PL59337B1 - - Google Patents

Description

.IX.1965 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 15.IV.1970 59337 KI. 12 p, 5 MKP C07d UKO Uh Wlasciciel patentu: Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverku- sen (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania zasadowo podstawionych pochodnych 11-oksymu 5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e}-azepino-6,ll-dionu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zasadowo podstawionych pochodnych 11-oksymu, 5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepino- 6,11-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo podstawiony zasadowo rodnik alkilowy A1!}1, w którym A1 oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 1—6 atomach wegla, a B1 oznacza grupe zasadowa jak grupa alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkiloaryloaminowa, alkiloaral- kiloaminowa, grupa pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoiminowa, morfolinowa, tiomorfoli- nowa, N-alkilopiperazynowa, albo grupa N-(2-hy- droksyalkilo-piperazynowa, R2 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo podstawiony zasadowo rodnik alkilowy A2B2, w którym A2 ma znaczenie takie, jak A1, a B2 takie jak B1, przy czym rodniki A^1 i A2B2 moga byc jednakowe albo rózne, z tym, ze rodniki R1 i R2 nie moga oznaczac jednoczesnie atomu wodoru i przynajmniej jeden z rodników R1 i R2 oznacza zasadowo podstawiony rodnik alkilowy, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla albo grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje 5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e]- azepino-6,ll-dionu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, z hy¬ droksyloamina o ogólnym wzorze H2N-0-R2,w któ- 15 20 25 30 rym R2 ma wyzej podane znaczenie, lub z jej sola np. z chlorowodorkiem w srodowisku rozpuszczal¬ ników takich jak alkohol i/lub pirydyna.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez przez alkilowanie przy tlenie 11-oksymu 5,6-dwuwodoro- dwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R1, R3 i R4 maja wyzej wymienio¬ ne znaczenie, za pomoca zdolnego do reakcji estru alkanolu lub hydroksyalkiloaminy o ogólnym wzo¬ rze X — R2, w którym X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, jak atom chlorowca albo reszte estru kwasu siarkowego abo estru kwasu sulfono¬ wego jak reszta kwasu p-toluenosulfonowego, a R2 ma znaczenie wyzej podane z wyjatkiem atomu wo¬ doru.Reakcje prowadzi sie w srodowisku alkoholu w obecnosci równowaznika alkoholanu metalu alka¬ licznego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tak¬ ze zwiazki o wzorze 1 droga alkilowania przy azo¬ cie grupy amidowej 11-oksymu, 5,6-dwuwodorodwu- benzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie z wy¬ jatkiem atomu wodoru, a R3 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, za pomoca zdolnego do reakcji estru alkanolu lub hydroksyalkiloaminy o ogólnym wzo¬ rze X — R1, w którym X ma wyzej podane znacze¬ nie, a R1 ma znaczenie wyzej podane z wyjatkiem atomu wodoru. 