PL56642B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL56642B1 PL56642B1 PL112564A PL11256466A PL56642B1 PL 56642 B1 PL56642 B1 PL 56642B1 PL 112564 A PL112564 A PL 112564A PL 11256466 A PL11256466 A PL 11256466A PL 56642 B1 PL56642 B1 PL 56642B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- penicillin
- water
- salt
- solution
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-APA Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 19
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 18
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M Potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 for example Chemical class 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-Bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBDDAYNQJWSTFW-UHFFFAOYSA-N 3-butoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=CN=C1C(O)=O ZBDDAYNQJWSTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHIJWEMPNISEOK-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC=1C(=NC=CC=1)C(=O)N Chemical compound C(CCC)OC=1C(=NC=CC=1)C(=O)N HHIJWEMPNISEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N Phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100014816 SLIRP Human genes 0.000 description 2
- 101700045779 SLIRP Proteins 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- MHSAHSIRYJHQNP-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)methylchloranuidylformate Chemical compound [O-]C(=O)[Cl-]CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSAHSIRYJHQNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1O BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDCRXNMELSDTH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-carboxypyridin-3-yl)disulfanyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1SSC1=CC=CN=C1C(O)=O CSDCRXNMELSDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYFYWPOOAEQAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypyridine-2-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1C(N)=O VWYFYWPOOAEQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTVCNUYGSSNMDT-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CN=C1C(O)=O QTVCNUYGSSNMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHUZJYFQOEUMI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=C1O VIHUZJYFQOEUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPJRIMIWAYBEA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CN=C1C(N)=O WCPJRIMIWAYBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIVDAAWASQOMG-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carbothioic S-acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1C(S)=O MZIVDAAWASQOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSAMQNLKQOMYEE-UHFFFAOYSA-N 3-propoxypyridine-2-carboxamide Chemical compound CCCOC1=CC=CN=C1C(N)=O NSAMQNLKQOMYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFABQUUYAJFFJ-UHFFFAOYSA-N 3-propoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CN=C1C(O)=O XJFABQUUYAJFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDNBDSHASAEKD-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(=NC=CC1)C(=S)O Chemical compound C(C)C=1C(=NC=CC1)C(=S)O IYDNBDSHASAEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O CC[NH+](CC)CC Chemical class CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N Dithionic acid Chemical compound OS(=O)(=O)S(O)(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 Embryo, Mammalian Anatomy 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N N-Propyl bromide Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N Penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 Penicillin G Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 Penicillin V Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093932 Potassium Hydroxide Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083608 Sodium Hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 229960004331 phenoxymethylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C([O-])=O VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Description
POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL OPIS PATENTOWY Patent dodatkowy do patentu Zgloszono: Opublikowano: 20.1.1966 (P 112 564) 29.1.1965 Szwajcaria Opublikowano: 30.1.1969 56642 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d 99/llf UKD Wlasciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza liniowy rodnik alki¬ lowy albo rodnik alkenylowy o najwyzej 4 atomach wegla w czasteczce, jak równiez soli tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie w che¬ moterapii, w leczeniu chorób zakaznych wywola¬ nych przez bakterie. , Znane od dawna penicyliny, jak benzylopenicyli¬ na (penicylina G) lub fenoksymetylopenicylina (pe¬ nicylina V), okazaly sie wybitnie skutecznymi w leczeniu zakazen wywolanych przez bakterie Gram- -dodatnie. Posiadaja one jednak ujemna strone, gdyz nie dzialaja na odporne na penicyline szcze¬ py gronkowca zlocistego, które wytwarzaja enzym penicylinaze.Z chwila kiedy kwas 6-aminopenicylanowy stal sie dostepny jako podstawowy skladnik budowy penicylin, zaczeto szukac na drodze pólsyntetycz- nej nowej penicyliny, która bylaby czynna prze¬ ciwko odpornym na penicyline szczepom Staphy- lococcus aureus. Te wlasciwosc wykazuje miedzy innymi 2,6-dwumetoksyfenylopenicylina (metycyli- na) znajdujaca sie od pewnego czasu w handlu.Jej wada jest nietrwalosc w obecnosci kwasów oraz zbyt waskie spectrum dzialania i z tego po¬ wodu sposób stosowania jak i zakres stosowania metycyliny jest ograniczony.Stwierdzono, ze nowe penicyliny o wzorze 1 i 15 20 25 30 ich sole z nieorganicznymi i organicznymi zasada¬ mi wykazuja doskonala aktywnosc przeciw bakte¬ riom Gram-dodatnim. Dzialanie to rozciaga* sie równiez na szczepy Staphylococcus aureus, które produkuja enzym penicylinaze i które nie sa wraz¬ liwe na dzialanie benzylopenicyliny.Penicyliny wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa trwale w szerokim zakresie na wplyw kwasów mineralnych, dlatego tez moga byc poda¬ wane nie tylko pozajelitowo, ale równiez doustnie same albo tez w postaci soli.Penicyliny o wzorze ogólnym 1 i ich sole wytwa¬ rza sie znanym sposobem, jednak trzeba miec na wzgledzie to, ze produkt koncowy moze miec wlas¬ ciwosci jonów obojnaczych.Sposobem wedlug wynalazku kwas 6-aminopeni¬ cylanowy albo jego sól poddaje sie reakcji z kwa¬ sem o wzorze ogólnym 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, lub z reaktywna pochodna tego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól za pomoca zasady nieorganicznej lub organicznej. Re¬ akcje z wolnym kwasem o wzorze 2 prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego wode.Jako reaktywne pochodne kwasu o wzorze ogól¬ nym 2 stosuje sie halogenki, szczególnie chlorki i bromki, bezwodniki i mieszane bezwodniki w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas, jak równiez azydki i aktywowane estry, jak na przyklad ester p-nitro- fenylowy. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie 56642§6642 3 wodoroweglan sodowy albo wodoroweglan potaso¬ wy, weglan sodowy albo weglan potasowy, wodo¬ rotlenek sodowy albo wodorotlenek potasowy w srodowisku wodno-organicznym jak równiez zasady organiczne trzeciorzedowe, jak trójetyloamina albo pirydyna w srodowisku organicznym, na przyklad w dioksanie, w czterowodorofuranie, w acetonie albo w chloroformie, a jako srodek wiazacy wode wchodzi w rachube na przyklad dwucykloheksylo- . karbodwuimid. , t$T&ko mieszane bezwodniki kwasów o wzorze ogól¬ nym 2 wymienia sie na przyklad bezwodniki z niz¬ szymi kwasami alkanokarboksylowymi, zwlaszcza z kwasem octowym, a poza tym bezwodniki z póle- strami kwasu weglowego otrzymanymi na przyklad przez reakcje kwasów o wzorze ogólnym 2 z chlo- romrówczanem benzylu, z chloromrówczanem p- nitrobenzylu, z chloromrówczanem izobutylu, z chlo¬ romrówczanem etylu albo z chloromrówczanem alli- lu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyosabnia sie ze srodowiska wodno-organicznego albo organicznego, na przyklad przez rozcienczenie woda, zakwaszenie na zimno do odpowiedniej wartosci pH i ekstrakcje kwasu 6-acyloaminopenicylanowego rozpuszczalni¬ kiem organicznym nie mieszajacym sie z woda, po czym z otrzymanego roztworu ekstrahuje sie wspomniany kwas za pomoca wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego albo potasowego i otrzy¬ many wodny roztwór soli sodowej albo potasowej kwasu 6-acyloaminopenicylanowego odparowuje, a zwlaszcza liofilizuje.W celu wytworzenia soli z zasadami organiczny¬ mi mozna na przyklad te ostatnie poddac reakcji wymiany z wolnymi kwasami w srodowisku roz¬ puszczalnika organicznego albo sole metalu alka¬ licznego kwasów poddac w srodowisku wodnym reakcji z solami zasad organicznych, na przyklad chlorowodorkami i wytracajace sie sole oddzielic i wysuszyc. Z roztworów wolnych kwasów penicy¬ liny w rozpuszczalnikach organicznych mozna wy¬ tracic takze sole metali przez dodanie soli metalu rozpuszczalnej w butanolu, jak sól potasowa kwasu a-etylokapronowego i w razie potrzeby przez roz¬ cienczenie eterem.Zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w sole so¬ dowe, potasowe, amonowe, magnezowe lub wapnio¬ we, albo w sole zasad organicznych jak dwuetylo- amina, trójetyloamina, dwuetanoloamina, N-etylo- dwuetanoloamina, pirolidyna, piperydyna, N-etylo- piperydyna, l-(P-hydroksyetylo)-piperydyna, mor- folina, prokaina, benzyloamina, dwubenzyloamina, i -fenylo-2-propyloamina i inne.Kwasy 3-alkoksypikolinowe i kwasy 3-alkeny- loksypikolinowe stosowane jako substancje wyjs¬ ciowe otrzymuje sie na przyklad przez reakcje zna¬ nego amidu kwasu 3-hydroksypikolinowego ze zdol¬ nymi do reakcji estrami nizszych alkanoli albo alkenoli, na przyklad z nizszymi halogenkami alkilu albo nizszymi halogenkami alkenylu w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad weglanu pota¬ sowego albo wodorku sodowego i przez hydrolize powstalych amidów kwasu 3-alkoksypikolinowego wzglednie kwasu 3-alkenyloksypikolinowego. Kwa¬ sy 3-alkilotiopikolinowe i kwasy 3-alkenylotiopi- 15 kolinowe wytwarza sie przez redukcje znanego kwasu 3,3'-dwutio-bis-pikolinowegó i przez na¬ stepne alkilowanie in situ, na przyklad przez stop¬ niowe dodawanie alkoholowego roztworu lugu sodo¬ wego do alkoholowego roztworu dwutiozwiazku i glukozy w temperaturze pokojowej albo nieco pod¬ wyzszonej i nastepne wkraplanie nizszego halogen¬ ku alkilu, na przyklad jodku metylu albo jodku etylu, bromku n-propylu albo bromku n-butylu i ewentualnie przez ogrzanie i hydrolize ewentual¬ nie otrzymanego estru. Analogicznie mozna otrzy¬ mac kwasy 3-alkenylotiopikolinpwe.