Pierwszenstwo: Opublikowano: 10. VI. 1969 57039 KI. 12 p, 1/01 MKP C C7 d M/fc UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr Jerzy Gnilka, dr Mieczyslaw Makosza, prof. dr Barbara Serafinowa, mgr Adam Prze- palkowski, mgr Krystyna Józefiak, mgr Maria Lukas, Halina Zuchowska Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsie¬ biorstwo Panstwowe, Lódz (Polska) Sposób katalitycznego wytwarzania imidu kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego Przedmiotem wynalazku jest sposób katalitycz¬ nego wytwarzania imidu kwasu 2-fenylo-2-etylo- glutarowego, stosowanego w lecznictwie jako sro¬ dek nasenny i uspokajajacy.W literaturze patentowej opisano kilka sposo- * bów otrzymywania imidu kwasu 2-fenylo-2-etylo- glutarowego. Wedlug jednego z tych sposobów fenyloetyloacetonitryl kondensuje sie z akrylo¬ nitrylem w srodowisku dioksanu wobec tritonu B, po czym produkjt kondensacji destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem w wysokiej temperatu¬ rze. Otrzymany dwunitryl kwasu 2-fenylo-2-etylo- glutarowego hydrolizuje sie do mononitrylu tego kwasu, a nstepnie poddaje procesowi cyklizacji do imidu kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego.Wedlug opisu patentowego Niemieckiej Re¬ publiki Demokratycznej nr 16295 fenyloacetonitryl poddaje sie reakcji z amidkiem sodu w srodo¬ wisku benzenu, a nastepnie otrzymana sól sodowa fenyloacetonitrylu kondensuje sie z bromkiem ety¬ lu. Do masy poreakcyjnej, zawierajacej utworzony fenyloetyloacetonitryl, wprowadza sie akrylonitryl po uprzednim dodaniu niewielkiej ilosci wodoro¬ tlenku potasu i izopropanolu, a nastepnie oddesty- lowuje z para wodna rozpuszczalnik i nieprzerea- gowane produkty. Pozostaly dwunitryl kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego poddaje sie procesowi cyklizacji.Wedlug opisu patentowego nr 48498 fenyloetylo¬ acetonitryl kondensuje sie z estrem izopropylowym 20 25 30 kwasu beta-chloropropionowego w wodnym sro¬ dowisku wobec nadmiaru NaOH lub KOH oraz katalitycznych ilosci czwartorzedowego zwiazku amoniowego. Mase poreakcyjna zakwasza sie i po¬ wstaje mononitryl kwasu 2-fenylo-2-etyloglutaro- wego, który nastepnie poddaje sie procesowi cy¬ klizacji do imidu.Sposoby te maja jednak szereg wad i niedo¬ godnosci, poniewaz wymagaja stosowania bez¬ wodnego srodowiska reakcji i/lub niebezpiecznego pod wzgledem pozarowym i wybuchowym amidku sodu, latwopalnych rozpuszczalników organicznych, pracochlonnych destylacji pólproduktów itp.Wiadomo równiez, ze akrylonitryl cyjanoetyluje zwiazki organiczne, posiadajace reaktywne atomy wodoru, które moga pod wplywem zasad ulegac odszczepieniu w postaci protonu, przy czym pozo¬ stala reszta czasteczki organicznej tworzy anion.Rodzaj zasady i rozpuszczalnika, w jakich prze¬ prowadza sie reakcje cyjanoetylowania, zaleza jednak od rodzaju czasteczki, zawierajacej kwasny wodór, a przede wszystkim od jej kwasowosci, to jest latwosci odszczepienia protonu i tworzenia anionu. Zwiazki o znacznej kwasowosci, jak na przyklad fenole, tiofenole, kwasy sulfonowe, imidy kwasowe, tworza aniony juz wobec slabych zasad, jak weglan sodu, i moga byc cyjanoetylowane w postaci wodnych roztworów soli sodowej za po¬ moca akrylonitrylu. Jednak fenyloetyloacetonitryl nalezy do grupy zwiazków, które wykazuja sto- 570393 57039 4 su, dzieki czemu uzyskuje sie mozliwosc prostego oczyszczenia pólproduktu w wytwarzaniu glimidu.Nizej podane przyklady wykonania Wynalazku wyjasniaja blizej jego istote. 5 Przyklad I. 117 g fenyloacetonitrylu miesza sie ze 160 g 50-procentowego wodnego roztworu NaOH, dodaje 2 g chlorku czteroetyloamoniowego i przy energicznym mieszaniu wprowadza 70 g chlorku etylu, utrzymujac temperature masy rea- io kcyjnej 10—30°. Nastepnie oznacza sie stopien przereagowania, który wynosi okolo 93 procent.Do masy poreakcyjnej wkrapla sie 58 g akrylo¬ nitrylu, utrzymujac temperature srodowiska reak¬ cji 20—50°. Mase poreakcyjna rozciencza sie woda, 15 wydziela warstwe organiczna, myje ja woda, su¬ szy i destyluje w temperaturze 165—175° przy cisnieniu 3 mm Hg. Uzyskuje sie 149 g dwuni- trylu kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego w po¬ staci gestego i bezbarwnego oleju, który z kolei 20 w znany sposób cyklizuje sie do imidu tego kwasu.Przyklad II. Do mieszaniny, skladajacej sie ze' 145 g fenyloetyloacetonitrylu, 5 ml 30-procen- towego wodnego roztworu Tritonu B i 5 ml wody, 25 albo tez ze 145 g fenyloetyloacetonitrylu, 3 g chlor¬ ku benzylotrójetyloamoniowego i 5 ml 20-procen- towego wodnego roztworu NaOH, ogrzanej do temperatury 40°, wkrapla sie 63,6 g akrylonitrylu w ciagu 40 minut przy ciaglym mieszaniu w taki 30 sposób, aby temperatura srodowiska reakcji nie przekroczyla 50°, po czym mase reakcyjna miesza sie i utrzymuje w tej temperaturze przez 3 godziny.Do masy poreakcyjnej o temperaturze okolo 25° wprowadza sie 400 ml okolo 30-procentowego 35 kwasu solnego i mieszajac ogrzewa na lazni wod¬ nej w temperaturze 45—50° w ciagu 5-ciu godzin, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i saczy. Do przesaczu dodaje sie 400 ml wody i po wymieszaniu w dolnej warstwie wydziela sie mo- 40 * nonitryl kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego w po¬ staci oleju, który przenosi sie do 800 ml 5-procen- towego wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym przez zakwaszenie 10-procentowym wodnym roztworem kwasu solnego wytraca" sie i osad od- 45 sacza, a nastepnie w znany sposób cyklizuje do imidu kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego. Po oczyszczeniu uzyskuje sie 130 g czystego produktu o temperaturze topnienia 85—87°. sunkowo slabe wlasciwosci kwasowe, i dlatego ich pochodne sodowe latwo ulegaja hydrolizie wobec wody, wskutek czego obecnosc wody w srodo¬ wisku reakcji utrudnia proces cyjanoetylowania lub wrecz uniemozliwia.Stwierdzono, ze odpowiednie katalizatory umozli¬ wiaja przeprowadzenie reakcji cyjanoetylowania fenyloetyloacetonitrylu wobec wodorotlenku sodu lub potasu w postaci wodnego roztworu, przy czym dzieki obecnosci wody, dzialajacej jako inhibitor polimeryzacji akrylonitrylu, reakcje te mozna prze¬ to flbftwadzic bez rozpuszczalników organicznych. Po- •¦ iffewaz, jak wiadomo, reakcje etylowania fenylo¬ acetonitrylu chlorkiem lub bromkiem etylu pro¬ wadzi sie wobec analogicznych katalizatorów i ste¬ zonych wodnych roztworów NaOH, zgodnie z wy¬ nalazkiem polaczono obie te operacje, prowadzac kolejno etylowanie fenyloacetonitrylu, a nastep¬ nie cyjanoetylowanie otrzymanego fenyloacetoni¬ trylu w wodnym srodowisku bez wyodrebniania z mieszaniny poreakcyjnej.W tym celu jeden mol fenyloacetonitrylu mie¬ sza sie z nadmiarem wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodu lub potasu i po dodaniu katali¬ tycznej ilosci czwartorzedowego zwiazku amo- niowego takiego, jak chlorek czteroetyloamonio- wy, wprowadza sie okolo 1,1 mola chlorku lub bromku etylu, mase miesza i utrzymuje w tem¬ peraturze 10—30°. Nastepnie do masy poreak¬ cyjnej wprowadza sie okolo 1,1 mola akrylo¬ nitrylu w temperaturze 20—50° przy ciaglym mieszaniu, po czym dodaje wody, wydziela war¬ stwe organiczna, myje ja woda, suszy i desty¬ luje w temperaturze 165—f75°/3 mm Hg. Uzy¬ skuje sie dwunitryl kwasu 2-fenylo-2-etyloglu- tarowego, który nastepnie w znnay sposób cyklizuje sie do imidu.Wedlug wynalazku mozna równiez cyjanoetylo- wac wyodrebniony fenyloetyloacetonitryl za po¬ moca akrylonitrylu bez rozpuszczalników wobec katalitycznych ilosci wodnego roztworu NaOH i katalitycznych ilosci czwartorzedowego zwiazku amoniowego albo tez wobec katalitycznych ilosci zasad amoniowych i niewielkiej ilosci wody, hamujacej polimeryzacje akrylonitrylu. Otrzyma¬ ny w wyniku cyjanoetylowania dwunitryl poddaje sie selektywnej hydrolizie na drodze ogrzewania go w stezonym kwasie solnym w temperaturze 40—55° w ciagu 4—5 godzin, a otrzymany mono- nitryl kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego oczysz¬ cza sie przez rozpuszczenie go w wodnym roz¬ tworze NaOH i wytracenie rozcienczonym kwasem solnym lub tez bez oczyszczania cyklizuje sie w znany sposób do imidu.Sposób wedlug wynalazku umozliwia prowadze¬ nie procesu w srodowisku wodnym, a tym samym bezpiecznym dla zalogi, polaczenie w jedna opera¬ cje znanej reakcji etylowania fenyloacetonitrylu i nieznanej reakcji cyjanoetylowania fenyloetylo¬ acetonitrylu w wodnym roztworze wodorotlenku sodu lub potasu wobec katalitycznych ilosci czwar¬ torzedowych zwiazków amoniowych, przeprowadze¬ nie selekywnej hydrolizy dwunitrylu kwasu 2-fe- nylo-2-etyloglutarowego do mononitrylu tego kwa- PL PL