PL56123B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 30.X.1968 56123 KI. 12 p, 7/01 MKP C 07 d UKD Bflfc Wspóltwórcy wynalazku: George Herbert Hitchins, Bernard Hurlbert Wlasciciel patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydo-[2,3-d] -pirymidyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych pirydo — [2,3^d] — pirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oraz Ra, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy, aralkilowy lub ewentualnie podstawiony rod- 5 nik arylowy i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Wedlug wynalazku zwiazek o wzonze 1 wytwa¬ rza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym R1 oraz R2 maja wyzej podane znaczenie, z 10 amoniakiem. Reakcje prowadzi sie korzystnie bez ogrzewania, w obecnosci obojetnego rozcienczal¬ nika, bedacego rozpuszczalnikiem dla zwiazku o wzorze 2 i korzystnie w zamknietym naczyniu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz- 15 ku wykazuja selektywne dzialanie zabójcze dla mikroorganizmów, co czyni je uzytecznymi jako srodki przeciwbakteryjne do stosowania miejsco¬ wego i do systemicznego leczenia infekcii bakte¬ ryjnych. 20 Ponadto znaczna grupa pochodnych 2, 4, 7 — trójaminopirydo — [2,3-d] — pirymidyny o wzo¬ rze 1 wykazuje dzialanie moczopedne. Pochodne te wykazuja zwiekszone dzialanie moczopedne u zwierzat doswiadczalnych, u których wystepuje 2o zwiekszony stosunek jonów sodowych do jonów potasowych w moczu, skutkiem czego niepotrzeb¬ ne jest podawanie chlorku potasowego. Poza tym nie utrudniaja one wydalania kwasu moczowego, jak to czynia niektóre srodki moczopedne. Szcze- 30 2 golnie korzystne dzialanie moczopedne wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza nie- podstawiona grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlo¬ rowca, grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla lub grupami nitrowymi, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy lub etylowy, a zwlaszcza 2,4,7-trójamino-6-metylo-5-fenylopirydo- [2,3-d]-pi- rymidyna lub jej terapeutycznie dopuszczalna sól.Na podstawie prób przeprowadzanych na nor¬ malnych doswiadczalnych zwierzetach mozna przy¬ puszczac, ze zwiazki wytworzone sposobem wed¬ lug wynalazku moglyby u czlowieka wykazywac wlasciwosci moczopedne przy stosowaniu ich w dawkach rzedu 1—10 mg/kg wagi ciala. Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w preparatach far¬ maceutycznych, takich jak proszki, tabletki i roz¬ twory soli farmaceutycznie dopuszczalnych, poda¬ wanych droga doustna lub pozajelitowa.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek.Przyklad I. 2,4,7-trójammo-6-benzylo-5-me- tylapirydo-[2,3-d]-piryimidyna. 4,24 g (0,014 mola) 2,4-dwuamino-6-benzylo-7- chloiro-5-metylopirydio-[2,3-d]- nasyconego roztworu amoniaku w obsolutnym eta¬ nolu umieszcza sie w bombie stalowej i ogrzewa do temperatury 160°C w ciagu 20 godzin. Nastep¬ nie bombe ochladza sie, zawartosc przesacza, a osad przemywa dobrze woda. Po przekrystalizowa- 561233 niu go z 50%-owego etanolu otrzymuje sie 1,10 g (24%) bialego pólwodzianu chlorowodorku zwiazku wymienionego na wstepie.Przyklad II. 2, 4, 7-trójamino-5-metylo-6-p- metylobenzylopirydo-[2,3^]^pkymidyna. 5 Sposobem podanymi w przykladzie I, 14,1 g su¬ rowej 2,4-dwuamiaiJo-7K?hloro-5Hmetyllio-6-p-mety- lobenizylopirydo-[2,3^d]Hpirymidyny ogrzewa sie w 150 ml nasyconego roztworu amoniaku w absolut¬ nym alkoholu w temperaturze 160°C w ciagu 18 10 tgojdzin, otrzymujac 3,45 g (22'%) przekrystalizowa- kf 'i^eab wodzianu chlorowodorku produktu.