PL55956B1

PL55956B1 -

Info

Publication number: PL55956B1
Application number: PL110710A
Authority: PL
Original assignee: Ciba Societc Anonyme
Filing date: 1965-09-04
Publication date: 1968-08-26

Description

Pierwszenstwo: 10.IX.1964 dla zastrz. 1,3—7,9 Szwajcaria Opublikowano: 25.IX.1968 tryl, H,Ql-1%Cr. 55956 KI. 12 q, 1/01 MKP C 07 c 3j}l1l CZYTELNIA u Patentowego Wlasciciel patentu: CIBA Societc Anonyme, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania l-izopropyloamino-2-hydroksy-3-(o-alliloksy- fenoksy)-propanu i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1 -izopropyloamino-2-hydroksy-3-(o-alliloksy- fenoksy)-propanu o wzorze 1, który wykazuje cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne. Zwlaszcza wywo¬ luje on opózniajace dzialanie /^-receptorów adre- nergicznych. I tak na przyklad u kota uspionego dialem, albo u nieuspionego psa powstrzymuje obnizenie cisnienia krwi spowodowane izoprote- renolem, podanym w dawkach 0,01—1 mg/kg do¬ zylnie lub 2—3 mg/kg doustnie. Zwiazek ten jest w stanie stlumic ekstrastole wzbudzone przez di¬ gitalis, jak to wynika na przyklad z doswiadczen na psie uspionym dawka 0,3—1 mg/kg. Zwiazek ten mozna tak samo zastosowac jako lek w choro¬ bach serca i ukladu krazenia.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze "1 otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze zdolny do reakcji, ze- stryfikowany przy grupie hydroksylowej w po¬ zycji 1,3- (o-alliloksyfenoksy)-l,2-dwuhydroksypro- pan lub 3-(o-alliloksyfenoksy)-l,2-epoksypropan poddaje sie reakcji z izopropyloamina.Jako zdolny do reakcji ester stosuje sie na przy¬ klad ester mocnego kwasu organicznego lub nie¬ organicznego, jak przede wszystkim kwasu chlo- rowcowodorowego, takiego jak kwas chlorowodo¬ rowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, albo kwasu sulfonowego, jak arylosulfonowego, takiego jak kwas toluenosulfonowy. Reakcje prowadzi sie w zwykly sposób przy uzyciu zdolnego do reakcji 10 20 25 30 estru, korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego albo nadmiaru aminy.Mozna takze wprowadzac do grupy aminowej l-amino-2-hydroksy-3-(o-alliloksyfenoksy) - pro¬ panu reszte izopropylowa. Odbywa sie to w zwy¬ kly sposób, korzystnie przez reakcje ze zdolnym do reakcji estrem, np. estrem izopropanolowym jednego z wyzej wymienionych kwasów, przede wszystkim kwasu chlorowcowodorowego lub przez kondensacje z acetonem i nastepna reakcje pro¬ duktu kondensacji. Do reakcji ze zdolnym do reakcji estrem stosuje sie korzystnie zasadowy srodek kondensujacy albo nadmiar aminy.Dalej mozna o-alliloksyfenol poddawac reakcji ze zdolnym do reakcji, zestryfikowanym przy grupie hydroksylowej w pozycji 1,3-izopropylo- amino-l,2-dwuhydroksypropanem, np. z jednym z wymienionych powyzej estrów, zwlaszcza z ha¬ logenkiem albo z 3-izopropyloamino-l,2-epoksy- propanem.Postepuje sie przy tym w zwykly sposób. Przy stosowaniu estrów, reakcje prowadzi sie celowo w obecnosci srodka kondensujacego wiazacego kwas, zwlaszcza srodka kondensujacego, odpo¬ wiedniego do tworzenia soli z fenolem, albo sto¬ suje sie sól metalu takiego jak metal alkaliczny z fenolem. W ten sposób reakcja przebiega w obecnosci alkoholanów metali alkalicznych.Dalej mozna w l-izopropyloamino-2-hydroksy* -3-(o-alliloksyfenoksy)-propanach, zawierajacych 5595655956 3 przy atomie azotu badz przy grupie hydroksylo¬ wej, albo przy atomie azotu i przy grupie hydro¬ ksylowej, znajdujacej sie w pozycji 2, reszte da¬ jaca sie odszczepic przez hydrolize lub hydroge- nolize, reszte te odszczepic. Takimi resztami sa 5 na przyklad reszty aryloalkilowe, jak reszta ben¬ zylowa, reszty hydroksykarbonylowe, jak reszta benzyloksykarbonylowa lub trzeciorzedowa reszta butoksykarbonylowa, albo reszty acylowe kwasów karboksylowych jak niskoczasteczkowe reszty al- 10 kanoilowe, np. reszta acetylowa. Zwiazkami po¬ siadajacymi reszty dajace sie odszczepic przez hydrolize sa na przyklad takze zwiazki o wzorze 2, w którym X1 oznacza grupe karbonylowa albo alkilidenowa. 