PL57531B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 30.VI. 1969 57531 KI. 12 p, 1/01 MKP C 07 d M UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Herbert Merz, dr Hans-Detlef Schroeder, dr Adolf Langbein, prof. dr Karl Zeile Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim (Niemiecka Repu¬ blika Federalna) Sposób wytwarzania nowych l-(2-cykloalkilidenoetylo)4- -fenylopiperydyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza rodnik m- lub p-hydroksylowy lub m- lub p-metoksylowy, R2 — rodnik metylowy, ety¬ lowy, propylowy, metoksylowy, etoksylowy lub pro- pyloksylowy, R3 — atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, a n liczbe 1, 2, 3 lub 4, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie na drodze reakcji drugorzedowych piperydyn o wzo¬ rze 2, w którym R1? R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z zwiazkami cykloalkilidenoetylowymi o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom chlorowca lub grupe tozyloksylowa, a n ma znaczenie wyzej podane.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci roz¬ puszczalnika organicznego oraz srodka wiazacego powstajacy kwas, na przyklad kwasnego weglanu sodu lub weglanu sodu, w temperaturze 20—150°C.Skladniki reakcji stosuje sie w stosunku molo¬ wym 1 : 1, korzystnie z nadmiarem halogenku cy- kloalkilidenoetylu. Jako rozpuszczalnik stosuje sie alkohole lub mieszanine dwumetyloformamidu i czterowodorofuranu.Zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, na przyklad przez dzialanie kwasem nieorganicznym, jak kwas mineralny lub organicz¬ nym jak kwas octowy, propinowy, kapronowy, me- 10 15 20 30 tanosulfonowy, winowy, fumarowy, maleinowy, cy¬ trynowy lub askorbinowy.Nowe pochodne pipetrydyny odznaczaja sie ko¬ rzystnym dzialaniem antagonistycznym wzgledem morfiny, niektóre z nich zas jednoczesnie wykazuja znaczne dzialanie przeciwbólowe. Zwiazki te stosuje sie w lecznictwie jako srodki przeciwbólowe nie powodujace powstania nalogu. Mozna je równiez stosowac jako dodatki do analgetyków wywoluja¬ cych powstanie nalogu, takich jak morfina, pety- dyna lub ketobemidon. Nowe zwiazki mozna stoso¬ wac w lecznictwie w dowolnej postaci leku, na przyklad w postaci pastylek, tabletek, drazetek, czopków, emulsji, roztworów lub roztworów injek- cyjnych.Substancje wyjsciowe otrzymuje sie znanymi me¬ todami. Na przyklad aryloacetonitryl poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym X i Y oznaczaja rodnik /?-chlorowcoalkilowy, wedlug Eisleb'a Chem. Ber. 74 (1941) 1433. W przypadku, gdy Rx we wzorze 1 oznacza rodnik hydroksylowy,- reakcje cyklizacji prowadzi sie z cyjankiem meto- ksybenzylu, po czym rozszczepia sie rodnik eterowy (porównaj opis patentowy niemiecki nr 679 281, szwajcarski opis patentowy nr 236 312). W przypad¬ ku gdy R3 oznacza rodnik metylowy, wówczas od¬ powiednie izomery cis i trans otrzymuje sie w zna¬ ny sposób, (porównaj opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 004 977).Selektywne lub jednoczesne odszczepienie rodnika 57 5313 57 531 4 tozylowego i zmydlanie grupy nitrylowej prowadza¬ ce do otrzymania zwiazków wyjsciowych opisane jest w literaturze (na przyklad Eisleb, loc. cit. opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 004 977).W zwiazkach zawierajacych rodnik metoksylowy w pierscieniu fenylowym, odszczepienie rodnika to¬ zylowego, zmydlanie rodnika nitrylowego oraz roz¬ szczepienie eteru mozna przeprowadzic jednoczes¬ nie stosujac bromowodór.Reakcje Grignard'a 4-fenylo-4-cyjanopiperydyn sA opisane w literaturze (na przyklad niemiecki opis patentowy nr 679 281). W analogiczny sposób pro¬ wadzi sie reakcje z l-tozylo-4-fenylo-4-cyjanopipe- rydyna. Powstala ketoimine, tozylowana