 5,6 dwubromek w postaci cis i trans,' w przewazajacym stopniu trans-5a,6/?Hdwiuibrome(k — po neutralizacji latwo wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej, natomiast w roztworze pozostaje cis-5,6-dwubromek. Fakt ten posiada bardzo duze znaczenie, bowiem stosujac odpowiednie reagenty odszczepiajace chlorowiec, jak np. pyl cynkowy i kwas octowy lub chlorek chromawy mozna przeprowadzic niewyodrebnione produkty, glównie izomery dwubromku w postaci cis i 5a,6/?-4rans w produkt wyjsciowy o strukturze ^5,6 odpowiadajacy wzorowi 1 i ponownie uzyc go do bromowania, wskutek czego bardzo znacznie zwieksza sie ogólna wydajnosc syntezy.Stwierdzono równiez, ze trans-5,6-dwubromek ulega drugiej w szeregu reakcji, mianowicie od- szczepieniu bromu, tylko umiarkowanie, natomiast w tych samych warunkach cis-5,6-dwubromek roz¬ klada sie bardzo szybko co pociaga za soba wydzie¬ lanie sie duzych ilosci bromowodoru, a to z kolei powoduje nie tylko straty materialu wyjsciowego, lecz i tworzenie sie znacznych ilosci niepozadanych produktów ubocznych, a tym samym znacznie ob¬ niza wydajnosc reakcji. Znaczenie tego odkrycia podkresla stwierdzony fakt, ze wydajnosc etapu odszczepienia bromu w przypadku uzycia miesza¬ niny trójbromków nie tylko nie jest wieksza, lecz w rzeczywistosci nieco sie obniza w porównaniu z wydajnoscia w przypadku uzycia w reakcji wy¬ odrebnionego trans-5,6-dW'Ubromku — jako materia¬ lu wyjsciowego.Drugi etap sposobu wedlug wynalazku polega na poddaniu 5a,6/?,21-(trójbromopreg;nendiolo-3^,17a- onu 20 o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie i wyodrebnionego z mieszaniny reakcyj¬ nej po bromowaniu, reakcji z jodkiem metalu al¬ kalicznego, zwykle jodkiem sodowym lub potaso¬ wym, w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, niereaktywnego w stosunku do sklad¬ ników reakcji, a w którym skladniki te dobrze sie rozpuszczaja, jak zwlaszcza aceton lub keton mety- loetylowy, przy czym zamiast stosowania duzego nadmiaru jodku korzystniejsze jest wprowadzenie go do reakcji w ilosci okolo 2—3 równowazników molowych w stosunku 4o sterydu.Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, ze obecnosc nizszego karboksylanu metalu alkalicznego jak oc¬ tan sodowy lub potasowy, zabezpiecza przed obec- 10 59778 *:Vi 4 noscia nawet drobnych sladów kwasu, który mógl¬ by zaklócac reakcje z jodkiem potasu i wytwarzac silnie redukujacy jodowodór. Wymieniana sól kwa¬ su karboksylowego nie przeszkadza jednak w spo- 5 kojnym odszczepieniu chlorowca w pozycji 5,6. Po¬ nadto obecnosc zwiazku alkalicznego umozliwia usuniecie jodu w miare jego powstawania podczas reakcji.Po wstepnym okresie reakcji, który trwa okolo 1—3 godzin i odbywa sie zwykle w temperaturze po¬ kojowej i w obecnosci niewielkiej ilosci octanu metalu alkalicznego, dodaje sie pozostala ilosc soli i kontynuuje reakcje do konca stosujac ogrzewanie, najlepiej pod chlodnica zwrotna, w celu wprowa¬ dzenia grupy acetoksylowej w pozycje 21. W razie 15 potrzeby do mieszaniny reakcyjnej mozna' dodac mala ilosc kwasu octowego. Octan