PL57314B1 - - Google Patents

Description

.1.1965 dla zastrz. 1 Szwajcaria Opublikowano: 30.VI.1969 57314 KI. 12 p, 1/01 MKP C 07 d UKD V\\IB Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1, 2, 3,, 6-czterowodo- ropirydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,2,3,6-czterowodoropiry- dyny o cennych wlasciwosciach farmakologicz¬ nych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 1,2,3,6- -czterowodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R! oznacza grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla lub grupe allilowa, a R2 oznacza grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla lub fenylowa i sole tych pochodnych z kwasami or¬ ganicznymi lub nieorganicznymi posiadaja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne. Zwiazki te wy^ kazuja zwlaszcza doskonale dzialanie usmierza¬ jace kaszel przy podawaniu doustnym lub poza¬ jelitowym, a poza tym posiadaja lagodne dziala¬ nie znieczulajace. W przeciwienstwie do innych srodków znieczulajacych nie maja one wlasciwo- m sci przywspólczulnych (parasympatikolitycznych), lecz przeciwnie dzialaja raczej parasympatikomi- metycznie. Zwiazki te sa jednoczesnie malo tok¬ syczne i nadaja sie wskutek tego do lagodzenia i usmierzania boli wszelkiego pochodzenia oraz podraznien wywolanych kaszlem.W zwiazkach otrzymanych sposobem wedlug wynalazku Ri stanowi jako grupe alkilowa grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n- -butylowa, izo-butylowa lub Il-rzed.-butylowa lub grupe allilowa, R2 natomiast oznacza na przy¬ klad grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izo¬ propylowa, n-butylowa, izobutylowa, Il-rzed.-bu- 10 15 20 25 30 tylowa, Ill-rzed.-butylowa lub grupe fenylowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze 1 wytwarza sie na drodze czesciowej redukcji pod normalnym cisnieniem w temperaturze 10°^- 50°C zwiazków ó ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól organicznego lub nieorganicznego kwasu.Czesciowa redukcja nastepuje najprosciej przy uzyciu takiego srodka redukujacego, który nie atakuje podwójnych wiazan (lub slabo), jak na przyklad borowodorki metali alkalicznych w sro¬ dowisku reakcyjnym wodnym, wodno-organicz- nym zwlaszcza wodno-metanolowym lub alkano- lowym, jak tez wodorek litowoglinowy lub bo- roetan w organicznym rozpuszczalniku zawie¬ rajacym co najmniej jeden atom tlenu zwiazany eterowo, jia przyklad w eterze dwuetylowym lub czterowodorofuranie korzystnie eterze dwumety- lowym glikolu dwuetylowego. Redukcja nastepuje w temperaturze pomiedzy 10° i 50°C. Poza tym redukcje czesciowa mozna przeprowadzic za po¬ moca wodoru katalitycznie uaktywnionego w sro¬ dowisku organicznym lub wodno-organicznym. Ja¬ ko katalizatora uzywa sie na przyklad pallad — CaC03 — octan olowiu w etanolu czesciowo deza- ktywowany in situ przez dodanie chinoliny. (Lind- lar — katalizator, Helv. Chem. Acta 30, 1923 (1947)). * Uwodornianie nastepuje przykladowo w tempe- 5731457314 raturze pokojowej pod cisnieniem -normalnym az do przyjecia wodoru w ilosci równomolowej w stosunku do zwiazku wyjsciowego o wzorze 2.Wyzej wymienione zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie w znany z opisu-patentowego nr 5 52050 sposób polegajacy na odszczepieniu grupy Z^-OH ze zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym Z — oznacza atom wodoru lub nizsza reszte al- kanoilowa, a Ri i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie. "W celu odszczepienia grupy Z—OH mozna 10 zastosowac srodki odszczepiajace wode typu nie¬ organicznych chlorków kwasowych, takie jak trój- * chlorek fosforu, tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu, lub organiczne bezwodniki kwasowe, lub chlorki kwasowe takie jak bezwodnik octowy, 15 bezwodnik ftalowy, chlorek acetylu i bromek ace¬ tylu, w temperaturze umiarkowanie podwyzszo¬ nej az do temperatury wrzenia.Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w których Z ozna¬ cza wodór moga byc wytwarzane w znany spo- 20 sób na przyklad metoda przytoczona w opisie patentowym nr 52059 poddajac reakcji 4-pipery- don o wzorze 4 z ketonem o wzorze R2—CO—CH3, przy czym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci substancji kwasnej lub zasadowej w 25 fazie jednorodnej lub niejednorodnej.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie ze zwiazków pirydyniowych o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym X- oznacza anion na przyklad 30 hydroksylowy, a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie na drodze redukcji tak prowadzonej, azeby nastapilo przylaczenie wodoru w ilosci trzykrotnie molowej w stosunku do zwiazku pi- rydyniowego i otrzymany zwiazek o ogólnym wzo- 35 rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól z kwa¬ sem organicznym lub nieorganicznym. Czesciowa redukcja nastepuje przykladowo za pomoca boro¬ wodorku metalu alkalicznego na przyklad boro¬ wodorku sodowego lub potasowego, który moze 43 byc zastosowany w ilosci teoretycznej lub w nad¬ miarze w srodowisku wodnym lub wodno-orga- nicznym na przyklad wodno-metanolowym w tem¬ peraturze miedzy 10° i 50°C, przy czym reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze redukcji ulegaja 45 tylko obydwa podwójne wiazania wychodzace z pozycji orto.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 5 0- trzymuje sie w znany sposób na przyklad z ke¬ tonów o ogólnym wzorze 6, w którym R2 ma wy- 50 zej podane znaczenie, ma przyklad przez czwarto- rzedowanie ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku hydroksylowego o wzorze Ri—OH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. Czwartorzedowanie z odpowiednimi halogenkami lub estrami kwasu 55 p-toluenosulfónowego moze byc przeprowadzone w organicznym rozpuszczalniku takim jak meta¬ nol, etanol, octan etylu, dioksan, aceton lub czte- rowodorofuran.Sposród ketonów o ogólnym wzorze 5 zmany jest l-(4'-pirydylo)-2-propanpn, a inne ketony mo¬ ga byc wytworzone w analogiczny sposób.Wytworzone, zwiazki przeprowadza sie w sole przy zastosowaniu takich kwasów jak kwas sol¬ ny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, meta- 65 60 nosulfonowy, etanosulfonowy, |3-hydroksyetanosul- fonowy, octowy, mlekowy, szczawiowy, bursztyno¬ wy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej pro¬ wadzenie sposobu wedlug wynalazku, nie ograni¬ czaja jednak zakresu tego sposobu! Temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 17 g l-(l'-metylo-l',2',3',6'-czte- rowodoro-4'-pirydylo)-2-butanonu rozpuszczono w 170 ml metanolu i zmieszano powoli w tempera¬ turze 10°C podczas mieszania z roztworem 3,9 g borowodorku sodowego w 40 ml wody i 4 ml wodorotlenku sodowego. Nastepnie mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Mieszanine nastepnie odparowano pod próznia, pozostalosc zadano lugiem sodowym az do alkalicznego odczynu i wyekstrahowano chlo¬ roformem. Roztwór chloroformowy wysuszono, przesaczono i odparowano, a pozostalosc przede¬ stylowano. Alfa-etylo-l-metylo-l,2,3,6-czterowodo- ro-4-pirydynoetanol [l-(r-metylo-r,2',3',6'-cztero- wodoro-4'-pirydylo)-2-butanol] wrze w tempera¬ turze 81—86° (0,02 tora). Destylat rozpuszczono w acetonie i zadano acetonowym roztworem kwasu cytrynowego az do osiagniecia pH 3. Wytracony cytrynian odsaczono i przekrystalizowano z mie¬ szaniny eteru i metanu. Cytrynian topil sie w temperaturze 93—95°C.Analogicznym sposobem otrzymano: alfa, l-dwumetylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydyno- -etanol (temperatura wrzenia 75—79°C (0,01 tora, temperatura topnienia cytrynianu 107—110°C), chlorowodorek alfa-metylo-l-propylo-l,2,3,6-cztero- wodoro-4-pirydymoetanolu (temperatura topnienia 154—155°C), chlorowodorek alfa-rnetylo-l-allilo-l,2,3,6-cztero- wodoro-4-pirydynóetanolu (temperatura topnienia 52^54°C), alfa-propylo-l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-piry- dynoetanol, (temperatura wrzenia 69°/0,01 tora, temperatura topnienia cytrynianu 115—117°C), cytrynian alfa-fenylo-l-metylo-l,2,3,6-czterowodo- ro-4-pirydynoetanolu (temperatura topnienia 84— 86°C), cytrynian alfa-izopropylo-l-metylo-l,2,3,6-cztero- wodoro-4-pirydynoetanolu (temperatura topnienia 90°C).• Przyklad II. 1,5 g glinowodorku litowego rozpuszczono w 25 ml absolutnego eteru i ogrze¬ wano w stanie wrzenia w ciagu 20 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór 4,8 g 1-(1'- -metylo-1', 2', 3', 6' - czterowodoro-4'-pirydylo)-2-pro- panonu w 15 ml absolutnego eteru wkroplono po¬ woli w ciagu 15 minut podczas mieszania i chlo¬ dzenia w temperaturze 10°C. Nastepnie mieszano calosc 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ochlodzono do 10°C i zmieszano z 7 ml 70% metanolu i mala iloscia wody i odsaczono. Prze¬ sacz odparowano, pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylu, roztwór wysuszono i odparowa¬ no, a pozostalosc przedestylowano. Alfa-1-dwu- metylo-1,2,3,6-czterowodoro-4-pirydynoetanol wrze57314 w temperaturze 75—77°C/0,01 tora, cytrynian ma temperature topnienia 107—110°C.Przyklad III. 2,46 g 4-pirydyloacetanu o- grzewano pod chlodnica zwrotna z 14,2 g jodku metylenu w 30 ml metanolu w ciagu 3 godzin.Nastepnie roztwór odparowano w wyparce obro¬ towej, a pozostaly surowy metylojodek 4-pirydy- loacetonu natychmiast dalej przerabiano. 3 g surowego metylojodku 4-pirydyloacetonu rozpuszczono w 10 ml metanolu i zadano powoli w temperaturze 0°C roztworem 0,392 g borowo¬ dorku sodowego w 5 ml wody i 0,5 ml 2 n lugu sodowego. Nastejpnie calosc pozostawiono w spo¬ koju w temperaturze pokojowej na cala noc. Po¬ tem odparowano w wyparce obrotowej, dodano nieco lugu sodowego i trzykrotnie ekstrahowano chloroformem. Roztwór chloroformowy wysuszo¬ no, odparowano i przedestylowano.Alfa-l-dwumetylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydy- loetanol wrze w temperaturze 70—80°C przy 0,01 tora. Destylat rozpuszczono w acetonie i zadano acetonowym roztworem kwasu cytrynowego az do osiagniecia pH »= 3. Wytracony cytrynian odsaczo¬ no i przekrystalizowano z mieszaniny metanol- -eter. Cytrynian topi sie w temperaturze 107— 110°C. lf 16 20 2.R,- CH-OH I Ch1 I H,C CH • I H2'c CH- I Rl W30R 1 R,-c0 "2 I H,C CH, A 6 PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,6-czterowodoro-pirydyny o ogólnym wzo¬ rze 1, W którym Ri oznacza grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla lub grupe allilowa, Ra oznacza grupe alkilowa o najwyzej 4 ato¬ mach wegla lub fenylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie czes¬ ciowej redukcji pod normalnym cisnieniem w temperaturze 10—50°C, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza isie w sól z kwasem organicznym lub nieorga¬ nicznym. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym X— oznacza anion na przyklad hydro¬ ksylowy, a Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie czesciowej redukcji pod normalnym cisnieniem w temperaturze 10°— 50°C za pomoca borowodorku metalu alkalicz¬ nego, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól za po¬ moca kwasu organicznego lub nieorganicznego; CH h;c CH, V i "i wxet Z R2-co I o-z CH, V H2C CH, V WIÓR 3 Hjtt CH4 N I wzo R*I v <<- wz OR 5 Ra-co I A Y WZÓR 6 PL PL PL PL PL