PL57822B1 - - Google Patents

Description

.1V.l966 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 30.VIII.1969 57822 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d UKD tolkt Wspóltwórcy wynalazku: dr Johannes Keck, dr Josef Nickl, dr Fried¬ rich-Wilhelm Koss, dr Eckhard Schraven, dr Gerwin Beisenherz Wlasciciel patentu: dr Karl Thomae G.m.b.H., Biberach (Niemiecka Re¬ publika Federalna) Sposób wytwarzania nowych podstawionych chlorowcem czterowodorochinazolin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych chlorowcopodstawionych czterowodo¬ rochinazolin o wzorze ogólnym 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, Ri atom wodoru, chloru lub bromu, R2 nizszy rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik hy- droksyalkilowy, alkoksyalkilowy, dwualkiloamino- alkilowy, cykloalkilowy, hydroksycykloalkilowy, pirydyloalkilowy lub aralkilowy, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub arylowy, jak równiez ich fizjologicznie przyswajalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ muje sie przez redukcje zwiazku o wzorze 3, w którym X oznacza dwa atomy wodoru lub jeden atom tlenu, a Hal, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca wodorków metali, jak np. wodorku litowo-glinowego.Redukcje prowadzi sie w srodowisku obojetnych, organicznych rozpuszczalników, jak na przyklad w eterze lub czterowodorofuranie. Reakcja prze¬ biega na ogól gwaltownie w temperaturze wrzenia stosowanych rozpuszczalników. Po zakonczeniu reakcji pozostaly wodorek metalu rozklada sie, a produkt reakcji oddziela znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 ozna¬ cza atom wodoru, a pozostale podstawniki maja znaczenie wyzej podane, otrzymuje sie równiez przez redukcje zwiazku o wzorze 5, w którym Hal, 10 15 30 2 Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca wodorków metali, korzystnie wodorku litowogli- nowego. Redukcje prowadzi sie w srodowisku obo¬ jetnego organicznego rozpuszczalnika, np. w ete¬ rze, w temperaturze nie przekraczajacej tempera¬ tury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Po re¬ akcji nadmiar wodorku metalu rozklada sie np. za pomoca estru kwasu octowego i wody, oraz nie¬ wielkiej ilosci lugu alkalicznego, a produkt reak¬ cji wydziela sie np. przez ekstrakcje za pomoca chloroformu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 ozna¬ cza atom wodoru, a pozostale podstawniki maja znaczenie wyzej podane, otrzymuje sie takze przez reakcje aldehydu mrówkowego z 2-aminochlorow- cobenzyloamina o'wzorze 2, w którym Hal, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym korzyst¬ nie stosuje sie sól addycyjna zwiazku o wzorze 2.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika, przy czym jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie np. alkohol lub mieszanine alkohol—woda, w temperaturze nie przekraczajacej temperatury wrzenia stosowanych rozpuszczalników.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy, Ri oznacza atom chloru lub bromu, a pozostale podstawniki maja znaczenie wyzej podane, otrzymuje sie po¬ nadto przez chlorowanie lub bromowanie 1,2,3,4- czterowodorochinazoliny o wzorze 4, w którym R^ ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom 5782257822 3 wodoru lub rodnik alkilowy. Chlorowanie lub bro¬ mowanie prowadzi sie konwencjonalnymi metoda¬ mi, w srodowisku obojetnego organicznego rozpu¬ szczalnika, korzystnie w srodowisku kwasu octo¬ wego lodowatego lub chloroformu.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie za pomoca organicznych lub nieorga¬ nicznych kwasów znanymi sposobami w fizjolo¬ gicznie przyswajalne sole addycyjne z kwasami.Korzystnie stosuje sie kwas solny, kwas bromo- wodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas malonowy, kwas szczawiowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 otrzymuje sie ana¬ logicznie do sposobu opisanego w wylozonym opi¬ sie patentowym Niemieckiej Republiki Federalnej nr 1211207. Zwiazki wyjsciowe Q wzorze 3, w któ¬ rym X oznacza atom tlenu, otrzymuje sie np. spo¬ sobem opisanym przez B. R. Bakera I. Org. Chem. 17, 48 (1852) poprzez amid kwasu antranilowego, który pod wplywem kwasu karboksylowego w wa¬ runkach odwadniajacych, ulega reakcji zamkniecia pierscienia. Inny sposób opisal E. Marchetti w Ann. Chim. (Rzym), 52, 836 (1962) — polega on na tym, ze 2-metylo-3,l-benzoksazynon-4 podda¬ je sie reakcji z aminami, przy czym tworzace sie produkty przejsciowe cyklizuje sie za pomoca srod¬ ków odszczepiajacych wode.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym X o- znacza dwa atomy wodoru, otrzymuje sie poddajac reakcji podstawiony chlorowcem bromek 2-acylo- aminobenzylu z pierwszorzedowymi aminami w srodowisku rozpuszczalnika takiego jak alkohol.Inne sposoby polegaja na cyklizujacym acylowaniu 2-amino-benzyloamin za pomoca kwasu karboksy¬ lowego (Gabriel i Colman, Ber. 37, 3643 (1904), lub na redukcji N-acylo-2-nitrobenzyloaminy, przy czym w powstajacych N-acylo-2-aminobenzylo- aminach samorzutnie nastepuje zamkniecie pier¬ scienia (Gabriel i Jansen, Ber. 23, 2807 (1890), Ber. 24, 3091 (1891).Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 otrzymuje sie przez reakcje o-aminobenzyloaminy i aldehydu mrówkowego.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 5 otrzymuje sie przez reakcje 2-aminochlorowcobenzyloaminy o wzorze 2 z fosgenem. Reakcje prowadzi sie w sro¬ dowisku obojetnego organicznego rozpuszczalnika, korzystnie aromatycznego weglowodoru, jak np. toluen lub ksylen, w temperaturze bliskiej tem¬ peratury wrzenia stosowanych rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze 50—100°C.W przypadku otrzymania racematów mozna je ewentualnie rozszczepic na ich optycznie czynne antypody w znany sposób, np. za pomoca optycz¬ nie czynnych kwasów, przez krystalizacje frakcjo¬ nowana. W przypadku powstania mieszanin dia- stereomerów mozna je rozdzielic np. metodami chromatograficznymi.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja przeciwgoraczko¬ we, uspokajajaco na kaszel, jak równiez sekreto- litycznie.Ponizsze przyklady objasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. 6,8-dwubromo-3-(trans-p-hydro- ksycykloheksylo)-l,2,3,4-czterowodorochinazolina. 25 1,5 g chlorku N-(trans-p-hydroksy-cykloheksylo)- -(2-amino-3,5-dwubromobenzylo)-amoniowego roz¬ puszcza sie w 20 cm8 metanolu i po dodaniu 40% roztworu formaliny gotuje sie w ciagu 2 godzin 5 pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu roztwór rozciencza sie niewielka iloscia eteru, po czym 6,8-dwubromo - 3 - (trans-p-hydroksycykloheksylo)- -1,2,3,4-czterowodorochinazolina wykrystalizowuje jako chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie 10 z metanolu-eteru. Temperatura topnienia 219— 221°C (z rozkladem).Przyklad II. a) 3-cykloheksylo-6,8-dwubro- mo-l,2,3,4-czterowodorochinazolon-2. 