metalu alkalicz¬ nego jest przy tym bardziej odpowiedni od innych alkalicznych czynników wiazacych jod, poniewaz wprowadzenie grupy acetoksylowej w pozycji 21 20 mozna przeprowadzac bezposrednio.Znane dotychczas sposoby odszczepiania bromu polegaja na traktowaniu 5,6-dwubrornu jodkami metali alkalicznych, zwykle uzytymi w duzym nad¬ miarze, przynajmniej az do calkowitego wydziele- 25 nia jodu podczas reakcji. Naraza to reaktywne zwiazki ketonowe na dzialanie mieszaniny reak¬ cyjnej nasyconej jodem, co prowadzi do niekontro¬ lowanego jodowania aktywnych pozycji ketono¬ wych i do powstawania niepozadanych produktów 30 ubocznych.W sposobie wedlug wynalazku unika sie tej nie¬ dogodnosci poniewaz w miare tworzenia sie jodu jod bezposrednio reaguje z czynnikiem „wiazacym jod", na przyklad z karboksylanem metalu alkalicz¬ nego. Ponadto stosowanie jodku w minimalnych ilosciach przy jednoczesnie dobrej wydajnosci jest korzystne równiez i z przyczyn ekonomicznych.Dzieki obecnosci dodatku alkalicznego w czasie reakcji mozna uniknac równiez koniecznosci póz¬ niejszego traktowania mieszaniny reakcyjnej tio¬ siarczanem sodowym w celu usuniecia jodu, jak to ma miejsce w sposobach znanych dotychczas, acz¬ kolwiek traktowanie tiosiarczanem sodowym moze byc równiez stosowane. Oprócz kosztownego roz-f 45 cienezania w tych sposobach, nieodzownego w celu oddzielenia pozadanego produktu, w sposobie we¬ dlug wynalazku unika sie powstawania niepozada¬ nych zwiazków siarkowych, które powstaja na sku¬ tek uzycia tiosiarczanu. 50 Ogólna wydajnosc wartosciowych niepodstawio-^ nych szeregów, wedlug wzoru 1, w których R oz^ nacza atom wodoru, wynosi w sposobie wedlug wynalazku okolo 108% wagowo w stosunku do 17a-hydroksypregnenoloinu (poprzez trójbromek) 55 przy wydajnosci teoretycznej 114%. Otrzymane zwiazki sa dowolnie podstawionymi 21-octanami 5- pregnentriolo-3/?,17a,21-onaxni-20 (zwiazki o wzo¬ rze 3).Stwierdzono, ze powyzsza reakcja jest przydatna 6o w przypadku wielu lTa-hydroksypregnolonów o wzorze ogólnym 1.Najwieksze znaczenie przemyslowe obok niepod- stawionych macierzystych szeregów przedstawiaja zwiazki o wzorze ogólnym 1, podstawione w po- 65 zycji 16, zwlaszcza szeregi 16anmeitylowy i 16a-hy- 355977S 15 droksylowy. Stwierdzono, ze w silnie kwasnym sro¬ dowisku, w obecnosci nadmiaru bromu, albo w srodowisku silnie alkalicznym ma miejsce powiek¬ szenie pierscienia D w pozycji 17. Ta uboczna reak¬ cja posiada szczególne znaczenie u 'szeregów IGa- 5 hydroksylowych. W trakcie prowadzenia reakcji nalezy wówczas unikac warunków silnie kwasnych lub zasadowych.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 mozna przeprowa¬ dzic przez utlenienie w Zwiazek S Reichsteina o 10 wzorze 4, w którym wszystkie podstawniki maja podane znaczenie. Utlenianie mozna przeprowadzac za pomoca chemicznych srodków utleniajacych, jak opisane ponizej utlenianie wedlug Jonesa, albo tez znanymi sposobami fermentacyjnymi, na przyklad przy uzyciu Flavobacterium dehydrogenans var. hy- droliticum, Corynebacterium mediolanum, Aceto- bacter