^Przyklad III. 2,4,7-trójamino-5-fenylopirydo- [2,3-d]-piryimidyina.Metoda podana w przykladzie I z 10,0 g 2,4-dwu- 15 amino-7-chloro-5-fenylopirydo- [2,3-d] -pirymidyny otrzymuje sie (po przekrystalizowaniu produktu z wodnego roztworu etanolu zakwaszonego kwasem solnym) 2,46 g (22%) wódziami chlorowodorku 2, 4,7- tarojamino - 5-fenylopirydo- [2,3-d]^pirymidyny, 20 topniejacego w temperaturze 316°C (nie korygo¬ wane).Przyklad IV. 2,4,7-trójammo-6-metylo-5-fe- nylopirydo-[2,3-d]-pirymidyna. a) 2,4-dwuamino-7-hydroksy-6-metylo-5-fenylopi- ryttJo-[2,3^]-pirym(idyna.Mieszanine 174 g a-benzoilopropionianu etylu i 106 g 2,4,6-trójaminopirymidyny w 900 ml eteru lenylowego ogrzewa sie mieszajac w temperaturze ^ 215—220°C przez 0,5 godziny przy jednoczesnej des¬ tylacji niflkowrzacych substancji. Mieszanine na¬ stepnie ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje 300 ml metanolu. Mieszanine przesacza sie; a osad przemywa metanolem. Osad miesza sie 25 z 2 litrami wrzacej wody, przesacza ponownie i przemywa goracym metanolem. Po wysuszeniu otrzymuje sie_ 115 g 2,4-dwuamino-7-hydroksy-6- metylo-5-fenylopirydo- [2,3-d]-pdrymidyny. b) 2,4^wuamino-7-cMoro-6-metylo-5-fenylopiry- 40 do-[2,3-d]-pirymidyna. 57g powyzszego zwiazku otrzymanego w przy¬ kladzie IV a) wprowadza sie do 400 ml chlorofor¬ mu i dodaje 146 g N,N^dwumetyloformamidu. Do mieszaniny tej dodaje sie mieszajac 119 g chlor- 45 ku tionylu utrzymujac jednoczesnie temperature % mieszaniny ponizej 15°C. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w trakcie mie¬ szania przez 1 i 1/2 godziny. Powstaly roztwór za¬ geszcza sie w prózni w temperaturze 50°C na gesty 50 syrop. Syrop ten rozpuszcza sie w 200 ml absolut¬ nego etanolu, a roztwór alkalizuje przez powolne dodawanie polaczone z energicznym mieszaniem stezonego wodnego roztworu amoniaku. Powstala mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 10°C 55 przez 18 godzin, po czym przesacza. Osad miesza sie przez 1 godzine z 400 ml 2n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego, przesacza i przemywa woda.Po wysuszeniu otrzymuje sie 44,5 g 2,4-dwuamino- -7-chloro-6-metylo-5-fenylopirydo- [2,3-d] -pirymi- so dyny. c) 2,4,7-trójamino-6-metylo-5-fen^lopirydo-[2,3-d] -pirymidyna* Wytwarza sie roztwór bezwodnego etanolu nasy¬ cony amoniakiem w temperaturze 5°C. Mieszani- es 4 ne 100 ml tego roztworu amoniaku z etanolem i 20 g powyzszego zwiazku 7-chlorowego ogrzewa sie w bombie stalowej w temperaturze 160°C w ciagu 18 godzin. Nastepnie bombe ochladza sie i zawartosc przesacza. Osad rozpuszcza sie w 400 ml wrzacego, 75%-owego wodnego roztworu me¬ tanolu zakwaszonego 2n kwasem solnym, roztwór traktuje weglem drzewnym, przesacza na goraco i ochladza. Powstaly w ten sposób osad odsacza sie i suszy otrzymujac 19 g wodzlanu chlorowo¬ dorku 2,4,7-trójamino-6-metylo-5-fenylopirydo- [2,3- -d]-pirymidyny.Przyklad V. 2,4,7-trójaimino-6-etylo-5-fenylo- pirydo-[2,3-d]-pirymidyna.Sposobem podanym w przykladzie IV z 20,0 g 2l4-dwuamino-7-chloro-6-etyilo-'5Hfenylopiryd,o-[2,3- -d]-pirymidyny otrzymuje sie 7,30 g wodzianu chlorowodorku 2, 4, 7-trójamino-6-etylo-5-fenylopi- rydo-[2,3-d]-pirymidyny.Przyklad VI. 2,4,7-trójamino-5-fenyio-6-pro- pylopirydo-[2,3-d]-pirymidyna.Sposobem podanym w przykladzie IV z 15,0 g 2,4-dwuamino-7-chloro-5-fenylo-6Hpropylopirydo- -[2,3-d]-pirymidyny otrzymuje sie 8,8 g wodzianu chlorowodorku 2, 4, 7-trójamino-5-fenylo-6-propy- lopirydo-[2,3-d]^pirymidyny otrzymuje sie 8,8 g wodzianu chlorowodorku 2,4,7-trójamino-5-fenylo- 6-propylopirytfo-[2,3-d]-pirymidyny.Przyklad VII. 2,4,7-trójamino-6-butylo-5-fe- nylopirydo-[2,3-d]Hpirymidyna.Metoda podana w przykladzie IV z 13,0 g 2,4- dwuamino-6-butylo-7-chloro-fenylopirydo- [2,3-d]- pirymidyny otrzymuje sie 8,2 g chlorowodorku 2, 4,7-trójamino-6-butylo-5-fenylopirydo-[2,3-d]- piry¬ midyny.Przyklad VIII. 2,4,7-trójamino-6-benzylo-5- -fenylopirydo- [2,3-d]-pirymidyna.Sposobem podanym w przykladzie IV z 20 g 2, 4- dwuamino-6-benzylo-7-chloro-5-fenylopirydo- [2,3-d]^pirymidyny otrzymuje sie 10,7 g chlorowo¬ dorku 