15 Hydrolize i hydrogenolize prowadzi sie w zwy¬ kly sposób, te ostatnia zwlaszcza przy katalitycz¬ nym uwodornianiu ze wzgledu na grupy allilo- ksylowe. Hydrolize zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym X1 oznacza grupe alkilidenowa prowadzi sie 20 w roztworze kwasnym.Zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie równiez w ten sposób, ze w zwiazku o wzorze 3, w którym Y oznacza reszte dajaca sie przeprowadzic przez redukcje wiazania podwójnego C = N w grupe o 25 wzorze 4, redukuje sie te reszte. Reszta Y jest przede wszystkim reszta o wzorze 5. Redukcje mozna przeprowadzic w zwykly sposób, np. przy zastosowaniu wodorku dwóch metali lekkich, jak wodorek litowo-glinowy albo sodowo-borowy, lub 30 przez katalityczne uwodornienie, np. palladem, tlenkiem platyny albo niklem Raney'a, stosujac je jako katalizatory. Nalezy przy tym zwrócic uwage, aby grupa alliloksylowa nie zostala za¬ atakowana. 35 Zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie takze przez redukcje w l-izopropyloamino-2-keto-3-(o-allilo- ksyfenoksy)-propanie grupy karbonylowej do kar- binolu. Wówczas operacje prowadzi sie korzystnie z wodorkiem dwóch lekkich metali, wymieniony- 40 mi powyzej, albo wedlug metody Meerwein'a- -Ponndorfa-yerley^ lub wedlug jej odmian.Zwiazki wyjsciowe sa czesciowo znane. Jesli sa to zwiazki nowe mozna je otrzymac znanymi me¬ todami. 45 Zaleznie od warunków procesu i rodzaju zwiaz¬ ków wyjsciowych otrzymuje sie zwiazek konco¬ wy w wolnej postaci albo tez w postaci soli, co równiez wchodzi w zakres wynalazku. Sole zwiaz¬ ku koncowego mozna w znany sposób, np. z al- 50 kaliami lub wymieniaczami jonowymi przeprowa¬ dzac w wolne zasady. Z tych ostatnich mozna otrzymac sole przez reakcje z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, zwlaszcza z takimi, które nadaja sie do tworzenia soli o zastosowaniu 55 terapeutycznym. Jako tego rodzaju kwasy nalezy dla przykladu wymienic: kwasy chlorowcowodoro- we, siarkowe, fosforowe, azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub hetero¬ cykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, jak m kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztyno¬ wy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksyma- leinowy lub pirogronowy, kwas fenylooctowy, behróesowy, paraminobensoeaowy, ahtranilowy, l5 p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-amino- salicylowy, kwas embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfoaowy, etyleno- sulfonowy, kwas chlorowcobenzenosulfonowy, to- luenosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilo- wy, metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Inne sole o zwiazku o wzorze 1, jak np. pikry- niany moga takze sluzyc do oczyszczania wytwo¬ rzonych wolnych zasad, przy czym wolna zasade przeprowadza sie w sól, te ostatnia wyosabnia i z soli ponownie uwalnia zasade. Ze wzgledu na scisle powiazanie miedzy nowym zwiazkiem w postaci wolnej i w postaci soli, pod okresleniem „wolne zasady" nalezy rozumiec takze odpowied¬ nie sole.W sposobie wedlug wynalazku jako zwiazek wyjsciowy mozna stosowac produkty posrednie otrzymane w dowolnym stadium procesu, poczym prowadzi