1,2 g chlorku N-cykloheksylo-(2-amino-3,5-dwu- lg bromobenzylo)-amoniowego miesza sie z 0,9 g trój- etyloaminy i 50 cm3 absolutnego toluenu. Po 1 go¬ dzinie dodaje sie 5,7 g 4,6% roztworu fosgenu w absolutnym toluenie i mieszanine podgrzewa w ciagu 2 godzin do temperatury okolo 70°C. Po ochlodzeniu wytracony chlorek trójetyloamoniowy odsysa sie w kolbie prózniowej i przesacz trzykrot¬ nie wytrzasa kazdorazowo za pomoca 50 cm3 wo¬ dy. Nastepnie organiczna faze suszy sie nad siar¬ czanem sodu, .zageszcza za pomoca wodnej pompki prózniowej i pozostalosc przekrystalizowuje z eta¬ nolu. b) 3-cykloheksylo-6,8-dwubromo-l,2,3,4-czterowo- dorochinazolina. 0,3 g sproszkowanego wodorku litowoglinowego, zawieszonego w niewielkiej ilosci absolutnego ete¬ ru, powoli poddaje sie reakcji z roztworem 1 g 3-cykloheksylo-6,8-dwubromo-l,2,3,4-czterowodoro- chinazolonu-2 wytworzonego wedlug przykladu I w 100 cm3 absolutnego eteru i gotuje przez 3 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Po rozkladzie nad- 5 miaru wodorku litowoglinowego octanem etylu, woda i 5n wodorotlenkiem sodu, faze organiczna oddziela sie, a skladnik nieorganiczny ekstrahuje chloroformem. Polaczone organiczne roztwory osu¬ sza sie nad siarczanem sodu i nastepnie zageszcza. 40 Przez przekrystalizowanie pozostalosci z alkoholu etylowego/wody otrzymuje sie najpierw nieco ma¬ terialu wyjsciowego. Przesacz zageszcza sie, pozo¬ stalosc rozpuszcza w octanie etylu i przez wpro¬ wadzenie gazowego chlorowodoru doprowadza do 45 krystalizacji 3-cykloheksylo-6,8-dwubromo-l,2,3,4- -czterowodorochinazoliny w postaci chlorowodor¬ ku, który przekrystalizowuje sie z metanolu-octa- nu etylu. Temperatura topnienia 246—248°C (z roz¬ kladem). 60 Przyklad III. 7-chloro-2-metylo-3-n-propylo- -1,2,3,4-czterowodorochinazolina.Do zawiesiny zlozonej z 1,25 g wodorku litowo¬ glinowego w 100 cm3 czterowodorofuranu dodaje sie, stale mieszajac, roztwór 7,3 g 7-chloro-2-mety- 55 lo-3-n-propylo-3,4-dwuwodorochinazoliny (tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku 271—272°C) w 60 cm3 tego samego rozpuszczalnika, gotuje 3 godziny pod chlodnica zwrotna i odstawia na noc. Nastep¬ nie miesza sie osad z estrem etylowym kwasu octo- 60 wego, nastepnie z 1,2 cm8 wody, 1,2 cm8 2n wodo-, rotlenku sodu i znowu z 3,6 cm8 wody, odsacza osad tlenków nieorganicznych i przesacz odparo¬ wuje; pozostalosc rozdziela sie na dwie warstwy: wodna i eterowa, zas roztwór eterowy ponownie 65 przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Roztwór #SWL22 tej pozostalosci w alkoholu zadaje sie roztworem bezwodnego kwasu solnego w alkoholu, az do re¬ akcji kwasnej.Przy ochladzaniu krystalizuje chlorowodorek 7-chloro-2-metylo-3-n-propylo - 1,2,3,4- czterowodo- rochinazoliny. Temperatura topnienia 179—180°C.Przyklad IV. 3-cykloheksylo-6,8-dwubromo- -1,2,3,4-czterowodorochinazolina. 4,3 g cykloheksylo-l,2,3,4-czterowodorochinazoli- ny (temperatura topnienia 79—82°C) rozpuszcza sie w 15 cm8 kwasu octowego lodowatego i zadaje 1,9 cm* bromu w 15 cm* kwasu octowego lodo¬ watego.Wytracone po krótkim czasie krysztaly zostaja odsaczone i wymyte kwasem octowym lodowatym.Przez dodatek wodorotlenku sodowego otrzymu¬ je sie 3-cykloheksylo-6,8-dwubromo-l,2,3,4-cztero- wodorochinazoline, której chlorowodorek ma te sa¬ ma temperature topnienia (246—248°C), jak pro¬ dukt otrzymany na drodze opisanej w przykla¬ dzie II b).Przyklad V. 6-chloro-3-cykloheksylo-1,2,3,4- -czterowodorochinazolina.Do wrzacej zawiesiny zlozonej z 4,5 g wodorku litowoglinowego w 100 cm8 absolutnego cztero- wodorofuranu wkrapla sie, stale mieszajac, w cia¬ gu dwóch godzin — roztwór 10 g 6-chloro-3-cyklo- heksylo-3,4-dwuwodorochinazolonu-4.Po gotowaniu w ciagu jednej godziny, rozklada sie nadmiar srodka redukujacego za pomoca do¬ datku octanu etylu. Nastepnie dolewa sie 4,5 cm8 wody, 4,5 cm8 2n wodorotlenku sodu i znowu 14 cm8 wody, odsacza sie od nieorganicznych wodorotlen¬ ków i odparowuje przesacz do suchosci. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w cykloheksanie, z czego wy¬ traca sie powstaly jako produkt uboczny — kry¬ staliczny cykloheksyloamid kwasu 2-metyloamino- -5-chlorobenzoesowego (temperatura topnienia — 191°C).Lug pokrystaliczny odparowuje sie, a pozosta¬ losc rozdziela sie miedzy 2n kwas solny i eter.Z czesci kwasnej wykrystalizowuje chlorowodo¬ rek 6-chloro-3-cykloheksylo-l,2,3,4-czterowodoro- chinazoliny, który oczyszcza sie przez przekrysta- lizowanie z roztworu alkoholoeterowego. Tempe¬ ratura topnienia — 180°C.Przyklad VI. 6,8-dwubromo-3-(cis-m-hydro- ksycykloheksylo)-l,2,3,4-czterowcdorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I z chlorku N-(cis-m-hydroksycyklo- heksylo) - (2-amino-3,5-dwubromobenzylo)-amonio- wego i aldehydu mrówkowego. Temperatura top¬ nienia chlorowodorku 223,5—225°C (rozklad).Przyklad VII. 6,8-dwubromo-3-(trans-m-hy- drokisycykloheksylo)-l,2,3,4-czterowodorochinazoli- na, Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I z chlorku N-(trans-im-ihydrokisycy- ikloheksylo) - (2-amino^3,5-dwubromobenzylo-amo- niowego i aldehydu mrówkowego. Temperatura topnienia chlorowodorku 214—216°C.Przyklad VIII. S-etylo^-dwubrorno-1,2,3,4- -czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I z bromku N-etylo-i(2-amino-3,5-dwu- bromobenzylo)-aimoniowego i aldehydu mrówko¬ wego. Temperatura topnienia bromowodorku 197^201°C. 5 Przyklad IX. 6,8-dwubromo-3n-propylo- -1,2,3,4,-czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I z bromku N-propylo-(2-amino-3,5- -dwubromobenzylo)-amoniowego i aldehydu mrów- io kowego. Temperatura topnienia bromowodorku 197—200°C.Przyklad X. ejS-dwubromo-S-izoprapylo- -1,2,3,4-czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w 15 przykladzie I z bromku N-izopropylo-(2-amino- -3,^-diwubromobenzylo)-amoniowego i aldehydu mrówkowego. Temperatura topnienia bromowo¬ dorku 208^2ilO°C.Przyklad XI. 3-n-butylo-6,8-dwubromo- 20 -1,2,3,4-czterowodorochiinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I z bromku N-butylo-(2-amino-3,5- -dwubromobenzylo)-amoniowego i aldehydu mrówkowego. Temperatura topnienia bromowo- 25 dorku 189-^191°C.Przyklad XII. 6,8Hdwubromo-3-izobutylo- -1,2,3,4-czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I z bromku N-izobutylo-(2-amino-3,5- -dwubromobenzylo)-amoniowego i aldehydu so mrówkowego. Temperatura topnienia bromowo¬ dorku 198^199°C.Przyklad XIII. 3-II-rzed.butyio-€,8-dwubro- mo-l,2,3,4-iczterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w 35 przykladzie I z bromku N-II-rzedjbutylo-(2-amino- -3,5-dwubromobenzylo)-amoniowego i aldehydu mrówkowego. Temperatura topnienia bromowo¬ dorku 206^207°C.Przyklad XIV. 6-chloro-3-izopropylo-l,2,3,4- 40 - czterowodorochinazolina.Otrzymywana z N-izopropyilo-(2-amino-5-chloro- benzylo)-aminy i aldehydu mrówkowego w obec¬ nosci kwasu solnego, wedlug metody opisanej w przykladzie I. Temperatura topnienia 89—90°C. 45 Przyklad XV. 6-chloro-3-izobutylo-l,2,3,4- -czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I z N-izo-butylo-N-(2-amino-5-chlo- robenzyilo)-aminy i aldehydu mrówkowego w obec- 50 nosci kwasu solnego. Temperatura topnienia szczawianu 188^189°C.Przyklad XVI. 3-benzylo-6-chloro-l,2,3,4- -czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w 55 przykladzie I z N-benzjHlo-(2-amino-5-chloroben- zylo)-aminy i aldehydu mrówkowego w obecnosci kwasu solnego. Temperatura topnienia szczawia¬ nu 180°C.Przyklad XVII. 3-etylo-7-chloro-2-metylo- <9 -1,2,3,4-czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie III z 3-etylo-7-chloro-2-metylo-3,4- -dwuwodorochinazoliny (temperatura topnienia w chlorowodorku 280—281°C). Temperatura topnienia57822 chlorowodorku pochodnej czterowodorochinazoli- ny: 173—176°C.