593373 Reakcje prowadzi sie korzystnie przeprowadzajac laktamy w sole metali alkalicznych przez trakto¬ wanie srodkami alkalicznymi jak amidek sodowy, wodorek sodowy, alkoholan sodowy, alkoholan po¬ tasowy albo weglan potasowy w srodowisku obo¬ jetnych rozpuszczalników, po czym sole te podda¬ je sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem alka- nolu lub hydroksyalkiloaminy. Jako obojetne roz¬ puszczalniki stosuje sie zwlaszcza alifatyczne, alicy¬ kliczne i aromatyczne weglowodory albo alifatycz¬ ne, alicykliczne i alifatyczno-aromatyczne etery jak »eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan albo ani- * zol.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznacza¬ ja jednakowe zasadowo podstawione rodniki alki¬ lowe (AiB1 = A2B2) wytwarza sie wreszcie przez równoczesne alkilowanie przy tlenie oksymu i przy azocie amidu 11-oksymu 5,6-dwuwodorodwubenzo- [b, e]-azepino-6,ll-dionu o ogólnym wzorze 5, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca zdolnego do reakcji estru hydroksyalkilo¬ aminy o ogólnym wzorze X — R', w którym X ma znaczenie wyzej podane, a R' oznacza podsta¬ wiony zasadowo rodnik alkilowy A1!*1 = A2B2, przy czym na 1 mol zwiazku o wzorze 5 stosuje sie co najmniej 2 mole zwiazku o wzorze X — R\ Opisane reakcje prowadzi sie na ogól przez wie¬ logodzinne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Otrzymane sposobem wedlug- wynalazku zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w tolero¬ wane pod wzgledem farmakologicznym sole z kwa¬ sami nieorganicznymi, np. kwasem solnym, bromo- wodorowym, siarkowym, fosforowym, jak równiez z kwasami organicznymi, np. z kwasem mlekowym, maleinowym, winowym, cytrynowym.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja w badaniach na zwierzetach silne dzialanie antykataleptyczne i an¬ tycholinergiczne, wzmacniaja dzialanie noradrena¬ liny i adrenaliny i wyrózniaja sie silnym skutecz¬ nym dzialaniem w stanach depresyjnych.Przyklad I. 1 g (0,0435 gramatomu) sodu roz¬ puszcza sie w 150 ml etanolu, dodaje 9,9 g (0,0415 mola) 11-oksymu 5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e]- azepino-6,ll-dionu, ogrzewa sie do wrzenia i wkra- pla mieszajac 5,9 g (0,0435 mola) chlorku 2-dwuety- loaminoetylu. Mieszanine reakcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc miesza z woda i eterem. Faze eterowa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozosta¬ losc krystalizuje i otrzymane krysztaly przekrysta- lizowuje z malej ilosci eteru. Otrzymany 5,6-dwu- wodoro-ll-(2-dwuetyloaminoetoksyimino) - dwuben- zo-[b, e]-azepim-6-on posiada temperature topnienia 143° C.C20H23N3O2 (337,4) Obliczono: C - 71,19; H - 6,87; N - 12,45 Znaleziono: C - 70,73; H - 6,92; N - 12,24 Chlorowodorek otrzymuje sie z »acetonu przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego. Tem¬ peratura topnienia (metanol/aceton) wynosi 230— 232° C z rozkladem. C20H23N3O2 • HCl (373,9) Obli¬ czono: N - 11,24; Cl - 9,48 Znaleziono: N - 11,30; Cl - 9,53. 59337 4 Sposobem wedlug przykladu I otrzymuje sie tez nastepujace zWiazki: 5,6-dwuwodoro-l1- (2^dwumetyloaminoetoksyiimino)- dwubenzo-[b, e]-azepin-6-on o temperaturze topnie- 5 nia 160° C. C18H19N802 (345,8) Obliczono: C - 69,88; H - 6,19; N - 13,58 Znaleziono: C- 70,30; H-6,18; N - 13,31.Chlorowodorek (metanol/aceton) o temperaturze topnienia 186-189° C. 10 5,6^dwuwodoiro-ll-(2-piperydynoetolksymiioo)-dwu- benzo-[b, e]-ajzeprn-6-on o temperaturze top¬ nienia 161-162° C. C21H2SN302 (349,4) Obliczono: C - 72,18; H - 6,63; N - 12,03 Znaleziono: C - 72,21; H - 6,59; N - 11,66.Chlorowodorek (metanol/aceton) o temperaturze topnienia 244—247° C z rozkladem. 