pasteurianum lub gatunków stereptomyces jak na przyklad aureofaciens. Czesto podczas reak¬ cji fermentacyjnych 21-ester sterydu o wzorze 3 ulega hydrolizie dajac alkohol Zwiazku S (o wzorze 20 4). Podczas utleniania chemicznego nalezy specjal¬ nie zabezpieczac wrazliwe grupy funkcyjne, jak grupe 15-a hydroksylowa, na przyklad przez two¬ rzenie estru lub 16,17-acetonidu.W przypadku utleniania sterydu na drodze che- 25 micznej stosuje sie czesciowe bromowanie pregnen- triolanów w pozycji 5,6, przeprowadzone w znany sposób, na przyklad 1 molem bromu w chlorku me¬ tylenu, korzystnie w obecnosci pirydyny. Do utle¬ nienia korzystnie stosuje sie zmodyfikowany od- 30 czynnik Jonesa (zmodyfikowana reakcja Kilianie- go) w celu dalszego utleniania sterydu w pozycji 3 bez rozszczepienia na 17-ketosteryd.Odczynnik Jonesa oraz warunki reakcji przy je¬ go stosowaniu sa znane (Bowden i inni J. Am. 35 Chem. Soc. 1946, 39 lub „Steroids", Fieser, 1959, str., 52 i 224). Odczynnik sklada sie z kwasu (lub bezwodnika) chromowego, kwasu siarkowego i wo¬ dy. Jako srodowisko reakcji zwykle stosuje sie or¬ ganiczny rozpuszczalnik betonowy, jak aceton lub 40 keton metyloetylowy. Stwierdzono, ze w szczegól¬ nym przypadku utleniania, który ma miejsce w sposobie wedlug wynalazku specjalnie korzystny jest uklad rozpuszczalników skladajacy sie z aceto¬ nu lub ketonu metyloetylowego i rozpuszczalników 45 zawierajacych chlor, jak chlorek metylenu, chloro¬ form, dwuchloroetylen itd. Nieco mniej odpowied¬ nie sa inne rozpuszczalniki, jak dwumetyloforma- mid, pirydyna itd. Jednak najlepszym i najkorzyst¬ niejszym ukladem rozpuszczalników jest uklad ace- 50 ton — chlorek metylenu. Utlenianie przeprowadza sie zwykle na zimno, w temperaturze okolo 0 do 10° C.W razie potrzeby mozna oddzielic w 21-octan 5a. 6^-dwubramopregnantriol-3^,,17a,21-onu-20 i uzyc 55 go w opisanym wyzej pierwszym etapie reakcji sposobu wedlug wynalazku. Zabezpiecza to przed przypadkowymi reakcjami w trakcie dalszych eta¬ pów procesu.Z otrzymanego wtórnego 21 octanu 5,6-dwubro- 60 mopregnandiolo-17a,21-dionu-3,20 odszczepia sie nastepnie brom w typowych warunkach jak na przyklad przy uzyciu cynku w obecnosci kwasu octowego lub przy uzyciu chlorku chromawego. W trakcie odszczepiania bromu ma miejsce czesciowo 65 izomeryzacja podwójnego wiazania w pozycji 5,6 na pozadany uklad sprzezony 4,5. W celu przepro¬ wadzenia izomeryzacji — lub przesuniecia podwój- • nego wiazania w pozycje 4,5 korzystnie jest otrzy¬ many produkt, po odszezepieniu bromu, poddac dzialaniu kwasu, na przyklad kwasu chlorowodoro¬ wego, otrzymujac pozadany octan Zwiazku S Reich¬ steina o wzorze 4. Etapy odszczepiania bromu i izo¬ meryzacji przeprowadza sie w typowych warun¬ kach, zwykle w temperaturach umiarkowanych, po¬ nizej 50° C. W wyzszych temperaturach, w srodo¬ wisku kwasnym lub zasadowym, otrzymuje sie al¬ kohol Zwiazku S.Szczególne dobre wydajnosci w rezultacie utle¬ niania na drodze chemicznej osiaga sie u szeregów 16-metylowych. W przypadku szeregów macierzy¬ stych Zwiazku S Reichsteina o wzorze 4 calkowi¬ te postepowanie utleniajace pozwala uzyskac wy¬ dajnosc okolo 90—95% wagowych w stosunku do materialu wyjsciowego.Oprócz wysokich wydajnosci reakcji w stosunku do wydajnosci w dotychczas znanych sposobach do zalet w sposobie wedlug wynalazku naleza: mozli¬ wosc operowania wiekszymi wsadami, krótszy czas produkcji, znacznie nizsze koszta materialowe i wieksza wydajnosc przerobowa aparatury.Otrzymane w ten sposób podstawione i niepod- stawione pochodne Zwiazku S Reichsteina o wzorze 4 przeprowadza sie nastepnie w przydatne handlo¬ wo kortykosterydy przez wprowadzenie w znany sposób na drodze fermentacji grupy 11-hydroksylo¬ wej lub/oraz grupy zj1)2, lub/oraz — za pomoca zna¬ nych metod chemicznych przez wprowadzenie ta¬ kich uzytecznych grup jak 9a-fluorow, 6-fluorow albo metylowa.Okreslenie „metal alkaliczny" jest uzyte w sensie ogólnie przyjetym — oznacza ono zwlaszcza katio¬ ny: sodowy, potasowy lub wapniowy. Ilosc atomów wegla w „nizszym karboksylanie" wynosi najwy¬ zej 6.W sposobie wedlug wynalazku mozna dokonywac pewnych modyfikacji w postepowaniu, zwlaszcza w poszczególnych etapach, które osobno sa znane, na przyklad przez uzycie pochodnych 3-acetylowych, innych rozpuszczalników lub równowaznych rea¬ gentów, jednak istota sposobu wedlug wynalazku nie ulega przy tym zmianie.Tok postepowania w sposobie wedlug wynalazku oraz jego zalety ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Do mieszaniny 66,4 kg 17a-hy- droksypregnanolonu, 498 1 chlorku metylenu i 3,32 1 pirydyny ochlodzonej do temperatury 8° C, dodaje sie mieszanine 33,2 kg bromu w 33,2 1 chlorku me¬ tylenu. Po krótkim okresie mieszania, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do okolo 30° C i mieszajac dodaje 33,2 1 metanolu, a nastepnie czesc roztworu 34,7 kg bromu w 33,2 1 chlorku metylenu. Przez mieszanine przepuszcza sie za pomoca belkotki su¬ chy (chlorowodór, az do chwili rozpoczecia bromo¬ wania w pozycji 21, po czym szylbko dodaje sie re¬ szte roztworu bromu. Po dodaniu 66,4 1 metanolu powoli wprowadza sie roztwór 42,03 (kg 'kwasnego weglanu sodowego w 408 1 wody. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i miesza przez 2 godziny w tem¬ peraturze 0° C, po Czym powstaly osad oddziela sie, myje i suszy. Otrzymuje sie ókólo 92 kg trojbroiriku.59778 8 Lugi macierzyste laczy sie i odstawia w celu roz¬ dzielenia sie. Warstwe organiczna oddziela sie, roz¬ ciencza metanolem oraz kwasem octowym i od- szczepia brom za pomoca pylu cynkowego. Brom w warstwie organicznej mozna równiez odszczepic w znany sposób za pomoca chlorku chromawego.Odzyskany material wyjsciowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób.Otrzymany powyzej trójbromek okolo 92 kg prze¬ prowadza sie w postac zawiesiny w 380 1 acetonu zawierajacego 57 kg jodku sodowego i dodaje sie czesc (9,5 kg ze 135 kg) octanu potasowego. Po go¬ dzinie mieszania dodaje sie 570 1 acetonu, pozostaly octan potasowy (125,5 kg) i 9 kg kwasu octowego.