PL56341B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 30.XI.1968 56341 KI. 12 o, 25 MKP C 07 c CZYTELNIA Jirz4dir"P5lenloweflO Utt| lutHOTlIftij Mml %)lfi Wspóltwórcy wynalazku: dr Tadeusz Zawisza, dr Zdzislaw Machon, prof. dr Leonard Kuczynski, mgr Stanislaw Zydzik Wlasciciel patentu: Farmaceutyczna Spóldzielnia Pracy „Syntofarma", Rzeszów (Polska) Sposób otrzymywania farmakologicznie czynnych pochodnych benzoilocholiny Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania po¬ chodnych benzoilocholiny, podstawionych w polo¬ zeniu ort o lub para o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym jeden z podstawników R i R' oznacza grupe OH, OCOCH3 lub Cl, a drugi ozna¬ cza wodór.Sposród zwiazków pochodnych benzoilocholiny o ogólnym wzorze podanym na rysunku opisane zostaly jedynie salicyloilocholina i jej acetylowa pochodna. Zwiazki te oprócz znanego dzialania te¬ rapeutycznego w przeprowadzonych badaniach wy¬ kazaly równiez dzialanie przeciwwirusowe. Z po¬ zostalych pochodnych benzoilocholin istnieja wzmianki literaturowe odnosnie o-chlorobenzoilo- choliny, jednak bez podania danych fizykochemicz¬ nych tego zwiazku.Wedlug opisanych metod salicyloilocholina otrzy¬ mywana jest w zasadzie dwoma sposobami i wy¬ lacznie w postaci hydratu.Sposobem pierwszym dziala sie chlorohydryna glikolu etylenowego na chlorek kwasu salicylowe¬ go i otrzymany ester ogrzewa z trójmetyloamina (wydajnosc 25%). Drugi sposób polega na bezpo¬ sredniej reakcji chlorku choliny z chlorkiem kwa¬ su salicylowego. Wada tego sposobu jest stosowa¬ nie silnie higroskopijnego chlorku choliny, a reak¬ cja przebiega bardzo powoli i z mala wydajnoscia.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze podanym na rysunku mozna wytwarzac na drodze reakcji chlor¬ ku metylu z estrami dwumetyloaminoetylowymi 25 30 kwasu chloro-, hydroksy- i acetoksy-, orto- lub para-benzoesowego, w srodowisku acetonowym, benzenowym lub eterowym, w temperaturze 0—5°C, w ciagu 6 godzin. W wyniku reakcji uzyskuje sie produkt w postaci chlorku orto- lub para-podsta- wionej benzoilocholiny. Stwierdzono ponadto, ze jezeli wyzej wymienione estry podstawione w po¬ lozeniu orto chlorem lub grupa OH podda sie reak¬ cji z chlorkiem metylu w srodowisku wodno-ace- tonowym, wówczas jako produkt uzyskuje sie dwu- hydrat chlorku o-chloro-, lub o-hydroksybenzoilo- choliny. W tym ostatnim przypadku reakcje pro¬ wadzi sie równiez w temperaturze 0—5°C i w cza¬ sie 6 godzin. Hydraty nie sa higroskopijne i moga byc w tej postaci stosowane jako srodki lecznicze.Para-pochodne benzoilocholin nie daja hydratów.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry dwumetyloaminoetylowe otrzymuje sie przez dzia¬ lanie dwumetyloaminoetanolu na chlorki kwasowe chloro-, hydroksy- lub acetoksybenzoilowe. Sposób wedlug wynalazku jest prosty, czas trwania reakcji krótki, a wydajnosc wysoka, w granicach 80—90%.Przyklad I. 10 g kwasu o-hydroksybenzoeso- wego ogrzewa sie 3 godziny z 60 ml chlorku tiony- lu. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i oddestylowuje eter. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 150 ml benzenu i w temperaturze 15° wkrapla stopniowo 12 g dwumetyloaminoetano¬ lu w 60 ml benzenu i calosc ogrzewa przez 1 godzi- 56 34156 341 3 ne w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Wy¬ dzielony bialy chlorowodorek estru odsacza sie uzyskujac 7 g produktu o temperaturze topnienia 139—142°. Przez rozpuszczenie chlorowodorku w 7 ml wody i neutralizacje amoniakiem otrzymuje sie 5,5 g o-hydroksybenzoesanu dwumetyloaminoe- tyl owego (temperatura topnienia 127—130°). Po krystalizacji z mieszaniny aceton — benzyna otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 134— 136°. ty 100 ml bezwodnego acetonu rozpuszcza sie 10 g o-hydroksybenzoesanu dwumetyloaminoetylo- wego i po ochlodzeniu do temperatury 0—5° wy¬ syca chlorkiem metylu do przyrostu ciezaru o 6 g.Nastepnie zamyka sie naczynie reakcyjne i po 6 go¬ dzinach odsacza wydzielone krysztaly chlorku o-hydroksybenzoilocholiny w ilosci 10 g.W sposób analogiczny otrzymano dalsze pochod¬ ne benzoilocholiny, które przedstawia ponizsza ta¬ bela; zamieszczono w niej takze zwiazek wyzej otrzymany.R OH OCOCH3 Cl H H H R' H H H Cl OH OCOCH3 Wzór sumaryczny C12H18C1N03 C14H20ClNO4 C12H17C12N02 C12H17C12N02 C12H18C1N03 CMH20ClNO4 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 146—148 192 144—146 223—225 263—264 194—196 Wy- 1 daj- nosc % 81 74 92 96 95 76 10 15 25 30 Przyklad II. W 100 ml acetonu rozpuszcza sie 10 g o-hydroksybenzoesanu dwumetyloaminoe- tylowego, dodaje 1,5 wody i wysyca chlorkiem me¬ tylu w temperaturze 0—5° do przyrostu ciezaru o 6 g. Nastepnie zamyka sie naczynie reakcyjne i po 6 godzinach odsacza wydzielone krysztaly dwu- hydratu chlorku o-hydroksybenzoilocholiny w ilos¬ ci 11,3 g, o temperaturze topnienia 76°C, (wydajnosc wynosi 81°/o).W sposób analogiczny otrzymuje sie dwuhydrat chlorku o-chlorobenzoilocholiny o temperaturze topnienia 61—62°, (wydajnosc wynosi 92%). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania farmakologicznie czynnych pochodnych benzoilocholiny o ogólnym wzorze po¬ danym na rysunku, w którym jeden z podstawni¬ ków R i R' oznacza grupe OH, OCOCH3 lub Cl, a drugi oznacza wodór znamienny tym, ze na estry dwumetyloaminoetylowe kwasu benzoesowego pod¬ stawionego w polozeniu orto lub para chlorem, gru¬ pa hydroksy- lub acetoksy- dziala sie chlorkiem metylu w srodowisku acetonowym, benzenowym lub eterowym w temperaturze 0—5°C w ciagu 6 go¬ dzin, przy czym wytraca sie produkt w postaci chlorku orto- lub para-podstawionej benzoilocholi¬ ny, albo na wymienione estry podstawione w po¬ lozeniu orto chlorem lub grupa hydroksylowa dzia¬ la sie w poprzednio podanych warunkach chlor¬ kiem metylu w srodowisku wodno-acetonowym, przy czym wytraca sie produkt w postaci dwuhy- dratu chlorku o-chloro- lub o-hydroksybenzoilo¬ choliny. \* AA CH3 COOCHJHNt- CH, *"S!"\ CH3 Cl Bltk 3069/68 310 egz. A4 PL