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. Tempe¬ rature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 69 g amidu kwasu 3-hydro¬ ksypikolinowego (J. Chem. Soc. 1958, 4466—4470) (0,5 mola), 69 g weglanu potasowego (0,5 mola) i 75 g bromku n-butylu (0,55 mola) wprowadza sie 20 do 800 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 80°C i miesza do chwili, kiedy próbka mieszaniny rozcienczona woda wykazuje wartosc pH okolo 8 (306 godzin). Stale, biale skladniki zawiesiny sa latwo rozpuszczalne w wodzie (bromek potasowy). 25 Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze z dodat¬ kiem wegla aktywnego w ciagu 5 minut i odsacza, Przesacz odparowuje sie pod próznia do sucha i zielona pozostalosc krystalizuje sie z 300 ml izopro- panolu. Otrzymuje sie amid kwasu 3-n-butoksypi- 30 kolinowego w postaci prawie bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 102—103°C. Z lugu macierzystego mozna jeszcze otrzymac dalsza ilosc produktu reakcji o tej samej temperaturze top¬ nienia. 35 b) 30 g amidu kwasu 3-n-butoksypikolinowego gotuje sie w 300 ml kwasu solnego w ciagu 14 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparo¬ wuje pod próznia do sucha. Pozostalosc ekstrahuje sie 2 razy po 200 ml izopropanolu. Polaczone roz- 40 twory izopropylowe odparowuje sie do sucha i bia¬ la pozostalosc rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci wody. Wartosc pH otrzymanego roztworu na¬ stawia sie za pomoca roztworu amoniaku na 4 i zólty roztwór pozostawia sie w temperaturze 0°C, 45 przy czym produkt reakcji krystalizuje stopniowo.Odsacza sie go na nuczy i przemywa kolejno bardzo mala iloscia wody, acetonu i eteru. Otrzymuje sie kwas 3-n-butoksypikolinowy jako bezbarwne kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 128—130°C. Z lugu 50 pokrystalizacyjnego mozna uzyskac jeszcze drugi rzut produktu reakcji.W podobny sposób wytwarza sie takze dalsze kwasy alkoksypikolinowe uzyte jako substancje wyjsciowe w nizej podanych przykladach. 55 c) 1,17 g kwasu 3-n-butoksypikolinowego (tem¬ peratura topnienia 128—130°C z rozkladem) roz¬ puszcza sie w 30 ml benzenu, dodaje 0,6 ml chlorku tionylu i 0,2 ml dwumetyloformamidu i gotuje w ciagu 60 minut pod chlodnica zwrotna, po czym od- 60 parowuje sie pod próznia i brunatna pozostalosc roz¬ puszcza w malej ilosci benzenu i znowu odparowu¬ je. Pozostaly surowy chlorek kwasowy suszy sie w ciagu godziny pod próznia i stosuje w nastepu¬ jacej reakcji. 65 d) 1,9 g soli trójetyloamoniowej kwasu 6-amino-*56642 penicylanowego rozpuszcza sie w 30 ml bezwodne¬ go chloroformu i 1,5 ml trójetyloaminy. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C, po czym wkrapla sie w ciagu 5 minut surowy chlorek kwasowy roz¬ puszczony w 10 ml chloroformu i mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej. Klarowny, brunatny roztwór odparo¬ wuje sie w wyparce obrotowej (temperatura lazni wodnej 35°C) i pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml wody i 50 ml ketonu metylo-izobutylowego. Po na¬ stawieniu wartosci pH fazy wodnej na 2,1 przy uzyciu 10-n kwasu siarkowego, fazy rozdziela sie.Warstwe wodna ekstrahuje sie 5 ml metyloizobu- tyloketonu.Otrzymane polaczone wyciagi przemywa sie 5 ml wody i suszy siarczanem sodowym. Roztwór me- tyloizobutyloketonowy ekstrahuje sie taka iloscia 3% roztworu wodoroweglanu sodowego, aby war¬ tosc pH fazy wodnej wynosila 6,8. Fazy rozdziela sie, przy czym faze organiczna wytrzasa sie raz jeszcze z 5 ml wody. Polaczone wodne czesci prze¬ mywa sie 25 ml eteru i uwalnia od rozpuszczonego eteru przy uzyciu wyparki obrotowej. Otrzymany klarowny roztwór soli sodowej 3-n-butoksy-2-piry- dylopenicyliny odparowuje sie w niskiej tempera¬ turze pod wysoka próznia albo liofilizuje sie. Pro¬ dukt w postaci