[Przyklad XVIII. 6,8-dwubromo-3-Y-metoksy- propylo-l,2,3,4-iczterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug meitódy opisanej w przykladzie I z bromku N-Y- -3,5-dwubromobenzylo)-amoniowego i aldehydu mrówkowego. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku 169^173°C.Przyklad XIX. 6,8-dwubromo-3-13-hy'droksy- etylo-l,2,3,4-czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I z bromku N-|3-hydroksyetylo-(2-ami- no-3,5-dwubromobeinzylo)-amoniowego i aldehydu mrówkowego. Temperatura topnienia bromowo- dorku 175^180°C.Przyklad XX. 3-|3-N,N-dwuetyloaminoetylo- -6,8-dwubromo-l,2,3,4-czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I z winianu N-(3-N',N'-dwuetyloamino- etylo-(2-amino-3,5-dwubromobenzylo)-amoniowego i aldehydu mrówkowego. Temperatura topnienia dwuchlorowodorku 217—219°C.Przyklad XXI. 3-(Y-N,N-dwue4yiloamiinopro- pylo)-6,8-dwubromo-1^2,3,4-czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug metody opisanej w przykladzie I ze szczawianu N-Y-N',N'-dwuetylo- aminopropylo-(2-amino-3,5-dwubramobenzylo)-amo- niowego i aldehydu mrówkowego. Temperatura topnienia dwuszczawianu 177,5—il79°C (rozklad).Przyklad XXII. 6,8^dwubromo-3-a-pikolilo- -1,2,3,4-czterowodorochinazolina.Otrzymywana jest wedlug 'metody opisanej w przykladzie I z chlorku N-(2-amino-3,5-dwubromo- benzylo)-a-pikoililoamoniowego i aldehydu mrów¬ kowego. Temperatura topnienia chlorowodorku 189^192°C (rozklad).Hal 8 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 10 25 c0 Sposób wytwarzania nowych podstawionych chlorowcem czterowodorochinazolin o ogólnym wzorze 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, Ri atom wodoru, chloru albo bromu, R2 nizszy rodnik alkilowy o prostym lub rozgalezio¬ nym lancuchu, rodnik hydroksyalkilowy, alkoksy- alkilowy, dwualkiloaminoalkilowy, cyikloalkilowy, hydroksy-cykloalkilowy, pirydyloalkilowy lub ar- alkilowy, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy lub arylowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym X oznacza dwa atomy wo¬ doru albo atom tlenu, a Hal, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie za pomoca wodorków metali, albo redukuje sie za pomoca wodorków metali zwiazek o wzorze 5, w którym Hal, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, a Hal, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo 2-aminochlorowco- benzyloamine o wzorze 2, w którym Hal, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, lub korzystnie jej sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji z aldehydem mrówkowym, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, a Hal, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, albo czterowodorochinazoline o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R2 ma wyzej podane znaczenie, chlo¬ ruje sie lub bromuje, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, Ri — atom chloru lub bromu, a Hal i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, a nastepnie otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami. OC£ Hal CH2—N Hzór 2 Hzór 3 Hzór A Hal Hzór 5 Lub. Zakl. Graf. Zam. 1626. 28.IV.( PL