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, zageszcza i nastepnie rozciencza 900 1 wody. Po oddzieleniu i wysuszeniu otrzymuje sie okolo 63 kg 21-octanu 5-pregnenotrio- lo-3/?,17a,21-onu-20, który mozna latwo przekrysta- lizowac. 40 kg wysuszonego octanu pregnenotriolonu roz¬ puszcza sie w 160 1 chlorku metylenu, ochladza do 5—8° C i dodaje 1,6 1 pirydyny. Nastepnie dodaje sie roztwór 18 kg bromu w 20 1 chlorku metylenu, 480 acetonu i ponownie oziebia do 0—5° C, po czym jak mozna najszybciej dodaje sie roztwór 15,77 kg kwasu chromowego i 13,545 1 kwasu siarkowego w 16 1 wódy (odczynnik Jonesa) utrzymujac tempe¬ rature ponizej 23° C.Odczynnik nalezy dodawac w ciagu 10 do 15 mi¬ nut, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie przez dalsze 30 minut.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 280 1 chlor¬ ku metylenu, 700 1 wody, mieszajac podgrzewa sie ja do temperatury 30° C i nastepnie pozostawia w celu oddzielenia sie warstwy chlorku metylenu.Warstwe te przemywa sie woda, dodaje 120 1 me¬ tanolu i 20 1 kwasu octowego i w znany sposób odszczepia brom pylem cynkowym. Po zdekanto- waniu z nad cynku, temperature mieszaniny na¬ stawia sie na 30° C, dodaje 16 1 kwasu solnego i miesza w ciagu 30 iminut, po czym dodaje sie 700 1 wody, oddziela warstwe chlorku metylenu, przemy¬ wa ja lQ°/o roztworem wodorotlenku metalu alka¬ licznego i nastepnie woda — do zobojetnienia. Roz¬ twór W chlorku metylenu odparowuje sie do kon¬ systencji bardzo gestego szlamu, dodaje 280 1 ace¬ tonu i ponownie zageszcza do objetosci okolo 120 1.Mase oziebia sie do temperatury 0° C i miesza w tej temperaturze w ciagu 2 godzin, a nastepnie poddaje filtracji.. Wydajnosc octanu Zwiazku S wynosi 82—88e/o wagowych w stosunku do uzytego 21-acetoksy-17a- hydroksypregnenolonu. Temperatura topnienia 228— 236° C..Przyklad II. Mieszanine 1 czesci wagowej 16a-metylo-Zl5-pirognenjdiolo-3^,17a-onu-20 (T.t. 245^250° C), 7 czesci wagowych chlorku metylenu i 0,05 czesci wagowych pirydyny poddaje sie w temperaturze 8° C reakcji z 0,5 czesciami wagowy¬ mi bromu w 0,5 czesci wagowych chlorku metyle¬ nu. Po krótkim okresie mieszania mieszanine pod¬ grzewa sie do temperatury 35—38° C i dodaje 0,2 czesci wagowe metanolu oraz nieco z 0,48 czesci wagowych bromu. Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie za pomoca belkotki, suchy chloro¬ wodór az do chwili rozpoczecia bromowania w po¬ zycji 21, po czym wprowadza sie reszte bromu. Po krótkim okresie mieszania, mieszanine ochladza sie do okolo 10° C i ostroznie dodaje 0,365 czesci wago- 5 wych kwasnego weglanu sodowego rozpuszczonego w 1 czesci wagowej wody. Trójbromek wytraca sie w trakcie mieszania w temperaturze 0—5° C w cia¬ gu 1 godziny. Po odfiltrowaniu i przemyciu woda otrzymuje sie 16a-metylo-5a,6/?,-21-trójbromopreg- 10 nendiolo-3/?,17a-on-20.Do oddzielonego trans-5a,6/?