jasnoszarego proszku wykazuje w podczerwonej czesci widma (przy zastosowaniu techniki z bromkiem potasowym) silne pasmo ab¬ sorpcyjne przy dlugosci fali 5,65 n, które jest cha¬ rakterystyczne dla pierscienia 0-laktamowego.Najmniejsze stezenie hamujace wzrost róznych szczepów Staphylococcus przy próbie wlaczeniowej wynosi: (r = oporny, s = wrazliwy na dzialanie penicyliny).Szczep Staphyloco- | ccus Stezenie ^g/rnl aureus Geigy 5002 r 10 aureus Geigy 5005 r 10 lactis NCTC 8340 s 1 aureus Smith s 1 Biale myszy zakazono okolo 28 milionami kaz¬ da zywych zarodków Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709. Zastosowanie domiesniowo 18 mg/kg soli sodowej 3-n-butoksy-2-pirydylopenicyliny umozliwilo wyleczenie polowy zwierzat.Przyklad II. Wytworzona jak w przykladzie 1 3-n-propoksy-2-pirydylopenicylina przy uzyciu 1,09 g kwasu 3-n-propoksypikolinowego (o tempe¬ raturze topnienia 117—118°C z rozkladem), otrzy¬ manego poprzez 3-n-propoksypikolinamid o tempe¬ raturze topnienia 125—126°C wykazuje we wszyst¬ kich próbach podobne wlasciwosci jakie wykazuje penicylina opisana w przykladzie I.Przyklad III. 2 g kwasu 3-etoksypikolinowe- go (o temperaturze topnienia 151—153°C z rozkla¬ dem, otrzymanego poprzez 3-etoksypikolinamid o temperaturze topnienia 213—214°C) rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i 24 ml dioksanu, dodaje 2,0 ml trójetyloaminy i 1,58 ml chloromrówczanu izobutylu w temperaturze 0—5°C. Po 15 minutach mieszania w temperaturze 0°C mieszanine reakcyjna odsacza sie i do przesaczu dodaje 3,0 g 86-procentowego kwasu 6-aminopenicylanowego w 20 ml wody i 2 ml trójetyloaminy. Po 15 minutach mieszania w 10 20 25 35 45 50 55 60 65 temperaturze 0°C usuwa sie laznie oziebiajaca i miesza w ciagu dalszych 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 20 ml wody zawie¬ rajacej 2 g wodoroweglanu sodowego i calosc prze¬ mywa sie dwukrotnie eterem po 50 ml.Faze wodna pokrywa sie 50 ml metyloizobutylo- ketonu i nastawia pH do wartosci 2,2 przy uzyciu lOn kwasu siarkowego. Podczas mieszania wieksza czesc produktu reakcji przechodzi jako wolny kwas do fazy organicznej. Warstwy rozdziela sie i czesc wodna ekstrahuje jeszcze dwukrotnie metyloizo- butyloketonem porcjami po 10 ml. Polaczone or¬ ganiczne wyciagi przemywa sie dwukrotnie woda po 5 ml wolna od kwasów i suszy siarczanem so¬ dowym. Roztwór zateza sie do polowy objetosci za pomoca pompy wodnej strumieniowej, dodaje ma¬ lego nadmiaru obliczonej ilosci a-etylokapronianu potasowego i rozciencza absolutnym eterem nim jeszcze wytraci sie osad. Powoli straca sie w po¬ staci platków sól potasowa 3-etoksy-2-pirydylo- penicyliny, która oddziela sie od lugu macierzystego przez odwirowanie i suszy pieciochlorkiem fosforu pod próznia.Jasnoszary proszek wykazuje w podczerwonej czesci widma pasmo absorpcyjne przy dlugosci fali 5,65 \i charakterystyczne dla pierscienia P-laktamo- wego.Dodajac do roztworu penicyliny w metyloizobu- tyloketonie obliczona ilosc N-etylopiperydyny wy¬ traca sie sól penicyliny z N-etylopiperydyna w po¬ staci ciagliwego oleju, który dekantuje sie i suszy pod próznia. Olej rozpuszcza sie trudno w wodzie.Sól rozpuszczalna w wodzie otrzymuje sie tym sa¬ mym sposobem przy uzyciu N,N'-dwubenzyloetyle- nodwuaminy jako zasady.Sól sodowa 3-etoksy-2-pirydylopenicyliny mozna otrzymac sposobem wspomnianym w przykladzie I, dodajac do roztworu penicyliny w metyloizobutylo- ketonie 3-procentowego roztworu wodoroweglanu sodowego.Wszystkie te sole wykazuja w podczerwonej czes¬ ci widma (bromek potasowy) pasmo absorpcyjne przy 5,65 \i charakterystyczne dla