PL56642B1 - - Google Patents

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL OPIS PATENTOWY Patent dodatkowy do patentu Zgloszono: Opublikowano: 20.1.1966 (P 112 564) 29.1.1965 Szwajcaria Opublikowano: 30.1.1969 56642 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d 99/llf UKD Wlasciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza liniowy rodnik alki¬ lowy albo rodnik alkenylowy o najwyzej 4 atomach wegla w czasteczce, jak równiez soli tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie w che¬ moterapii, w leczeniu chorób zakaznych wywola¬ nych przez bakterie. , Znane od dawna penicyliny, jak benzylopenicyli¬ na (penicylina G) lub fenoksymetylopenicylina (pe¬ nicylina V), okazaly sie wybitnie skutecznymi w leczeniu zakazen wywolanych przez bakterie Gram- -dodatnie. Posiadaja one jednak ujemna strone, gdyz nie dzialaja na odporne na penicyline szcze¬ py gronkowca zlocistego, które wytwarzaja enzym penicylinaze.Z chwila kiedy kwas 6-aminopenicylanowy stal sie dostepny jako podstawowy skladnik budowy penicylin, zaczeto szukac na drodze pólsyntetycz- nej nowej penicyliny, która bylaby czynna prze¬ ciwko odpornym na penicyline szczepom Staphy- lococcus aureus. Te wlasciwosc wykazuje miedzy innymi 2,6-dwumetoksyfenylopenicylina (metycyli- na) znajdujaca sie od pewnego czasu w handlu.Jej wada jest nietrwalosc w obecnosci kwasów oraz zbyt waskie spectrum dzialania i z tego po¬ wodu sposób stosowania jak i zakres stosowania metycyliny jest ograniczony.Stwierdzono, ze nowe penicyliny o wzorze 1 i 15 20 25 30 ich sole z nieorganicznymi i organicznymi zasada¬ mi wykazuja doskonala aktywnosc przeciw bakte¬ riom Gram-dodatnim. Dzialanie to rozciaga* sie równiez na szczepy Staphylococcus aureus, które produkuja enzym penicylinaze i które nie sa wraz¬ liwe na dzialanie benzylopenicyliny.Penicyliny wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa trwale w szerokim zakresie na wplyw kwasów mineralnych, dlatego tez moga byc poda¬ wane nie tylko pozajelitowo, ale równiez doustnie same albo tez w postaci soli.Penicyliny o wzorze ogólnym 1 i ich sole wytwa¬ rza sie znanym sposobem, jednak trzeba miec na wzgledzie to, ze produkt koncowy moze miec wlas¬ ciwosci jonów obojnaczych.Sposobem wedlug wynalazku kwas 6-aminopeni¬ cylanowy albo jego sól poddaje sie reakcji z kwa¬ sem o wzorze ogólnym 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, lub z reaktywna pochodna tego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól za pomoca zasady nieorganicznej lub organicznej. Re¬ akcje z wolnym kwasem o wzorze 2 prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego wode.Jako reaktywne pochodne kwasu o wzorze ogól¬ nym 2 stosuje sie halogenki, szczególnie chlorki i bromki, bezwodniki i mieszane bezwodniki w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas, jak równiez azydki i aktywowane estry, jak na przyklad ester p-nitro- fenylowy. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie 56642§6642 3 wodoroweglan sodowy albo wodoroweglan potaso¬ wy, weglan sodowy albo weglan potasowy, wodo¬ rotlenek sodowy albo wodorotlenek potasowy w srodowisku wodno-organicznym jak równiez zasady organiczne trzeciorzedowe, jak trójetyloamina albo pirydyna w srodowisku organicznym, na przyklad w dioksanie, w czterowodorofuranie, w acetonie albo w chloroformie, a jako srodek wiazacy wode wchodzi w rachube na przyklad dwucykloheksylo- . karbodwuimid. , t$T&ko mieszane bezwodniki kwasów o wzorze ogól¬ nym 2 wymienia sie na przyklad bezwodniki z niz¬ szymi kwasami alkanokarboksylowymi, zwlaszcza z kwasem octowym, a poza tym bezwodniki z póle- strami kwasu weglowego otrzymanymi na przyklad przez reakcje kwasów o wzorze ogólnym 2 z chlo- romrówczanem benzylu, z chloromrówczanem p- nitrobenzylu, z chloromrówczanem izobutylu, z chlo¬ romrówczanem etylu albo z chloromrówczanem alli- lu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyosabnia sie ze srodowiska wodno-organicznego albo organicznego, na przyklad przez rozcienczenie woda, zakwaszenie na zimno do odpowiedniej wartosci pH i ekstrakcje kwasu 6-acyloaminopenicylanowego rozpuszczalni¬ kiem organicznym nie mieszajacym sie z woda, po czym z otrzymanego roztworu ekstrahuje sie wspomniany kwas za pomoca wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego albo potasowego i otrzy¬ many wodny roztwór soli sodowej albo potasowej kwasu 6-acyloaminopenicylanowego odparowuje, a zwlaszcza liofilizuje.W celu wytworzenia soli z zasadami organiczny¬ mi mozna na przyklad te ostatnie poddac reakcji wymiany z wolnymi kwasami w srodowisku roz¬ puszczalnika organicznego albo sole metalu alka¬ licznego kwasów poddac w srodowisku wodnym reakcji z solami zasad organicznych, na przyklad chlorowodorkami i wytracajace sie sole oddzielic i wysuszyc. Z roztworów wolnych kwasów penicy¬ liny w rozpuszczalnikach organicznych mozna wy¬ tracic takze sole metali przez dodanie soli metalu rozpuszczalnej w butanolu, jak sól potasowa kwasu a-etylokapronowego i w razie potrzeby przez roz¬ cienczenie eterem.Zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w sole so¬ dowe, potasowe, amonowe, magnezowe lub wapnio¬ we, albo w sole zasad organicznych jak dwuetylo- amina, trójetyloamina, dwuetanoloamina, N-etylo- dwuetanoloamina, pirolidyna, piperydyna, N-etylo- piperydyna, l-(P-hydroksyetylo)-piperydyna, mor- folina, prokaina, benzyloamina, dwubenzyloamina, i -fenylo-2-propyloamina i inne.Kwasy 3-alkoksypikolinowe i kwasy 3-alkeny- loksypikolinowe stosowane jako substancje wyjs¬ ciowe otrzymuje sie na przyklad przez reakcje zna¬ nego amidu kwasu 3-hydroksypikolinowego ze zdol¬ nymi do reakcji estrami nizszych alkanoli albo alkenoli, na przyklad z nizszymi halogenkami alkilu albo nizszymi halogenkami alkenylu w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad weglanu pota¬ sowego albo wodorku sodowego i przez hydrolize powstalych amidów kwasu 3-alkoksypikolinowego wzglednie kwasu 3-alkenyloksypikolinowego. Kwa¬ sy 3-alkilotiopikolinowe i kwasy 3-alkenylotiopi- 15 kolinowe wytwarza sie przez redukcje znanego kwasu 3,3'-dwutio-bis-pikolinowegó i przez na¬ stepne alkilowanie in situ, na przyklad przez stop¬ niowe dodawanie alkoholowego roztworu lugu sodo¬ wego do alkoholowego roztworu dwutiozwiazku i glukozy w temperaturze pokojowej albo nieco pod¬ wyzszonej i nastepne wkraplanie nizszego halogen¬ ku alkilu, na przyklad jodku metylu albo jodku etylu, bromku n-propylu albo bromku n-butylu i ewentualnie przez ogrzanie i hydrolize ewentual¬ nie otrzymanego estru. Analogicznie mozna otrzy¬ mac kwasy 3-alkenylotiopikolinpwe.