-trójbramku (1 czesc wagowa) rozpuszczonego w 4 czesciach wagowych acetonu z dodatkiem 0,1 czesci wagowych octanu potasowego, mieszajac dodaje sie 0,76 czesci wago- 15 wych jodku sodowego.Nastepnie w ciagu 1 godziny utrzymujac tempe¬ rature pokojowa, dodaje sie 6 czesci wagowych ace¬ tonu, 1,6 czesci wagowych octanu potasowego i 0,1 czesci wagowej metanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym zateza ja odbierajac 6 czesci wa¬ gowych rozpuszczalnika, który przeznacza sie do ponownego uzycia. Nastepnie dodaje sie 2 czesci wagowe wody i kontynuuje destylacje pod próznie w celu usuniecia resztek acetonu. Po dadaniu wo- 25 dy, ochlodzeniu i filtracji, otrzymuje sie 21-octan 16a-mefiylo-^5-pirogneiitriolo-3^,17a,21-oTiu-20 (16- methylmonac acetate) o temperaturze topnienia 170-180° C (po szlamowaniu) lub 180-185° C (po oczyszczeniu weglem drzewnym z acetonem). 30 Wyjsciowy material 16a-metylo-17a-hydroksy- pregmolon odzyskuje sie z cis i trans-6/?,5a-dwu- bromków z powyzszego etapu bromowania w spo¬ sób nastepujacy. Wyciag w chlorku metylenu i lugi macierzyste z etapu bromowania przemywa sie 35 woda az do zobojetnienia i w temperaturze wrze¬ nia miesza z metanolem, kwasem octowym oraz pylem cynkowym. Po 20—30 minutach mieszania, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, pozostawia w spokoju w celu odstania 40 i dekantuje. Zdekantowany roztwór zateza sie i chlodzi, a otrzymany 16a-metylo-17a-hydroksy- pregnenolon poddaje ponownemu bromowaniu.Do 20 kg 21-ootanu iiea-metylo-z^ipregnentriolo- 3/?,17a,21-onu-20 rozpuszczonego w 80 1 chlorku 45 metylenu, ochlodzonego do 5°C, dodaje sie kolejno 0,8 1 pirydyny, roztwór 9 kg bromu w 10 1 chlorku metylenu i 240 1 acetonu, po czym mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie do temperatury 0—5°C. Nastepnie dodaje sie roztwór 7,88 kg kwasu chromowego i 6,77 50 1 kwasu siarkowego w 8 1 wody,, utrzymujac tem¬ perature ponizej 23° C i krótko miesza.Po dodaniu 140 1 chlorku metylenu i nastepnie 350 1 wody, mieszanine przy ciaglym mieszaniu podgrzewa sie do temperatury 30° C, oddziela war- 55 stwe organiczna, przemywa ja woda, rozciencza 60 1 metanolu i 10 1 kwasu octowego, po. czym za pomoca pylu cynkowego odszczepia sie brom. Roz¬ twór dekantuje sie z nad cynku i w temperaturze 30° C dodaje 8 1 stezonego kwasu solnego, miesza 60 przez 30 minut i dodaje 350 1 wody. Oddzielona warstwe chlorku metylenu przemywa sie najpierw 10% roztworem wodorotlenku sodowego, a nastep¬ nie woda — do zobojetnienia. Roztwór w chlorku metylenu odparowuje sie. do konsystencji bardzo es gestego szlamu, dodaje 140 1 acetonu i mieszanine59778 9 ponownie steza. Po oziebieniu otrzymuje sie z duza wydajnoscia octan 16a-imetylo-ipodstawionego Zwiazku S, którego temperatura topnienia wynosi 98-103° C.Przyklad III. Do roztworu 35 g 5-pregnen- triolo-3/?,16a,17a-onu-20 (T.t. 242-246°C) w 350 ml chlorku metylenu i 9 ml pirydyny dodaje sie powoli, w trakcie mieszania, roztwór 168 g bromu w 35 ml chlorku metylenu, nastepnie 15 ml meta¬ nolu i kontynuuje mieszanie przez 30 minut. Na¬ stepnie dodaje sie 2 ml osobno przygotowanego roztworu bromu, przepuszcza gazowy chlorowodór w ilosci wystarczajacej do zneutralizowania pirydy¬ ny i zapoczatkowania reakcji bromowania w po¬ zycji 21, a po odbarwieniu sie mieszaniny reak¬ cyjnej, dodaje sie reszte roztworu