PL56245B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 15J.1965 Szwajcaria Opublikowano: 25.X.1968 56245 KI. 12 p, l/Ol MKP C 07 d UKD ttjfc Wlasciciel patentu: J.R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperydyny odpowiadaja¬ cych wzorowi ogólnemu 1, w którym Rj oznacza grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla lub grupe fenylowa, R8 oznacza atom wodo¬ ru lub nizsza grupe alkanoilowa o najwyzej 3 atomach wegla i ich soli z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Zwiazki te posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Wykazuja one zwlaszcza doskonale dzialanie wyksztusne przy podawaniu doustnym jak tez pozajelitowym. Poza tym posiadaja one lagodne dzialanie znieczulaja¬ ce. W przeciwienstwie do znanych srodków znie¬ czulajacych nie posiadaja wlasciwosci przywspól- czulnych (para sympatykolitycznych) lecz dzialaja raczej para sympatykomimetycznie.Zwiazki te sa jednoczesnie stosunkowo malo toksyczne i dlatego mozna je stosowac do usmie¬ rzania i usuwania bodzców kaszlu jak tez boli rozmaitego pochodzenia.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, Rj oznacza jako grupe alkilowa grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobuty- lowa lub II-rzed. butylowa, R2 jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy¬ lowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed. butylowa, Ill-rzed. butylowa lub grupa fenylowa, a R8 jako nizsza grupa alkanoilowa jest korzystnie grupa 10 15 20 25 acetylowa lub propionylowa, lub oznacza atom wodoru.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 wytwarza sie na drodze redukcji zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym R1? R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól kwasu organicznego lub nie¬ organicznego.Redukcje mozna przeprowadzac za pomoca wo¬ doru katalitycznie aktywnego, dobierajac przy tym rózne warunki reakcji i katalizatory. Ogólnie bio¬ rac uwodornianie moze byc prowadzone w obec¬ nosci metali szlachetnych jako katalizatorów na przyklad takich jak pallad na weglu, weglanów lub siarczanów metali szlachetnych lub platyny na weglu jako nosniku, lub tez stopów jako ka¬ talizatorów, jak nikiel Raney'a w zwyklych roz¬ puszczalnikach az do zaprzestania przyjmowania wodoru. Redukcje mozna równiez prowadzic przy uzyciu kompleksowego wodorku. Przykladowo sto¬ suje sie wodorek litowoglinowy w eterowym roz¬ puszczalniku jak eter dwuetylowy lub czterowo- dorofuran, albo borowodorek sodowy w wodnym lub alkanolowym rozpuszczalniku.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R8 ozna¬ cza wodór, wytwarza sie wedlug opisu patento¬ wego nr 51827, poddajac reakcji 4-piperydon o ogólnym wzorze 3 z ketonem o wzorze R2-CO-CH3- przy czym Rx i R2 posiadaja wyzej podane zna- 5624556245 czenie, w obecnosci zasadowych lub kwasnych substancji w fazie jedriorodnej lub heterogenicz¬ nej.Grupe acetylowa lub propionylowa jako acylo- wa reszte oznaczona we wzorach symbolem Rg wprowadza sie na drodze reakcji zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R8 oznacza atom wodoru, z odpowiednim bezwodnikiem kwasowym w tem¬ peraturze pokojowej lub nieznacznie podwyzszo¬ nej. 4 Korzystnym zakresem temperatury przy wytwa¬ rzaniu substancji wyjsciowych o ogólnym wzorze 2f jest zakres pomiedzy 20—60°C. W wyzszych temperaturach reakcja moze przebiegac z odszcze- pieniem wody z wytworzonego zwiazku.Zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, metanosulfonowym, etano^ sulfonowym, p-hydroksyetanosulfonowym, octo¬ wym, kwasem mlekowym, szczawiowym, burszty¬ nowym, fumarowym, maleinowym, jablkowym, winowym, cytrynowym, benzoesowym, salicylo¬ wym, fenylooctowym, migdalowym.