sie operacje dalej, albo proces przery¬ wa sie w dowolnym stadium jak równiez sposób ten obejmuje proces, w którym substancje wyj¬ sciowe powstaja w trakcie reakcji, albo tez w którym reagenty wystepuja w postaci soli. W ten sposób mozna 3-(o-alliloksyfenoksy)-2-hydroksy- propyloamine poddac reakcji z acetonem w obec¬ nosci odpowiedniego srodka redukujacego, przy czym posrednio powstaje podana powyzej zasada Schiffa.Nowy zwiazek moze wystepowac jako racemat albo w postaci antypodów. Racemat mozna w zwykly sposób rozlozyc na antypody.Nowy zwiazek moze znalezc zastosowanie na przyklad w postaci farmaceutycznych prepara¬ tów, które zawieraja go w postaci wolnej lub w postaci jego soli w mieszaninie z farmaceutycz¬ nym organicznym lub nieorganicznym, stalym lub plynnym nosnikiem, odpowiednim do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego. Jako nosnik wchodza w rachube tylko te substancje, które nie reaguja z nowym zwiazkiem, jak np. woda, ze¬ latyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stea¬ rynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, glikole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki leków.Preparaty farmaceutyczne moga miec postac na przyklad tabletek, drazetek, kapsulek lub roztwo¬ rów, zawiesin albo emulsji. Ewentualnie sa one wyjalowione i (lub) zawieraja substancje pomoc¬ nicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwil¬ zajace lub emulgujace, srodki pomocnicze do roz¬ puszczania albo sole do zmiany cisnienia osmo- tycznego lub substancje buforowe. Moga one za¬ wierac takze inne terapeutycznie wartosciowe sub¬ stancje. Farmaceutyczne preparaty wytwarza sie wedlug zwyklych metod.Nowe zwiazki mozna stosowac w postaci far¬ maceutycznych preparatów, które zawieraja te zwiazki razem ze zwiazkami dzialajacymi rozsze¬ rzajaeo na uklad naczyniowy, a zwlaszcza na na¬ czynia wiencowe, jak przede wszystkim rozszerza¬ jace uklad naczyniowy estry kwasu azotawego lub azotowego, jak nitrogliceryna, czteroazotan pentaerytrytu, trójazotan trójetanoloaminy, nitro- mannit, dalej teobromina, teofilina, hydroksyetylo- feofilina, dwuhydroksyprbpyloteofilina i inne po-;33*5$ -jchodne teobrominy i teofiliny, dzialajace rozsze- rzajaco na naczynia wiencowe, takie j.ak 2-etylo- -3-&1, S^dwujodo^-hydroksybenzpilojbenzpfuran, .2,6 - bis-(dwuetanoloamino)-4,8-dwupiperydynopi- rymido-(5,4,d)-pirymidyna i N^-fenylopropylo- 5 (21)-l,-l-dwufenylopropylo-(3)-amina albo adeno¬ zyna. Wynalazek opisano blizej w przytoczonych przykladach, przy czym przyklady III i VI do¬ tycza sposobu zastosowania wyzej opisanyclT zwiazków w postaci preparatów farmaceutycz- 10 nych. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad. I. Roztwór 15 g 3-(o-alliloksyfe- noksy)-rl,2-epoksypropanu i 15 g izopropyloaminy w 20 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nadmiar is aminy i alkohol oddestylowuje sie w prózni. Po¬ zostaje \ -izopropyloamino-2-hydroksy-3-(o-allilo- lcsyfenoksy)-propan o wzorze 1, który po prze- krystalizowaniu sie z heksanu topnieje w tempe¬ raturze 75—80°. Produkt wyjsciowy wytwarza sie 20 nastepujaco: 75 g eteru jednoallilowego pirokate- chiny, 75 g epichlorohydryny, 75 g technicznego weglanu potasowego i 400 ml acetonu mieszajac ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 12 godzin.Nastepnie weglan potasowy odsacza sie. Roz- 25 puszczalnik oddestylowuje sie pod próznia wy¬ wolana przez wodna pompe strumieniowa. Pozo¬ staje olej, który rozpuszcza sie w eterze i wy¬ trzasa z 2 n lugiem sodowym. Eter oddziela sie, suszy i oddestylowuje. Pozostalosc destyluje sie 30 w prózni osiagnietej za pomoca wodnej pompy strumieniowej. 