5,6-dwuwodoro-ll-(3-dwumetyloaminopropoksy- imino(-dwubenzo-[b, e]-azepin-6-on, którego chloro¬ wodorek (metanol/eter) posiada temperature top¬ nienia 250-253°C z rozkladem. C18H21N302 • HCl (359,9) Obliczono: C - 63,41; H - 6,16; N - 11,68; Cl - 9,85 Znaleziono: C - 63,33; H - 6,29; N - 11,40; Cl - 9,88. 15 35 11-(2-metylo-3-dwumetyloaminoprQpoiksyiimino 25 (-5,6-dwuwodororbenzo-[ib, e]-azepin-6-on, którego chlorowodorek (aceton) wykazuje temperature top¬ nienia 197—200°C C29H23N802. HCl (373,9) Obliczono: N - 11,24; Cl - 9,48 Znaleziono: N - 11,23; Cl — 9,56. 30 11- (2-fmorfolinoetoiksyimino(-5,6-dwuwodorodwu- benzo-[b, e]-azepin-6-on o temperaturze topnienia (metanol) 190° C, którego chlorowodorek (metanol/ aceton) posiada temperature topnienia 265—267° C z rozkladem. C20H21N3O3 • HCl (387,9) Obliczono: N - 10,83; Cl - 9,14 Znaleziono N - 10,35; Cl - 9,12. 11-(3-morfolinopropoksyimino (-5,6-dwuwodoro- dwubenzo-[b, e]-azepin-6-on o temperaturze topnie¬ nia 145° C, którego chlorowodorek posiada tempera¬ ture topnienia 254-256°C (rozklad) C21H23N303 • HCl 40 (401,9) Obliczono: N - 10,46; Cl - 8,82 Znaleziono: N - 10,41; Cl - 8,86.Wychodzac z 11-oksymu 3-metylo-5,6-dwuwodoro- dwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu otrzymuje sie 3- metylo-ll-(2-dwuetyloaminoetoksyimino)-5,6-dwu- wodorodwubenzoazepin-6-on o temperaturze top¬ nienia 160° C, którego chlorowodorek posiada tem¬ perature topnienia 221-225°C (iro^klad). C21H25N302 • HCl (387,9) Obliczono: N - 10,83; Cl - 9,14 Znale¬ ziono: N - 10,64; Cl - 9,22.Wychodzac z 11-oksymu l-metoksy-5,6-dwuwodoro- 50 dwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu otrzymuje sie l-metoksy-ll-(2-dwuetyloaminoetoksyimino(-5,6- dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepin-6-on o tempera¬ turze topnienia 174° C, którego chlorowodorek po¬ siada temperature topnienia 222-224°C. C21H25N302 55 HCl (403,9) Obliczono: N - 10,40; OCH3 - 7,68; Cl - 8,78 Znaleziono: N - 10,48; OCH3 - 7,82; Cl - 9,52.Wychodzac z 11-oksymu 5-(3-dwumetyloaminopro- pylo(-5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll- 60 dionu otrzymuje sie 5-(3-dwumetyloaminopropylo(- ll-(3-dwumetyloaminoprqpoksyimino(-5,6-dwuwo- dorodwubenzo-[b, e]-azepin-6-on o temperaturze wrzenia = 226-232° C/0,2. C24H32N402 (408,6) Obli¬ czono: C - 70,54; H - 7,90; N - 13,71 Znaleziono: 65 C - 70,09; H - 7,66; N - 13,91.59337 10 Przyklad II. 11,9 g (0,05 mola) 11-oksymu 5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu, 13,8 g (0,01 mola) bezwodnego weglanu potasu i 13,6 g (0,1 mola) chlorku 2-dwuetyloaminoctylu gotuje sie w 200 ml acetonu w ciagu nocy, mieszajac pod 5 chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszanine reak¬ cyjna odsysa sie, przesacz odparowuje pod próznia, pozostalosc miesza z woda, a nierozpuszczalny w wodzie olej rozpuszcza sie w eterze. Faze eterowa oddziela sie, jeszcze raz przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Surowy 5,6- dwuwodoro-5-(2-dwuetyl6aminoetylo)-ll-(2-dwu- etyloaminoetoksyimino)-dwubenzo- [b, e] -azepin-6- on destyluje sie dwukrotnie pod próznia. Produkt posiada temperature wrzenia = 238—242° C/0,2 C26H86N402 (436,6) Obliczono: N - 12,83. Znaleziono: 15 N - 12,70.Tym samym sposobem stosujac 0,2 mola weglanu potasu i 0,2 mola srodka alkilujacego na 0,05 mola oksymu wytwarza sie nastepujace zwiazki: 5-(2-dwumetyloaminoetylo(-ll-)dwumetyloamino- 2° etoksyimino(-5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepin -6-on o temperaturze wrzenia 222—226° C/0,25 C22H28N402 (380,5) Obliczono: C - 69,44; H - 7,42; N - 14,73 Znaleziono: C - 69,64; H - 7,39; N - 14,38; M 5-(3-dwumetyloaminopropylo)-ll-(3-dwumetyloa- minopropoksyimino(-5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e] -azepim-6-on o temperatulrze wrzenia 232—236° C/„,2 który jest identyczny ze zwiazkiem wytworzonym wedlug przykladu I. C24H32N402 (408,6) Obliczono: 30 C - 70,54; H - 7,90; N - 13,71; Znaleziono: C - 70,47; H - 7,49; N - 13,40; Przyklad III. 2,3 g (0,1 gramatomu) sodu rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego etanolu, do- J5 daje sie 23,8 g (0,1 mola) 11-oksymu 5,6-dwuwodo¬ rodwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu, ogrzewa do calkowitego rozpuszczenia i etanol odsysa pod próz¬ nia. Do pozostalosci dodaje sie 100 ml bezwodnego benzenu, po czym benzen odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza sie w 150 min dwumetyloformamidu, przy czym roztwór ochladza do temperatury 10° C.Nastepnie wkrapla sie 14 g (0,15 mola) metylo-2- chloroetylo)-aminy, która ochladzajac lodem uwal¬ nia sie z chlorowodorku za pomoca weglanu potasu i przesacza, potem mieszanine reakcyjna doprowa¬ dza sie mieszajac do temperatury pokojowej i ogrze¬ wa jeszcze w temperaturze 100° C w ciagu godziny.Dwumetyloformamid oddestylowuje sie pod próz¬ nia, pozostalosc miesza z woda i eterem, faze etero¬ wa oddziela, suszy i odparowuje. Pozostalosc roz- M puszcza sie w normalnym roztworze kwasu solne¬ go, odsacza od nieprzereagowanych czesci sub¬ stancji wyjsciowej i przez dodanie do przesaczu normalnego roztworu lugu sodowego wytraca sie ll-(2-metyloaminoetoksyimino(-5,6-dwuwodoro- 55 dwubenzo-[b, e]-azepin-6-on. Chlorowodorek wyt¬ warza sie w acetonie przy uzyciu eterowego roz¬ tworu kwasu solnego; temperatura topnienia 237— 239° C z rozkladem. djH^NgOg• HC1 (331,8) Obliczono: N - 12,66; Cl - 60 10,69. Znaleziono: N - 12,20; Cl - 10,79.Przyklad IV. Do 2,2 g (0,01 mola) 5,6-dwuwo¬ dorodwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu i 1,5 ml (2- dwuetyloaminoetoksy)-aminy w 10 ml metanolu do- 65 45 6 daje sie metanolowego roztworu kwasu solnego do chwili otrzymania mieszaniny o wartosci pH ^ x3— 4. po czym gotuje sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu nocy,.po ochlodzeniu odsysa (osad 0,3 g azepi- nodionu) i przesacz odparowuje pod próznia. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodzie i odsacza, do prze¬ saczu dodaje eteru i mieszajac alkalizuje za pomo¬ ca weglanu potasu. Faze eterowa oddziela sie, su¬ szy i odparowuje. Pozostalosc uciera z eterem naf¬ towym, odsysa i przekrystalizowuje z eteru. Otrzy¬ muje sie ll-(2-dwuetyloaminoetoksyimino)-5,6-dwu¬ wodorodwubenzo-[b, e]-azepin-6-on o temperaturze topnienia 151° C, który jest identyczny ze zwiaz¬ kiem opisanym w przykladzie I. Chlorowodorek po¬ siada temperature topnienia 232—234° C z rozkla¬ dem.Przyklad V. 107 g (0,48 g mola) 5,6-dwuwo¬ dorodwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu, 85 g (0,48 mola) dwuchlorowodorku (2-dwumetyloaminoetok- sy)-aminy i 500 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy.Potem mieszanine reakcyjna odparowuje pod próz¬ nia, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, przesacza i w przesaczu wytraca sie produkt reakcji jako lepka mase przez dodanie 2 n lugu sodowego. Faze wodna dekantuje sie i wytrzasa z eterem. Z faza eterowa rozciera sie surowy produkt, który przy tym krystalizuje i nastepnego dnia odsysa go. W przesaczu oddziela sie faze eterowa od malej ilosci wody. Frakcje krystaliczna przekrystalizowuje z metanolu albo z acetonu. Temperatura topnienia produktu wynosi okolo 185° C. Pozostalosc po od¬ parowaniu fazy eterowej rozpuszcza sie w malej ilosci eteru, rozffcwór ochladza, uciera i pozostawia w ciagu pewnego czasu w kapieli chlodzacej.Otrzymany osad przekrystalizowany z acetonu wykazuje równiez temperature topnienia okolo 185° C. Przez polaczenie obu frakcji krysztalów, rozpuszczenie w acetonie z niewielka iloscia meta¬ nolu i dodanie eterowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 197—200° C, którego dzialanie farmakologicz¬ ne jest zgodne z otrzymanym w przykladzie I chlo¬ rowodorkiem ll-(2-dwumetyloaminoetoksyimino-5,6 -dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepin-6-onu. Wydzie¬ lone z chlorowodorków w stanie wolnym zasady przy uzyciu wodoroweglanu sodowego posiadaja zgodne widmo w podczerwieni i zgodne widmo magnetycznego rezonansu jadrowego. W czasie opi¬ sanego procesu udalo sie rozdzielic produkt reak¬ cji na dwie substancje — byc moze chodzi tu o stereoizomeryczne odmiany oksymów.Otrzymana najpierw przekrystalizowana frakcje przeprowadza sie w chlorowodorek w acetonie, przy uzyciu eterowego roztworu kwasu solnego i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i ace¬ tonu. Chlorowodorek ten posiada temperature top¬ nienia 206—208° C. Rozpuszcza sie go w wodzie, za¬ sade wytraca wodoroweglanem sodowym i prze¬ krystalizowuje z ^acetonu. Temperatura topnienia wynosi 192-194° C (zasada A). C18H19N802 (345,8) Obliczono: C - 69,88; H - 6,19; N - 13,58; O - 10,34 Znaleziono: jC — 69,70; H — 6£9; N — 13,39; O — 10,21; Otrzymana z fazy eterowej frakcje przekrystali- zowanych krysztalów przeprowadza sie jak wyzej7 w chlorowodorek. Po dwukrotnym przeferyistalizo- waniu z metanolu/acetonu otrzymuje sie chlorowo¬ dorek o temperaturze topnienia 215—217° C. Wy¬ dzielona w stanie wolnym zasada przekrystalizowa- na z acetonu posiada temperature topnienia 192— 5 194° C (zasada B). C18H19N302 (345,8) Obliczono: C - 69,88; H - 6,19; N - 13,58. Znaleziono: C - 69,51; H - 6,27; N - 13,42.Próba mieszana temperatury topnienia czystej zasady A i czystej zasady B wykazuje silna depre- 10 sje. Ani zasad ani chlorowodorków nie mozna bylo rozdzielic przez zastosowanie chromatografii cien¬ kowarstwowej. Widma zasad (w KBr) w podczer¬ wieni wykazuja nieznaczne róznice, a widma mag¬ netycznego rezonansu jadrowego róznia sie tylko 15 nieco w zakresie fenyloprotonów. Równiez dzialanie farmakologiczne chlorowodorków zasady A i zasa¬ dy B nie wykazuja istotnych róznic.Wychodzac z 2-chloro-5,6-dwuwodorodwubenzo- [b, e]-azepino-6,ll-dionu (temperatura topnienia jo okolo 300° C) otrzymuje sie 2-chloro-ll-(2-dwuetylo- aminoetoksyimino)-5,6-dwuwodorodwubenzo- [b, e]- azepin-6-on o temperaturze topnienia 196—198° C.C20H22ClN3O2 (371,9) Obliczono: C - 64,59; H - 5,96; N - 11,30; Cl - 9,53; Znaleziono: C - 64,50; H - 25 6,24; N - 10,95; Cl - 9,24; Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 258—260° C z rozkladem.Wychodzac z