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jednak jego zakresu. Temperatury sa podane w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad I. Ogrzewano do wrzenia roztwór 1,1 g wodorku litowoglinowego w 15 ml absolut¬ nego eteru jpod chlodnica zwrotna w ciagu 20 mi¬ nut. Nastepnie calosc ochlodzono i w temperatu¬ rze 10° wkraplano powoli 5 g Ml-metylo^-hy- droksy-4'-piperydylo)-2-propanonu w 15 ml abso¬ lutnego eteru podczas chlodzenia i mieszania. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej a potem w temperaturze 10°C z 70%-wym metanolem i do tego dodano nieco wody i odsaczono. Osad zmie¬ szano z eterem i odsaczono. Osad przemyto eterem a przesacz odparowano. Pozostalosc rozprowadzo¬ no w eterze, roztwór eterowy wysuszono i odpa¬ rowano a pozostalosc przekrystalizowano z eteru.Otrzymany l-metylo-4-(2,-hydroksy-propylo)-4-pi- perydynol wykazywal temperature topnienia 76— 77°C, a cytrynian — 92°C.W analogiczny sposób otrzymano l-metylo-4-(2'^ -hydroksypentylo)-4-piperydynol, temperatura top¬ nienia cytrynianu wynosila 145—146°C.Przyklad II. 8,66 g cytrynianu l- -4,-propionoksy-4,-piperydylo)-2-butanonu zmie¬ szano z 20 ml nasyconego, wodnego roztworu we¬ glanu sodowego i czterokrotnie ekstrahowano chloroformem po 30 ml.Roztwór chloroformowy wysuszono i odparowa¬ no w temperaturze 20°C. Wolna zasade (4,81 g) 5 rozpuszczono w 35 ml metanolu, roztwór ochlo¬ dzono do temperatury Ó°C i podczas chlodzenia lodem i mieszania zmieszano porcjujac z 835 g borowodorku sodowego w ciagu 20 minut* Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna dalej mieszano przez 10 10 minut w temperaturze pokojowej," zmieszano 2 20 g. lodowatej wody i szesciokrotnie ekstrahowa¬ no chloroformem po 30 ml. Ekstrakty chlorofor¬ mowe Wysuszono i odparowano pod próznia w temperaturze 20°C. Pozostalosc rozpuszczono w 15 malej ilosci metanolu i zmieszano z acetonowym roztworem kwasu cytrynowego a wytracony cy¬ trynian l-metylo-4-(2,-hydroksy-butylo)-4-pipery- dylopropionianu [cytrynian a-etylo-l-metylo-4- -propionoksy-4-piperydynoetanolu] przekrystalizo- 20 wano z mieszaniny etanol/metanol, temperatura topnienia 148—150°C.Przyklad III. 4,33 g cytrynianu l-(r-metylo- -4,-propionoksy-4'-piperydylo)-2-butanonu rozpusz¬ czono w 30 ml metanolu i 10 ml wody i w apara- 25 cie z mieszadlem w ciagu 5 minut zmieszano z roztworem 2,28 g borowodorku sodowego w 25 ml wody i 2,5 ml 2n lugu sodowego. Temperatura wzrosla do 60°C. Nastepnie jeszcze mieszano w ciagu 30 minut, odparowano w wywarce wirów- 30 kowej, zalkalizowano mala iloscia lugu sodowego, ekstrahowano chloroformem, wysuszono i odpa¬ rowano. Z surowego produktu otrzymano w do¬ godny sposób cytrynian l-metylo-4-(2,-hydroksy- -butylo-)-4-piperydylo-propionianu [a-etylo-1-me- 35 tylo-4-propionoksy-4-piperydynoetanol] i przekry¬ stalizowano z mieszaniny aceton/metanol, tempe¬ ratura topnienia 148—150°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe- rydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla, R^ oznacza grupe alkilowa o najwyzej 4-atomach 45 wegla lub grupe fenylowa, a R3 oznacza wodór lub grupe alkanoilowa o najwyzej 3 atomach weg¬ la znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rr, R* i R8 maja wyzej podane zna¬ czenie, redukuje sie, a otrzymany produkt ewen- 50 tualnie przeprowadza sie w sól z kwasem orga¬ nicznym lub nieorganicznym.KI. 12 p, 1/01 56245 MKP C 07 d Ro —CH-OH CH; C ' * H2C CH H2C CH2 \/ N Ri R, -co CH. c- 0R* /\ H,C CH H2C CH2 \/ N I Ra wzór 1 wzór Z CO /\ H2C CH- H?C CH, N i Ri wzór 3. PL