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. Tempe¬ rature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 69 g amidu kwasu 3-hydro¬ ksypikolinowego (J. Chem. Soc. 1958, 4466—4470) (0,5 mola), 69 g weglanu potasowego (0,5 mola) i 75 g bromku n-butylu (0,55 mola) wprowadza sie 20 do 800 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 80°C i miesza do chwili, kiedy próbka mieszaniny rozcienczona woda wykazuje wartosc pH okolo 8 (306 godzin). Stale, biale skladniki zawiesiny sa latwo rozpuszczalne w wodzie (bromek potasowy). 25 Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze z dodat¬ kiem wegla aktywnego w ciagu 5 minut i odsacza, Przesacz odparowuje sie pod próznia do sucha i zielona pozostalosc krystalizuje sie z 300 ml izopro- panolu. Otrzymuje sie amid kwasu 3-n-butoksypi- 30 kolinowego w postaci prawie bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 102—103°C. Z lugu macierzystego mozna jeszcze otrzymac dalsza ilosc produktu reakcji o tej samej temperaturze top¬ nienia. 35 b) 30 g amidu kwasu 3-n-butoksypikolinowego gotuje sie w 300 ml kwasu solnego w ciagu 14 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparo¬ wuje pod próznia do sucha. Pozostalosc ekstrahuje sie 2 razy po 200 ml izopropanolu. Polaczone roz- 40 twory izopropylowe odparowuje sie do sucha i bia¬ la pozostalosc rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci wody. Wartosc pH otrzymanego roztworu na¬ stawia sie za pomoca roztworu amoniaku na 4 i zólty roztwór pozostawia sie w temperaturze 0°C, 45 przy czym produkt reakcji krystalizuje stopniowo.Odsacza sie go na nuczy i przemywa kolejno bardzo mala iloscia wody, acetonu i eteru. Otrzymuje sie kwas 3-n-butoksypikolinowy jako bezbarwne kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 128—130°C. Z lugu 50 pokrystalizacyjnego mozna uzyskac jeszcze drugi rzut produktu reakcji.W podobny sposób wytwarza sie takze dalsze kwasy alkoksypikolinowe uzyte jako substancje wyjsciowe w nizej podanych przykladach. 55 c) 1,17 g kwasu 3-n-butoksypikolinowego (tem¬ peratura topnienia 128—130°C z rozkladem) roz¬ puszcza sie w 30 ml benzenu, dodaje 0,6 ml chlorku tionylu i 0,2 ml dwumetyloformamidu i gotuje w ciagu 60 minut pod chlodnica zwrotna, po czym od- 60 parowuje sie pod próznia i brunatna pozostalosc roz¬ puszcza w malej ilosci benzenu i znowu odparowu¬ je. Pozostaly surowy chlorek kwasowy suszy sie w ciagu godziny pod próznia i stosuje w nastepu¬ jacej reakcji. 65 d) 1,9 g soli trójetyloamoniowej kwasu 6-amino-*56642 penicylanowego rozpuszcza sie w 30 ml bezwodne¬ go chloroformu i 1,5 ml trójetyloaminy. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C, po czym wkrapla sie w ciagu 5 minut surowy chlorek kwasowy roz¬ puszczony w 10 ml chloroformu i mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej. Klarowny, brunatny roztwór odparo¬ wuje sie w wyparce obrotowej (temperatura lazni wodnej 35°C) i pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml wody i 50 ml ketonu metylo-izobutylowego. Po na¬ stawieniu wartosci pH fazy wodnej na 2,1 przy uzyciu 10-n kwasu siarkowego, fazy rozdziela sie.Warstwe wodna ekstrahuje sie 5 ml metyloizobu- tyloketonu.Otrzymane polaczone wyciagi przemywa sie 5 ml wody i suszy siarczanem sodowym. Roztwór me- tyloizobutyloketonowy ekstrahuje sie taka iloscia 3% roztworu wodoroweglanu sodowego, aby war¬ tosc pH fazy wodnej wynosila 6,8. Fazy rozdziela sie, przy czym faze organiczna wytrzasa sie raz jeszcze z 5 ml wody. Polaczone wodne czesci prze¬ mywa sie 25 ml eteru i uwalnia od rozpuszczonego eteru przy uzyciu wyparki obrotowej. Otrzymany klarowny roztwór soli sodowej 3-n-butoksy-2-piry- dylopenicyliny odparowuje sie w niskiej tempera¬ turze pod wysoka próznia albo liofilizuje sie. Pro¬ dukt w postaci jasnoszarego proszku wykazuje w podczerwonej czesci widma (przy zastosowaniu techniki z bromkiem potasowym) silne pasmo ab¬ sorpcyjne przy dlugosci fali 5,65 n, które jest cha¬ rakterystyczne dla pierscienia 0-laktamowego.Najmniejsze stezenie hamujace wzrost róznych szczepów Staphylococcus przy próbie wlaczeniowej wynosi: (r = oporny, s = wrazliwy na dzialanie penicyliny).Szczep Staphyloco- | ccus Stezenie ^g/rnl aureus Geigy 5002 r 10 aureus Geigy 5005 r 10 lactis NCTC 8340 s 1 aureus Smith s 1 Biale myszy zakazono okolo 28 milionami kaz¬ da zywych zarodków Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709. Zastosowanie domiesniowo 18 mg/kg soli sodowej 3-n-butoksy-2-pirydylopenicyliny umozliwilo wyleczenie polowy zwierzat.Przyklad II. Wytworzona jak w przykladzie 1 3-n-propoksy-2-pirydylopenicylina przy uzyciu 1,09 g kwasu 3-n-propoksypikolinowego (o tempe¬ raturze topnienia 117—118°C z rozkladem), otrzy¬ manego poprzez 3-n-propoksypikolinamid o tempe¬ raturze topnienia 125—126°C wykazuje we wszyst¬ kich próbach podobne wlasciwosci jakie wykazuje penicylina opisana w przykladzie I.Przyklad III. 2 g kwasu 3-etoksypikolinowe- go (o temperaturze topnienia 151—153°C z rozkla¬ dem, otrzymanego poprzez 3-etoksypikolinamid o temperaturze topnienia 213—214°C) rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i 24 ml dioksanu, dodaje 2,0 ml trójetyloaminy i 1,58 ml chloromrówczanu izobutylu w temperaturze 0—5°C. Po 15 minutach mieszania w temperaturze 0°C mieszanine reakcyjna odsacza sie i do przesaczu dodaje 3,0 g 86-procentowego kwasu 6-aminopenicylanowego w 20 ml wody i 2 ml trójetyloaminy. Po 15 minutach mieszania w 10 20 25 35 45 50 55 60 65 temperaturze 0°C usuwa sie laznie oziebiajaca i miesza w ciagu dalszych 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 20 ml wody zawie¬ rajacej 2 g wodoroweglanu sodowego i calosc prze¬ mywa sie dwukrotnie eterem po 50 ml.Faze wodna pokrywa sie 50 ml metyloizobutylo- ketonu i nastawia pH do wartosci 2,2 przy uzyciu lOn kwasu siarkowego. Podczas mieszania wieksza czesc produktu reakcji przechodzi jako wolny kwas do fazy organicznej. Warstwy rozdziela sie i czesc wodna ekstrahuje jeszcze dwukrotnie metyloizo- butyloketonem porcjami po 10 ml. Polaczone or¬ ganiczne wyciagi przemywa sie dwukrotnie woda po 5 ml wolna od kwasów i suszy siarczanem so¬ dowym. Roztwór zateza sie do polowy objetosci za pomoca pompy wodnej strumieniowej, dodaje ma¬ lego nadmiaru obliczonej ilosci a-etylokapronianu potasowego i rozciencza absolutnym eterem nim jeszcze wytraci sie osad. Powoli straca sie w po¬ staci platków sól potasowa 3-etoksy-2-pirydylo- penicyliny, która oddziela sie od lugu macierzystego przez odwirowanie i suszy pieciochlorkiem fosforu pod próznia.Jasnoszary proszek wykazuje w podczerwonej czesci widma pasmo absorpcyjne przy dlugosci fali 5,65 \i charakterystyczne dla pierscienia P-laktamo- wego.Dodajac do roztworu penicyliny w metyloizobu- tyloketonie obliczona ilosc N-etylopiperydyny wy¬ traca sie sól penicyliny z N-etylopiperydyna w po¬ staci ciagliwego oleju, który dekantuje sie i suszy pod próznia. Olej rozpuszcza sie trudno w wodzie.Sól rozpuszczalna w wodzie otrzymuje sie tym sa¬ mym sposobem przy uzyciu N,N'-dwubenzyloetyle- nodwuaminy jako zasady.Sól sodowa 3-etoksy-2-pirydylopenicyliny mozna otrzymac sposobem wspomnianym w przykladzie I, dodajac do roztworu penicyliny w metyloizobutylo- ketonie 3-procentowego roztworu wodoroweglanu sodowego.Wszystkie te sole wykazuja w podczerwonej czes¬ ci widma (bromek potasowy) pasmo absorpcyjne przy 5,65 \i charakterystyczne dla pierscienia P-lak- tamowego.Czystosc soli w kazdym przypadku jest 100-pro- centowa. Sól sodowa zawiera 1 mol wody zwiaza¬ nej na 1 mol penicyliny. Obliczono dla C16Hi8N3Na05 S • H20 : azot 10,37 %, siarka 7,91 %. Znaleziono: azot 10,19%, siarka 7,92%.Trwalosc na kwasy: przy pH = 2 i w temperatu¬ rze 24°C okres póltrwania, to jest czas w ciagu którego nastepuje rozpad polowy penicyliny wy¬ nosi 8 godzin. Najmniejsze stezenie hamujace wzrost róznych szczepów Staphylococcus w próbie wla¬ czeniowej wynosi: Szczep Staphyloco¬ ccus Stezenie 1 M* g/ml aureus Geigy 5002 r 10 aureus Geigy 5005 r 10 lactis NCTC 8340 S 1 aureus Smith s | 1 Przy zakazeniu bialych myszy szczepem Staphy¬ lococcus aureus Smith dawka lecznicza DC50 peni¬ cyliny opisanej w tym przykladzie wyniosla 1,856642 mg/kg podskórnie, 2,4 mg/kg domiesniowo oraz 3 — 7,5 mg/kg doustnie.Przyklad IV. 2,36 g kwasu 6-aminopenicyla- nowego zawiesza sie w 100 ml mieszaniny cztero- wodorofuranu i wody 1:1 i dodaje tyle stalego wo¬ doroweglanu sodowego, aby otrzymac klarowny roztwór, po czym dodaje sie 1,53 g kwasu 3-meto- ksypikolinowego (o temperaturze topnienia 159— 160°C z rozkladem, otrzymanego poprzez 3-metok- sypikolinamid o temperaturze topnienia 196—197°C, sublimowany) w 40 ml czterowodorofuranu i 2,04 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 40 ml czterowo¬ dorofuranu. Calosc pozostawia sie w temperaturze 15°C na przeciag 3 godzin i nastepnie rozciencza sie 350 ml wody. Wkrótce potem wydziela sie na powierzchni pólstala masa, która oddziela sie i odrzuca. Roztwór zateza sie w wyparce obroto¬ wej pod próznia i nastepnie liofilizuje sie. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 30 ml wody i 55 ml mety- loizobutyloketonu, po czym postepuje sie tak jak w przykladzie I. Otrzymuje sie tym sposobem sól sodo¬ wa 3-metoksy-2-pirydylopenicyliny w postaci bia¬ lego proszku. W podczerwonej czesci widma (bro¬ mek potasowy) sól penicyliny wykazuje pasmo ab¬ sorpcyjne przy 5,65 \i typowe dla pierscienia P-lak- tamowego.Najmniejsze stezenie bakteriostatyczne dla kilku szczepów Staphylococcus w próbie wlaczeniowej wynosi: Szczep Staphyloco¬ ccus Stezenie | ^g/ml aureus Giegy 5002 r 10 aureus Geigy 5005 r 10 lactis NCTC 8340 s 0,1 aureus Smith 8 | 1 Przy zakazeniu bialych myszy szczepem Staphy¬ lococcus aureus Smith dawka lecznicza DC50 peni¬ cyliny otrzymanej wedlug tego przykladu wynosila 2,4 mg/kg podskórnie i 3,4 mg/kg doustnie.Przyklad V. a) 3,04 g kwasu dwutio-3,3'- dwupirydylo-2,2'-dwukarboksylowego [otrzymanego sposobem podanym w J. Org. Chem. 19, 711—717 (1954)] rozpuszcza sie w 115 ml absolutnego alko¬ holu i ogrzewa do temperatury 60°C, po czym do¬ daje 3,74 g glikozy malymi porcjami. W tej samej temperaturze wkrapla sie 50 ml absolutnego alko¬ holu, w którym rozpuszczono 2,37 g wodorotlenku sodowego i miesza jeszcze w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu wkrapla sie w ciagu 15 minut 9,25 g swiezo destylowanego jodku etylu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°C i w ciagu dalszych 4 godzin w temperaturze 60°C, a nastep¬ nie pozostawia sie na 14 godzin.Po odsaczeniu przesacz odparowuje sie pod próz¬ nia do sucha i pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml 15 25 50 8 mieszaniny wody i chloroformu 1:1. Fazy rozdziela sie i czesc wodna przemywa dwukrotnie mala ilos¬ cia wody. Wartosc pH tego roztworu wynosi 9. War¬ tosc pH doprowadza sie za pomoca 2n kwasu sol¬ nego do 4,7. Roztwór ekstrahuje sie eterem w apa¬ racie ekstrakcyjnym ciaglym Kutscher-Steudela.Z pozostalosci ekstraktu przekrystalizowanej z mie¬ szaniny chloroformu i eteru otrzymuje sie biale krysztaly kwasu 3-etylotiopikolinowego o tempe¬ raturze topnienia 114—116°C. b) Podobnie jak w przykladzie III, wytworzona penicylina wykazuje w podczerwonej czesci widma (bromek potasowy) charakterystyczne pasmo przy 5,65 \i. Aktywnosc przeciwbakteryjna otrzymanej penicyliny odpowiada aktywnosci penicyliny opi¬ sanej w przykladzie III.Przyklad VI. Sposobem opisanym w przykla¬ dzie III wytwarza sie inne penicyliny o wzorze 1 z nizej podanych kwasów. Wszystkie produkty wy¬ kazywaly w podczerwonej czesci widma (bromek potasowy) charakterystyczne pasmo absorpcyjne przy dlugosci fali 5,65 \i dla pierscienia P-laktamo- wego. Minimalne stezenie bakteriostatyczne tych penicylin przy zakazeniu szczepem Staphylococcus aureus Smith wynosilo w próbie wlaczeniowej 1 M-g/ml.Kwas kwas 3-alliloksypikoli- 30 nowy kwas 3-metylotiopiko- linowy 35 kwas 3-n-propylotiopi- kolinowy kwas 3-allilotiopikolino- , wy 40 Penicylina 3-alliloksy -2-pirydylo- penicylina 3-metylotio -2-pirydylo- penicylina 3-n-propylotio -2-piry- dylopenicylina 3-allilotio -2-pirydylo- penicylina PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X oznacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza liniowy rodnik alkilowy lub alkenylowy o najwyzej 4 atomach wegla w czesteczce, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy albo jego sól poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X i R maja wyzej podane znaczenie lub z rea¬ ktywna pochodna tego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól za pomoca nieorganicznej albo or¬ ganicznej zasady.KI. 12 p, 4/01 56642 MKP C07d O COOH WZdR 1 Cl X-R COOH WZÓR 2 PL