2, 4, 7-trójamino-6-benzylo-5-fenylopirydo- -[2,3-d]-pirymidyny.Przyklad IX. 2,4,7-trójamino-5^metylo-6-fe- nylopirydo-[2,3-d]Hpirymidyina.Sposobem podanym w przykladzie IV z 15,0 g 2,4- dwuamino-7- chloro-5- metylo-6- fenylopirydo- [2,3-d]-pirymidyny otrzymuje sie 2,6 g dwuwodzia- nu chlorowodorku 2,4,7-trójamino-5-metylo-6-!feny- lopirydo-[2,3-d]-pirymidyny.Przyklad X. 2,4,7-trójaimino-6-metyilo-5-(p- metylofenylló)-(pirydo-[2,3-d]-pirymidyna.Sposobem podanym w przykladzie IV z 20 g 2,4^dwuamino-7-chloro-6Hmetylo-5-(p-metylofenylo) -pirydo-[2,3Md]Hpirymidyny otrzymuje sie 13,2 g pólwodzianu chlorowodorku 2,4,7-trójamino-6-me- tylo-5-(p-metylofenylo) pirydo-[2,3-d]-pirymidyny.Przyklad XI. 2,4,7-trójaimino-5-(p-metoksyfe- Metoda podana w przykladzie IV z 20 g 2,4-dwu- aimmo-7-cMoro-5-(pHmetoksyfenylo) -6-metylopiry- do-[2,3-d]-pirymidyny otrzymuje sie 13,1 g wodzia¬ nu chlorowodorku 2,4,7-trójamino-5-(p-metoksyfe- nylo)-6-metylopirydo-[2,3-d]-pirymidyny.56123 Przyklad Xiii. 2,4,7^ójamino^M3,4-dwuchlo- rofenylo)-6-metylopirydo-[2,3-d]-pirymidyna.Sposobem podanym w przykladzie IV z 20 g 1. 2,4-dwuamino-7^chloro-5-<3,4-diwuchlorofenylo) -6- metylopirydo-[2,3-d]Hpirymkiyny otrzymuje sie 13,7 5 g wodzianu chlorowodorku 2,4,7-trójamino-5-(3,4- dwuchlorofenylo)-6-metylopirydo [2,3-d]-pirymidy- ny.Przyklad XIII. 2,4,7-trójamino-5-(o-chlorofe- nylo)-6-metylopirydo-[2,3-d]-pirymidyna. 10 Sposobem podanym w przykladzie IV z 23,9 g 2,4-dwuamino-7-cMoro-5-(o-chloroifenylo)-6- mety- lopirydo-[2,3^d]-pirymidyny otrzymuje sie 10,0 g wodzianu chlorowodorku 2,4,7-trójamino-5- rofenylo)-6-metylopirydo-[2,3-d]-pirymidyny. 15 Dalsze przyklady omawiaja sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierajacych zwia¬ zek o wzorze 1.Przyklad XIV. Z mieszaniny 50 mg chloro¬ wodorku 2,4,7-trójamino-6-metylo-5-fenylopirydo- 20 [2,3-d]-pirymidyny, 75 mg laktozy, 50 mg skrobi i 4 mg stearynianu magnezowego wytwarza sie tabletki metoda granulowania na wilgotno i ta¬ bletkowania.Przyklad XV. Mieszanine 100 mg chlorowo- 25 3. dorku 2,4,7-trójamino-6Hbenzylo-5-metylopirydo- [2,3-d]-pirymidyny, 150 mg laktozy, 50 mg skrobi i 4 mg stearynianu magnezowego przerabia sie na tabletki metoda granulowania na wilgotno i tab¬ letkowania. 30 Przyklad XVI. Mieszanine 100 mg chloro- 4. wodorku 2,4,7-trójamino-5-fenylopirydo-[2,3-d]-pi- rymidyny, 150 mg laktozy, 50 mg skrobi i 4 mg stearynianu magnezowego przerabia sie na tablet¬ ki metoda granulacji na wilgotno i tabletkowania. 35 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- do-[2,3-d]-pirymidyny o wzorze 1, w którym R1 oraz R*, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy, aralkilowy lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym 3. R1 oraz Rl maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z amoniakiem, po czym otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalna sól. \ 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza niepodstawiona grupe fe- nylowa lub grupe fenylowa podstawiona jed¬ nym albo kilkoma atomami chlorowca, grupa¬ mi alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pami nitrowymi, a Rs oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy lub etylowy, zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R1 oraz R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amoniakiem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,4,7-trójamino-6- metylo-5-fenylo-pirydo [2,3-d]-pirymidyny; 2,4- dwuamino-7- chloro- 6. -metylo-5- fenylopirydo- [2,3-d]-pirymiidyne poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w naczyniu zamknie¬ tym i w obecnosci obojetnego rozcienczalnika, bedacego równoczesnie rozpuszczalnikiem dla zwiazku o wzorze

2.KI. 12 p, 7/01 56123 MKP C 07 d NH2 R1 HjN-^lsJ Wzór NH2 R1 H2N Wzór 2 WDA-1. Zam. 1171/68. Nakl. 240 egz. PL