pierscienia P-lak- tamowego.Czystosc soli w kazdym przypadku jest 100-pro- centowa. Sól sodowa zawiera 1 mol wody zwiaza¬ nej na 1 mol penicyliny. Obliczono dla C16Hi8N3Na05 S • H20 : azot 10,37 %, siarka 7,91 %. Znaleziono: azot 10,19%, siarka 7,92%.Trwalosc na kwasy: przy pH = 2 i w temperatu¬ rze 24°C okres póltrwania, to jest czas w ciagu którego nastepuje rozpad polowy penicyliny wy¬ nosi 8 godzin. Najmniejsze stezenie hamujace wzrost róznych szczepów Staphylococcus w próbie wla¬ czeniowej wynosi: Szczep Staphyloco¬ ccus Stezenie 1 M* g/ml aureus Geigy 5002 r 10 aureus Geigy 5005 r 10 lactis NCTC 8340 S 1 aureus Smith s | 1 Przy zakazeniu bialych myszy szczepem Staphy¬ lococcus aureus Smith dawka lecznicza DC50 peni¬ cyliny opisanej w tym przykladzie wyniosla 1,856642 mg/kg podskórnie, 2,4 mg/kg domiesniowo oraz 3 — 7,5 mg/kg doustnie.Przyklad IV. 2,36 g kwasu 6-aminopenicyla- nowego zawiesza sie w 100 ml mieszaniny cztero- wodorofuranu i wody 1:1 i dodaje tyle stalego wo¬ doroweglanu sodowego, aby otrzymac klarowny roztwór, po czym dodaje sie 1,53 g kwasu 3-meto- ksypikolinowego (o temperaturze topnienia 159— 160°C z rozkladem, otrzymanego poprzez 3-metok- sypikolinamid o temperaturze topnienia 196—197°C, sublimowany) w 40 ml czterowodorofuranu i 2,04 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 40 ml czterowo¬ dorofuranu. Calosc pozostawia sie w temperaturze 15°C na przeciag 3 godzin i nastepnie rozciencza sie 350 ml wody. Wkrótce potem wydziela sie na powierzchni pólstala masa, która oddziela sie i odrzuca. Roztwór zateza sie w wyparce obroto¬ wej pod próznia i nastepnie liofilizuje sie. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 30 ml wody i 55 ml mety- loizobutyloketonu, po czym postepuje sie tak jak w przykladzie I. Otrzymuje sie tym sposobem sól sodo¬ wa 3-metoksy-2-pirydylopenicyliny w postaci bia¬ lego proszku. W podczerwonej czesci widma (bro¬ mek potasowy) sól penicyliny wykazuje pasmo ab¬ sorpcyjne przy 5,65 \i typowe dla pierscienia P-lak- tamowego.Najmniejsze stezenie bakteriostatyczne dla kilku szczepów Staphylococcus w próbie wlaczeniowej wynosi: Szczep Staphyloco¬ ccus Stezenie | ^g/ml aureus Giegy 5002 r 10 aureus Geigy 5005 r 10 lactis NCTC 8340 s 0,1 aureus Smith 8 | 1 Przy zakazeniu bialych myszy szczepem Staphy¬ lococcus aureus Smith dawka lecznicza DC50 peni¬ cyliny otrzymanej wedlug tego przykladu wynosila 2,4 mg/kg podskórnie i 3,4 mg/kg doustnie.Przyklad V. a) 3,04 g kwasu dwutio-3,3'- dwupirydylo-2,2'-dwukarboksylowego [otrzymanego sposobem podanym w J. Org. Chem. 19, 711—717 (1954)] rozpuszcza sie w 115 ml absolutnego alko¬ holu i ogrzewa do temperatury 60°C, po czym do¬ daje 3,74 g glikozy malymi porcjami. W tej samej temperaturze wkrapla sie 50 ml absolutnego alko¬ holu, w którym rozpuszczono 2,37 g wodorotlenku sodowego i miesza jeszcze w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu wkrapla sie w ciagu 15 minut 9,25 g swiezo destylowanego jodku etylu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°C i w ciagu dalszych 4 godzin w temperaturze 60°C, a nastep¬ nie pozostawia sie na 14 godzin.Po odsaczeniu przesacz odparowuje sie pod próz¬ nia do sucha i pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml 15 25 50 8 mieszaniny wody i chloroformu 1:1. Fazy rozdziela sie i czesc wodna przemywa dwukrotnie mala ilos¬ cia wody. Wartosc pH tego roztworu wynosi 9. War¬ tosc pH doprowadza sie za pomoca 2n kwasu sol¬ nego do 4,7. Roztwór ekstrahuje sie eterem w apa¬ racie ekstrakcyjnym ciaglym Kutscher-Steudela.Z pozostalosci ekstraktu przekrystalizowanej z mie¬ szaniny chloroformu i eteru otrzymuje sie biale krysztaly kwasu 3-etylotiopikolinowego o tempe¬ raturze topnienia 114—116°C. b) Podobnie jak w przykladzie III, wytworzona penicylina wykazuje w podczerwonej czesci widma (bromek potasowy) charakterystyczne pasmo przy 5,65 \i. Aktywnosc przeciwbakteryjna otrzymanej penicyliny odpowiada aktywnosci penicyliny opi¬ sanej w przykladzie III.Przyklad VI. Sposobem opisanym w przykla¬ dzie III wytwarza sie inne penicyliny o wzorze 1 z nizej podanych kwasów. Wszystkie produkty wy¬ kazywaly w podczerwonej czesci widma (bromek potasowy) charakterystyczne pasmo absorpcyjne przy dlugosci fali 5,65 \i dla pierscienia P-laktamo- wego. Minimalne stezenie bakteriostatyczne tych penicylin przy zakazeniu szczepem Staphylococcus aureus Smith wynosilo w próbie wlaczeniowej 1 M-g/ml.Kwas kwas 3-alliloksypikoli- 30 nowy kwas 3-metylotiopiko- linowy 35 kwas 3-n-propylotiopi- kolinowy kwas 3-allilotiopikolino- , wy 40 Penicylina 3-alliloksy -2-pirydylo- penicylina 3-metylotio -2-pirydylo- penicylina 3-n-propylotio -2-piry- dylopenicylina 3-allilotio -2-pirydylo- penicylina PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X oznacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza liniowy rodnik alkilowy lub alkenylowy o najwyzej 4 atomach wegla w czesteczce, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy albo jego sól poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X i R maja wyzej podane znaczenie lub z rea¬ ktywna pochodna tego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól za pomoca nieorganicznej albo or¬ ganicznej zasady.KI. 12 p, 4/01 56642 MKP C07d O COOH WZdR 1 Cl X-R COOH WZÓR 2 PL
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL56642B1 true PL56642B1 (pl) | 1968-12-27 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4767852A (en) | New process for producing cephalosporin antibiotics, and novel intermediates for use in such process and their production | |
US3939150A (en) | Penicillin derivatives | |
US4015000A (en) | 6-Acylamino-penam-3-carboxylic and 7-acylamino-3-cephem-4-carboxylic acids | |
JPH0662631B2 (ja) | β―ラクタム化合物、その製法および用途 | |
CA1057283A (en) | 3-carbamoyloxymethyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acid | |
CA1060432A (en) | 7 .alpha. METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
US4312982A (en) | α-Acylureidocephalosporins and salts and esters thereof | |
EP0003115A1 (en) | Penicillins, per se and for use as antibacterially active antibiotics and their production | |
US3948903A (en) | Substituted N-(1,2-dihydro-2-oxonicotinyl)-cephalexins and -cephaloglycins | |
US4008220A (en) | Penicillins | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4081545A (en) | Penicillins | |
US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
US4183925A (en) | 7-Aminophenylacetamido-Δ3 -cephem antibacterial agents and method of use | |
PL56642B1 (pl) | ||
US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
US4093723A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
EP0015690B1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them | |
US3542925A (en) | 6-amino-penicillanic acid derivatives for control of gram positive bacterial infections | |
US4123611A (en) | N-protected amino compounds | |
US4160829A (en) | Antibacterial 1,2,4-oxadiazolylacetamido cephalosporins | |
US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
US4185015A (en) | Methoxymethyl 6-[D-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolyl]penicillanate | |
US4150224A (en) | 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives |