PL56841B1 - - Google Patents

Description

Wymienione sposoby otrzymywania chlorowo- 25 dorku N^p-fenyloetylobiguanidu daja niskie wy¬ dajnosci rzedu 30—35% i sa trudne do przeprowa¬ dzenia w skali przemyslowej. Przy stapianiu rea¬ gentów szybkosc reakcji jest tak duza, ze miesza¬ nina reakcyjna w ciagu kilku minut rozgrzewa sie 30 do temperatury 180—200°, a w nastepstwie pro¬ dukt reakcji ulega czesciowemu zesmoleniu. Po zakonczeniu reakcji stop momentalnie krzepnie na jednolita bryle, co utrudnia wydobycie i oczy¬ szczenie produktu.W sposobie polegajacym na stapianiu reagentów z dodatkiem wody w temperaturze reakcji woda powoduje czesciowa hydrolize chlorowodorku N1- -P-fenyloetylobiguanidu, w wyniku czego jest on zanieczyszczony chlorowodorkiem N^p-fenyloety- lo-N2-amidynomocznika. Wlasciwosci fizyczne obu zwiazków sa bardzo podobne i doprowadzenie su¬ rowego produktu reakcji do czystosci wymaganej dla leku wymaga kilkakrotnej krystalizacji.Natomiast metoda kondensacji w roztworze wodnym w obecnosci siarczanu miedzi jest klo¬ potliwa, powstaje roztwór wodny bardzo dobrze rozpuszczalnego chlorowodorku N^-fenyloetylo- biguanidu, którego zatezanie prowadzi do czescio¬ wej hydrolizy produktu.Stwierdzono, ze chlorowodorek N^-p-fenyloety- lobiguanidu mozna otrzymywac ze znacznie wiek¬ sza wydajnoscia prowadzac kondensacje chloro¬ wodorku (3-fenyloetyloaminy z dwucyjandwuami¬ dem w srodowisku bezwodnym w rozpuszczalni¬ kach organicznych, nie reagujacych z substratami i produktem reakcji. Jako takie rozpuszczalniki moga byc stosowane weglowodory alifatyczne, we¬ glowodory aromatyczne, dwuoksan, chlorowcopo¬ chodne weglowodorów aromatycznych oraz alko- 568413 liole alifatyczne. Zwlaszcza zastosowanie jako roz¬ puszczalników alkoholi, zawierajacych w czastecz¬ ce 3—9 atomów wegla, znacznie skraca proces kondensacji, wplywa na zwiekszenie wydajnosci, umozliwia prowadzenie reakcji w sposób lagodny, niespontaniczny i ulatwia oczyszczanie produktu.Jest to wynikiem przesuniecia równowagi che¬ micznej w kierunku wytworzenia chlorowodorku 2^-P-fenyloetylobiguanidu, jako skladnika charak¬ teryzujacego sie najmniejsza rozpuszczalnoscia w mieszaninie reakcyjnej.Wedlug wynalazku chlorowodorek P-fenyloetylo- aminy kondensuje sie z dwucyjandwuamidem w rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza w alko¬ holu alifatycznym zawierajacym w czasteczce 3— —9 atomów wegla, w srodowisku bezwodnym w temperaturze 100—130°, korzystnie w tempera¬ turze 120—125°.Praktycznie reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze fl-fenyloetyloamine zobojetnia sie w roztworze wodnym kwasem solnym do wartosci pH okolo 7, po czym otrzymany roztwór chlorowodorku zate- za sie do sucha lub do gestego syropu, nastepnie dodaje sie rozpuszczalnik i po dokladnym wymie¬ szaniu oddestylowuje sie reszte wody w postaci .azeotropu. Do odwodnionego roztworu lub zawie¬ siny chlorowodorku P-fenyloetyloaminy dodaje sie nastepnie dwucyjandwuamidu i mieszanine ogrze¬ wa sie.Mozna równiez rozpuscic fl-fenyloetyloamine w bezwodnym rozpuszczalniku i wprowadzic do roz¬ tworu stechiometryczna ilosc gazowego suchego •chlorowodoru, a nastepnie dodac dwucyjandwu¬ amidu i ogrzewac mieszanine.W przypadku zastosowania niskowrzacych roz¬ puszczalników, jak np. eter naftowy, benzen, me¬ tanol, etanol, reakcje prowadzi sie pod cisnieniem zwiekszonym.Po kilkugodzinnym ogrzewaniu mieszanine po- Teakcyjna ochladza sie do temperatury okolo 20° i odsacza surowy chlorowodorek N^P-fenyloetylo- biguanidu, zawierajacy 94—96°/* czystego zwiazku.Po dodatkowej krystalizacji, najkorzystniej w izo- propanolu, otrzymuje sie produkt o czystosci wy¬ maganej dla leku.Sposób wedlug wynalazku zapewnia nie tylko lepsza wydajnosc produktu w porównaniu ze zna¬ nymi sposobami, lecz równiez upraszcza w duzym stopniu proces technologiczny i gwarantuje wyso- 4 : ka jakosc produktu.Przyklad I. Do 121 g P-fenyloetyloaminy wkroplono 86 ml stezonego kwasu solnego do war¬ tosci pH=6,8. Obojetny roztwór zatezono pod 5 zmniejszonym cisnieniem do sucha. Do pozostalo¬ sci dodano 120 ml butanolu i 87 g dwucyjandwu¬ amidu i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury 20° odwirowano surowy produkt i prze- io krystalizowano z izopropanolu z dodatkiem wegla odbarwiajacego. Otrzymano 145 g chlorowodorku N^P-fenyloetylobiguanidu o temperaturze topnie¬ nia 174^175° i czystosci 99,5°/o, co odpowiada oko¬ lo 60% wydajnosci teoretycznej. 15 Przyklad II. Do roztworu 121 g 0-fenylo- etyloaminy w 500 ml izopropanolu wprowadzono 36,5 g gazowego suchego chlorowodoru. Nastepnie do otrzymanej zawiesiny dodano 87 g dwucyjan¬ dwuamidu i ogrzewano mieszanine w autoklawie 20 w temperaturze lfcO—125° w ciagu 7 godzin. Po ochlodzeniu odwirowano produkt reakcji i prze- krystalizowano z izopropanolu. Otrzymano 135 g chlorowodorku N^fJ-fenyloetylobiguanidu o czy¬ stosci 99,5% i o temperaturze topnienia 174—175°. 25 Przyklad III. Do roztworu 60,5 g P-fenylo¬ etyloaminy w 500 ml ksylenu wkroplono 43 ml stezonego kwasu solnego, po czym z mieszaniny oddestylowano azeotropowo wode. Do otrzymanej zawiesiny dodano 43,5 g dwucyjandwuamidu i 30 ogrzewano mieszanine w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin. Po ochlodzeniu odwirowano pro¬ dukt i przekrystalizowano z izopropanolu. Otrzy¬ mano 64 g chlorowodorku N^P-fenyloetylobigu- anidu o czystosci 99,5°/© i o temperaturze topnienia 35 174—175°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania chlorowodorku N1 -P-fenylo- 40 etylobiguanidu przez kondensacje chlorowodorku d-fenyloetyloaminy z dwucyjandwuamidem, zna¬ mienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w roz¬ puszczalnikach organicznych, takich jak weglo¬ wodory alifatyczne, weglowodory aromatyczne, 45 dwuoksan, chlorowcopochodne weglowodorów aro¬ matycznych oraz alkohole alifatyczne, zwlaszcza zawierajace 3—9 atomów wegla w czasteczce, w srodowisku bezwodnym w temperaturze 100—130°, korzystnie w temperaturze 120—125°. PZG w Pab., zam. 1075-68, nakl. 220 PL