bromu w miare jego zuzycia.Z kolei — stosujac mieszanie — dodaje sie 20 ml metanolu i nastepnie roztwór 21 g kwasnego we¬ glanu sodowego w 350 ml wody. W trakcie mie¬ szania wytraca sie 5a,6/?,21-trójibromopregnantrio- lo-3^,16a,17a-on-20, w ilosci 38 g, o temperaturze topnienia i 120—130°C i al A = —29 (w dioksanie).Oddzielony przesacz miesza sie z 18 ml kwasu octowego i 70 ml metanolu i nastepnie z pylem cynkowym. Po 15 minutach mieszania i ogrzewania pod chlodnica zwrotna odzyskuje sie 12 g triolu uzytego jako material wyjsciowy.Do zawiesiny 15,3 g trójbromku w 75 ml meta¬ nolu dodaje sie 8 g jodku sodowego i miesza przez 2 godziny w temperaturze 35—40° C. Po rozcien¬ czeniu mieszaniny reakcyjnej 50 ml wody i 75 ml chlorku metylenu, wytrzasa sie ja z roztworem 7,5 tiosiarczanu sodowego w 15 ml wody, oddziela war¬ stwe organiczna i — po polaczeniu z wyciagiem (w chlorku metylenu) z warstwy wodnej — przemywa 50 ml goracej wody. Warstwe organiczna szybko oddziela sie, zateza i oziebia. Otrzymuje sie 8,0 g 2lHbromo-5Hpre@nentriolo-3^r16a,17a-onu-20, o tem¬ peraturze topnienia 125—130°C i a/A = —12 (w dioksanie).Z przesaczu, po traktowaniu metanolem, kwasem octowym i pylem cynkowym, odzyskuje sie 3 g 16a-hyidroksyipreignenolonfu.Mieszanine 12 g zwiazku bromowego w pozycji 21, 18 g ocetanu potasowego i 100 ml acetonu mie¬ szajac ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym wiekszosc acetonu oddestylowuje sie, a z pozostalosci wytraca woda 21-octan 5-preg- neratetriolu-3/fl,16a,17a,21-onu-20 (16a-hydroksymo- nac); temperaitura topnienia 186—188°C, ajA = —30 (w chloroformie).Mieszanine 10 g 21-octanu 5-pregnentetriolo-3/?, 16a,17a,21-onu-20, 200 mg jodiu i 50 ml acetonu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 30 minut, zateza i z kolei rozciencza 50 ml wody. Nastepnie dodaje sie 500 mg tiosiarczanu sodowego rozpusz¬ czonego w wodzie i rozciencza 150 ml wody. Otrzy¬ muje sie 10,5 g 16,17-acetonidu 21-octanu 5-preg- nenteriolo-3^,16a,17a,21-onu-20, o temperaturze topnienia 213-^215°C, i a/A = —|—11 (w chlorofor¬ mie).Mieszanine 8 g otrzymanego wyzej acetonidu, 4 ml pirydyny i 50 ml chlorku metylenu oziebia sie do temperatury 0—5°C, dodaje roztwór 3,4 g bro¬ mu w 10 ml chlorku metylenu, a nastepnie 100 ml 10 acetonu. W temperaturze 0—5° C szybko dodaje sie roztwór 3,1 g kwasu chromowego i 2,7 ml kwasu siarkowego w 5 ml wody, utrzymujac temperature ponizej pokojowej. 5 Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut, dodaje 60 ml chlorku metylenu i po tym 140 ml wody. Warstwe organiczna oddzie¬ la sie i odszczepia brom. stosujac 25 ml metanolu, 4 ml kwasu octowego i pyl cynkowy. 10 Po dodaniu kwasu solnego i krótkotrwalym mie¬ szaniu, roztwór pozostawia sie, dodaje 150 ml wo¬ dy, oddziela warstwe organiczna i przemywa ja najpierw rozcienczonym roztworem alkalicznym, a po tym woda.Roztwór w organicznym rozpuszczalniku zateza sie, nastepnie rozciencza acetonem i ponownie za¬ teza i oziebia. Otrzymuje sie 16,17 acetonid 21-oc¬ tanu 4-pregnentriolo-16a,17a,21^dionu-3,20. 20 25 30 PL