w polo¬ zeniu 1 poddaje sie w dalszym ciagu reakcji od- szczepienia rodnika tozylowego oraz zmydla do ketonu.Jako substancje wyjsciowe stosuje sie nizej po- P- temperatura topnienia dane zwiazki. a. 4-(3-hydroksyfenylo) -4-acetylopipe- rydyna b. 4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propionylo- piperydyna c. chlorowodorek -4-(3-hydroksyfenylo)- -4-butyrylopiperydyny d. chlorowodorek - 4-(3-hydroksyfeny- lo)-4-karbometoksypiperydyny 0. chlorowodorek - 4-(3-hydroksyfeny- lo)-4-karboetoksypiperydyny .t. chlorowodorek - 4-(3-hydroksyfeny- lo)-4-karbopropyloksypiperydyny #. chlorowodorek -4-(3-metoksyfenylo)- -4-propionylopiperydyny h. chlorowodorek - 4-(3-metoksyfeny- lo)-4-karboetoksypiperydyny i. chlorowodorek - 4-(4-hydroksyfeny- lo)-4-propionylopiperydyny k. chlorowodorek - 4-(4-hydroksyfeny- lo)-4-karboetoksypiperydyny 1. a-3-metylo - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -propionylopiperydyny m. chlorowodorek a-3-metylo-4-(3-hy- droksyfenylo) - 4-karbometoksypipe- rydyny n. chlorowodorek /?-3-metylo-4-(3-hy- droksyfenylo) - 4-karbometoksypipe- rydyny * 205°C 223°C 216°C 244°C 192°C 158°C 202°C 163°C 166°C 199°C 209°C 218°C 212°C 25 30 45 tt-3-metylo - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -karboetoksypiperydyna 175—178°C /?-3-metylo - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -karboetoksypiperydyna 146—149°C Przyklad I. Chlorowodorek l-(2-cykloheksy- lidenoetylo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-karboetoksypi- perydyny. 2,86 g (0,01 mola) chlorowodorku 4-(3-hydroksy- fenylo)-4-karboetoksypiperydyny, 2,10 g (0,025 mola) kwasnego weglanu sodu i 2,1 g (0,011 mola) bromku cykloheksylidenoetylowego podgrzewa sie w ciagu 6 godzin do.wrzenia w roztworze 10 ml dwumetylo- formamidu i 15 ml czterowodorofuranu. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie na urzadzeniu rotacyjnym w prózni, a pozostalosc wstrzasa z chloroformem i woda. Oddziela sie warstwe wodna, wytrzasa po¬ nownie z woda i polaczone roztwory chloroformowe pjrzemywa woda i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje surowa za¬ sada, która mozna krystalizowac lub przeprowadzic w sól. Korzystnie oczyszcza sie wolna zasade na drodze przepuszczania przez warstwe tlenku glinu (tlenek glinu o aktywnosci II). W tym celu rozpu¬ szcza sie ja w 20 ml chloroformu i roztwór ten po¬ daje na kolumne z 75 g tlenku glinu, przemywajac chloroformem. Eluat zawiera czysta zasade.Pozostalosc po odpedzeniu chloroformu z eluatu rozpuszcza sie w 20 ml etanolu, zakwasza roztwór 4 ml 2,5 n etanolowego roztworu HC1 i zadaje ete¬ rem do momentu pierwszego zmetnienia. Wydziela sie krystaliczny chlorowodorek, który po oziebieniu w lodówce saczy sie i przemywa eterem. Wydaj¬ nosc Wynosi 2,8 g, co odpowiada 71°/o wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 212°C. Po kry¬ stalizacji z mieszaniny etanol-eter otrzymuje sie zwiazek, który poddano analizie. Temperatura top¬ nienia 215°C.Przeklad II. Chlorowodorek l-(2-cykloheksy- lidenoetylo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propionylopi- perydyny. 2,33 g (0,01 mola) 4-(3-hydroksyfenylo)-4-propio- nylopiperydyny, 1,26 g (0,015 mola) kwasnego we¬ glanu sodu i 2,1 g (0,011 mola) bromku cykloheksy¬ lidenoetylowego w roztworze 10 ml dwumetylofor- mamidu i 25 ml czterowodorofuranu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 6 godzin. Produkt reakcji prze¬ rabia sie jak podano w przykladzie I. Wydajnosc 2,65 g, co odpowiada 70°/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia wynosi 203°C.Przyklad III IV V Zwiazek Chlorowodorek 1-(2-cylkopentylidenoety- lo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propionylopi-1 perydyny