l-metoksy-5,6-dwuwodorodwuben- zo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu (temperatura topnienia 254—255° C) otrzymuje sie l-metoksy-ll-(2-dwuety- loaminoetoksyimino(-5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e] -azepin-6-on o temperaturze topnienia (metanol/ace¬ ton) 178° C identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie I.Wychodzac z 5-prOipylo-5,6-dwuwodorodwubenzo- [b, e]-azepino-6,ll-dionu (temperatura topnienia 35 138° C) otrzymuje sie 5-propylo-ll-(2-dwumetylo- aminoetoksyimino<-5,6-dwuwodorobanzo- [b, e]-aze- pin-6-on o temperaturze wrzenia 206—208° C/0,3; chlorowodorek posiada temperature topnienia 185— 188°C. 40 C21H25N302. HCl (387,9) Obliczono: N - 10,83; Cl - 9,14; Znaleziono: N - 10,77; Cl - 9,57.Wychodzac z 5-(2-dwumetyloaminoetylo)-5,6-dwu¬ wodorodwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu (tempe¬ ratura topnienia 115—117° C) otrzymuje sie 5-(dwu- 45 metyloaminoetylo)-ll-(2-dwumetyloaminoetoksy- imino(-5,6-idwuwodorodwubenzo-[b, e]azepin-6-on o temperaturze wrzenia 220—224° C/0,3 identyczny ze zwiazkiem opisanym w przykladzie II. C22H28N402 (380.5) Obliczono: C - 69,44; H - 7,42; N - 14,73; 50 Znaleziono: C - 69,64; H - 7,61; N - 14,67.Wychodzac z 5-(2-dwuetyloaminoetylo)-5,6-dwu¬ wodorodwubenzo- [b, e]-azepino-6,ll-dionu (tempe¬ ratura topnienia 70° C) otrzymuje sie 5-(2-dwuetylo¬ aminoetylo (-11- (2-dwuetyIoaminoetoksytai:no(5,6- 55 dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepin-6-on o tempera¬ turze wrzenia 230—234° C/0,3 identyczny ze zwiaz¬ kiem otrzymanym w przykladzie II. C26H36N402 (436.6) Obliczono: C - 71,53; H - 8,31; N - 12,83; Znaleziono: C - 71,43; H - 8,29; N - 12,46; 60 Przyklad VI. 9,85 g (0,0306 mola) 5-(2-dwu- etyloaminoetylo)-5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e] - azepino-6,ll-dionu i 6,4 g (0,0918 mola) chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy w 50 ml pirydyny ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 4 godzin. Nastepnie pirydy- 65 8 ne oddestylowuje sie pod próznia, a do pozostalosci dodaje wody, lugu sodowego i eteru, miesza sie i faze eterowa oddziela. Po wysuszeniu nad siar¬ czanem sodowym roztwór eterowy odparowuje sie.Otrzymuje sie krystaliczny 11-oksym 5-(2-dwuetylo¬ aminoetylo)-5,6-dwuwodorodwubenzo- [b, e] -azepi- no 6,11-dionu, który przedcrystalizowany z eteru al¬ bo z metanolu/wody posiada temperature topnienia 156° C. C20H23N3O2 (337,4) Obliczono: C - 71,19; H - 6,87; N - 12,45; Znaleziono: C - 71,45; H - 7,15; N - 12,23; Wychodzac z 5-(3-dwumetyloaminopropylo)-5,6- dwuwodorodwuJbenzo-Pb, e]-azepino-6,l l^dionu(tem¬ peratura topnienia 88°C) otrzymuje sie 11-ok- sym 5- (3-dwumetyloaminopropylo)-5,6-dwuwodoro- dwubenzo-[b, e]-aze,pino-6,ll-dionu o temperaturze topnienia surowego produktu 120° C. Otrzymana substancje przerabia sie zaraz dalej wedlug przy¬ kladu I.Przyklad VII. 1,2 g (0,052 gramatomu) sodu rozpuszcza sie w 150 ml etanolu, dodaje 16,85 g (0,05 mola) ll-(2-dwuetyloaminoetoksyimino)-5,6- dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepin-6-onu (wytwo¬ rzonego wedlug przykladu I albo IV) i 8,1 g (0,052 mola) jodku etylu i ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu nocy. Nastepnie alkohol od¬ destylowuje sie w prózni, pozostalosc miesza z wo¬ da, lugiem sodowym i eterem, przy czym nieprze- reagowana substancja wyjsciowa