Chlorowodorek l-(2-cyklopentylidenoety- lo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-karbometoksy- pipecydyny Chlorowodorek l-(2-cyklopentylidenoety- lo)-4-(3-hydroksyfenylo) -4-karboetoksypi- perydyny Jak w przykladzie II I I Zwiazek wyjsciowy b. d. e.Wydajnosc % teore¬ tycznej 60,5 72,5 61,0 Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 216 208 221 |57 531 6 Przyklad VI VII VIII IX X XI j XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI Zwiazek Chlorowodorek l-(2-cyklopentylidenoety- lo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-karbopropylo- ksypiperydyny Chlorowodorek l-(2-cykloheksylidenoety- lo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-acetylopipery- dyny Chlorowodorek l-(2-cykloheksylidenoety- lo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-butyrylopipe- rydyny Chlorowodorek l-(2-cykloheksylidenoety- lo)-4-(3-hydroksyfenylo) -4-karbometoksy- piperydyny metanosulfonian Chlorowodorek l-(2-cykloheksylidenoety- lo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-karbopropylo- ksypiperydyny a-l-(2-cykloheksylidenoetylo) - 3-metylo- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propionylopipe- rydyny Chlorowodorek a-l-(2-cykloheksylideno- etylo)-3-metylo-4 - (3-hydroksyfenylo)-4- -karbometoksypipeirydyny Chlorowodorek /?-l-(2-cykloheksylideno- etylo)T3-metylo-4 - (3-hydroksyfenylo)-4- -karbometoksypiperydyny Chlorowodorek l-(2-cykloheksylidenoety- lo)-4-(3-metoksyfenylo) - 4-propionylopi- perydyny Chlorowodorek l-(2-cykloheksylidenoety- lo)-4-(4-hydroksyfenylo) -4-karboetoksypi-» perydyny Chlorowodorek l-(2-cykloheksylidenoety- lo)-4-(3-metoksyfenylo) - 4-karboetoksypi- perydyny Chlorowodorek l-(2-cykloheptylidenoety-« lo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propionylopi- perydyny Chlorowodorek l-(2»cykloheptylidenoety-» lo)-4-(3-hydroksyfenylo) -4-karbometoksy- piperydyny Chlorowodorek l-(2-cykloheptylidenoety- lo)-4-(3-hydroksyfenylo) -4-karboetoksypi- perydyny Chlorowodorek l-(2-cyklooktylidenoetyj lo)-4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propionylopi- perydyny Chlorowodorek l-(2-cyklooktylidenoety- 1 lo)-4-(3-hydroksyfenylo) -4-karbometoksy- piperydyny Jak w przykladzie I II I I I II I ; ii i i ii i i ii i ^wiazek wyjsciowy 1 f. a. c. d. f. 1. m. n. g. k. h. b. d. e. b. d. • Wydajnosc % teore¬ tycznej 58,0 62,0 69,0 72,5 66,0 60,0 42 78 38 40 35,5 55 51 1 58 50 | i 63 Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 214 208 209 194 187,5—189 207 115 125 192 112 177 155 179 174 193 175 20457 531 PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych l-(2-cykloalkilide- noetylo)-4-fenylopiperydyn o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza rodnik m- lub p-hydroksylowy lub m- lub p-metoksylowy, R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, rnetoksylowy, etoksylowy oraz propyloksylowy, R3 — atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, a n oznacza liczby 1, 2, 3 i 4, znamienny tym, ze drugorzedowa po¬ chodna piperydyny o wzorze 2 , w którym Rl5 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie przy azocie zwiazkami cykloalkilidenoetylo- 8 wymi o wzorze 3, w którym R4 oznacza atonr chlorowca lub grupe tozyloksylowa, a n ma zna¬ czenie wyzej podane, korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego i srodka wiazace¬ go kwas, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po¬ chodna piperydyny o wzorze 2 alkiluje sie brom¬ kiem cykloalkilidenoetylowym. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje alkilowania prowadzi sie w mieszaninie dwumetyloformamidu i czterowodorofuranu- WlOl W Z 0 l l CU c« 2 Ich Ja. W Z 0l i N Tosyl W Z 0 U 4 Bltk 1084/69 230 egz. A4 PL PL PL