krystalizuje.Krysztal odsysa sie, faze eterowa oddziela z prze¬ saczu, suszy nad siarczanem sodowym i eter odpa¬ rowuje. Otrzymuje sie 5-etylo-ll-(2-dwuetyloamino- etoksyimino)-5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepin -6-on, który destyluje sie; temperatura wrzenia = 202-208°C0,i ¦ C22H27N302 (365,5) Obliczono: N - 11,49 Znaleziono: N - 11,17. PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania zasadowo podstawionych pochodnych 11-oksymu 5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu o wzorze 1, w którym R1 oz¬ nacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo podstawiony zasadowo rodnik alkilowy AiB1, w którym A1 oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 1—6 atomach wegla, a B1 oz¬ nacza grupe zasadowa jak grupa alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkiloaryloaminowa, alkiloaral- kiloaminowa, grupa pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoiminowa, morfolinowa, tiomorfoli- nowa, N-alkilopiperazynowa, albo grupa N-(2-hy- droksyalkilo)-piperazynowa, R2 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo podstawiony zasadowo rodnik alkilowy A2B2, w którym A2 ma znaczenie takie jak A1, a B2 takie jak B1, przy czym rodniki A1B1 i A2B2 moga byc jednakowe albo rózne, z tym, ze rodniki R1 i R2 nie moga oznaczac jednoczesnie atomu wodoru i przy¬ najmniej jeden z rodników R1 i R2 oznacza zasa¬ dowo podstawiony rodnik alkilowy, R8 i R4 ozna¬ czaja atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze 5,6-dwuwodoro¬ dwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dion o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina59337 9 o ogólnym wzorze H2N—O—R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, albo 11-oksym 5,6-dwu- wodorodwubenzo-[b, e]-azepino-6,ll-dionu o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R1, R8 i R4 maja znacze¬ nie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji astrem ailikanolu lub hydroiksyalkiloami- ny o ogólnym wzorze X—R2, w którym X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru jak atom chlorow¬ ca albo reszte estru kwasu sulfonowego jak reszta kwasu p-toluenosulfonowego, a R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru, albo 11-oksym 5,6-dwuwodorodwubenzo-[b, e]-azepino- 6,11-dionu o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane z wyjatkiem atomu wodo¬ ru, a R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem al- 10 15 10 kanolu lub hydroksyalkiloaminy o ogólnym wzorze X — R1, w którym X ma znaczenie wyzej podaner a R1 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem ato¬ mu wodoru, albo, w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja jed¬ nakowe zasadowo podstawione rodniki alkilowe (A1!*1 = A2B2), 11-oksym 5,6-dwuwodorodwubenzo- [b, e]-azepino-6,ll-dionu o wzorze 5, w którym Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej 2 molami zdolnego do reakcji estru hydroksyalkiloaminy o ogólnym wzorze X — R', w którym X ma znaczenie wyzej podane, a R' oznacza podstawiony zasadowo rodnik alkilowy A1!^1 = A2B2, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w sole z kwasami nieorganicz¬ nymi albo organicznymi. Dokonano jednaj poprc^i I CO-M ^<£i£ N-O-R2 wzór- 4 1 ^CO-K _ WZÓR 2 N-OH WZÓR 3KI. 12 p,5 59337 MKP C 07 d N-0-R2 WZÓR 4 N-OH wz ór 5 ZG „Ruch" W-wa, zam. 1541-69, nakl. 240 egz. PL PL PL PL PL PL PL