3-(o-alliloksyfenoksy)-l,2-epoksy- propan destyluje w temperaturze 145—157° pod cisnieniem 11 mm Hg.Przyklad II. Do roztworu 12,0 g l-(o-allilo- 35 ksyfenoksy)-3-chloroizopropanolu w 50 ml alko¬ holu dodaje sie powoli 9,0 g izopropyloaminy i ogrzewa nastepnie w ciagu 5 godzin do tempera¬ tury 70°. Mieszanine reakcyjna zageszcza sie w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 n kwasie 40 solnym i ekstrahuje eterem.Warstwe wodna oddziela sie, alkalizuje lugiem sodowym i ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje olej, któ¬ ry powoli krystalizuje. Po przekrystalizowaniu 45 z heksanu otrzymuje sie l-izopropyloamino-2-hy- droksy-3-(o-alliloksyfenoksy)-propan o wzorze 1, który topnieje w temperaturze 78—80°. Chloro¬ wodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 107—109°.Stosowany jako produkt wyjsciowy l-(o-allilo ksyfenoksy)-3-chloroizopropanol otrzymuje sie przez reakcje 3-(o-alliloksyfenoksy)-l,2-epoksy- propanu z kwasem solnym. Zwiazek ten wrze w temperaturze 115—125° pod cisnieniem 0,2 mm Hg. gg Przyklad III. Wytwarza sie tabletki zawie¬ rajace 20 mg aktywnej substancji o nastepuja¬ cym skladzie: l-izopropyloamino-2-hydroksy-3-(o-allilo- ksyfenoksy)-propan 20 mg skrobia 60 mg 60 cukier mlekowy 50 mg koloidalny kwas krzemowy 5 mg talk 9 mg atearynian magnezowy 1 mg 145 mg 65 50 6 Przyklad IV. Do wytwarzania kapsulek stosuje sie nastepujaca mieszanine: l-izopropyloamino-2-hydroksy-3-(o-allilo- ksyfenoksy)-propan 2500 g talk 80 g koloidalny kwas krzemowy 20 g Substancje czynna miesza sie dokladnie z tal¬ kiem i koloidalnym kwasem krzemowym, mie¬ szanine przesiewa przez sito (0,5 mm) i napelnia sie porcjami po 21 mg kapsulki z twardej ze¬ latyny.Przyklad V. Ampulki zawierajace 5 mg sub¬ stancji aktywnej w 1 ml l-izopropyloamino-2-hydroksy-3-(o-allilo- ksyfenoksy)-propan 5,0 ml chlorek sodowy 7,72 ml wyjalowiona wode destylowana dopelniono do 1,0 ml W czesci wody wygotowanej i ochlodzonej w atmosferze azotu rozpuszcza sie substancje czyn¬ na i chlorek sodu i nastepnie dopelnia do okres¬ lonej objetosci reszte tak przygotowanej wody.Roztworem tym napelnia sie w atmosferze azotu 1 ml ampulki i sterylizuje je w autoklawie w temperaturze 120° w ciagu 20 minut. Wysteryli- zowany roztwór ma wartosc pH okolo 6,3.Przyklad VI. Wytwarza sie tabletki zawie¬ rajace 5—50 mg l-izopropyloamino-2-hydroksy-3- -(o-alliloksyfenoksy)-propanu i 5—20 m$ cztero- azotanu pentaeryrtytu, przy czym sklad pozosta¬ lych substancji pomocniczych jest podany w przy¬ kladzie III. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 1-izopropyloami- no-2-hydroksy-3-(o-alliloksyfenoksy) - propanu o wzorze 1 i jego soli, znamienny tym, ze zdolny do reakcji zestryfikowany przy grupie hydroksylowej w pozycji 1 3-(o-alliloksyfeno- ksy)-l,2-dwuhydroksypropan lub 3-(o-allilo- ksyfenoksy)-l,2 epoksypropan poddaje sie re¬ akcji z izopropyloamina lub do grupy amino¬ wej 1 -amino-2-hydroksy-3-(o-alliloksyfenoksy)- propanu wprowadza sie reszte izopropylowa lub o-alliloksyfenol poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji zestryfikowanym przy grupie hydroksylowej w pozycji 1 3-izopropy- loamino-l,2-dwuhydroksypropanem albo z 3- -izopropyloamino-l,2-epoksypropanem lub w 1-izopropyloamino-2-hydroksy-3-(o - alliloksy- fenoksy)-propanie, który posiada przy atomie azotu reszte dajaca sie odszczepic przez hy¬ drolize lub hydrogenolize, reszte te odszcze- pia sie i ewentualnie otrzymane recematy rozdziela sie i (albo otrzymane sole przepro¬ wadza sie w wolne zasady lub wolne zasady w sól.
2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze w l-izopropyloamino-2-hydroksy- -3-(o-alliloksyfenoksy)-propanie posiadajacym przy grupie hydroksylowej lub przy atomie azo¬ tu i przy grupie 2-hydroksylowej, reszte dajaca sie odszczepic przez hydrolize lub hydrogeno¬ lize, reszte te odszczepia sie, albo w zwiazku o wzorze 3, w którym Y oznacza reszte daja-T ca sie przeprowadzic przez redukcje wiazania podwójnego C = N w grupe o wzorze 4, reszte te redukuje, albo l-izopropyloamino-2-keto-3- -(o-alliloksyfenoksy)-propan redukuje sie do karbinolu i jezeli to pozadane, otrzymane re- 5 cematy rozklada i (lub) otrzymane sole prze¬ prowadza w wolne zasady, albo wolne zasady w sól.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako zestryfikowany w pozycji 1 3-(o-allilo- 10 ksyfenoksy)-l,2-dwu-hydroksy-propan stpsuje sie halogenek 3-(o-alliloksyfenoksy)-2-hydro- ksypropylu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do l-amino-2-hydroksy-3-(o-alliloksyfenoksy)- 15 -propanu wprowadza sie reszte izopropylowa na drodze reakcji ze zdolnym do reakcji est- rem izopropanolu, korzystnie z halogenkiem izopropylu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2Q do l-amino-2-hydroksy-3-(o-alliloksyfenoksy)- -propanu wprowadza sie reszte izopropylowa na drodze jego kondensacji z acetonem i na¬ stepnej redukcji produktu kondensacji.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze o-alliloksyfenol poddaje sie reakcji z halo- 25 genkiem 3-izopropyIoamino-2-hydroksypropylu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrogenolizie poddaje sie reszte a-aryloalki- lowa znajdujaca sie przy atomie azotu w 1- -izopropylo-amino-2-hydroksy-3-(o - alliloksy- 30 fenoksy)-propanie. 8
8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze hydrogenolizie poddaje sie reszte aryloalkilo- wa znajdujaca sie przy grupie hydroksylowej lub przy atomie azotu i grupie hydroksylowej W pozycji 2 i w l-izopropyloamino-2-hydro- ksy-3-(o-alliloksyfenoksy)-propanie.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie reszte acylowa znaj¬ dujaca sie przy atomie azotu w 1-izopropylo- amino-2-hydroksy-3-(o-alliloksyfenoksy) - pro¬ panie.
10. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 2, znamien¬ na tym, ze hydrolizie poddaje sie reszte acy¬ lowa znajdujaca sie przy grupie hydroksylo¬ wej lub przy atomie azotu i przy grupie hy¬ droksylowej w pozycji 2 w 1-izopropyloami* no-2-hydroksy-3-(o-alliloksyfenoksy) - propa¬ nie.
11. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 2, znamien¬ na tym, ze hydrolizuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym X1 stanowi grupe karbonylowa lub alkilidenowa.
12. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 2, znamien¬ na tym, ze l-izopropyloamino-2-keto-3-(o-alli- loksyfenoksy)-propan redukuje sie za pomoca wodorku dwóch metali lekkich.
13. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 2, znamien¬ na tym, ze l-izopropyloamino-2-keto-3-(o-alli- loksyfenoksy)-propan redukuje sie wedlug metody Merwein-Penndorf-Yerley.KI. 12 q, 1/01 55956 MKP C 07 c OH 'CHP Y ^-o-ch2-Ch-ch2-nh-ch 3 ^CH. 0CH2-CH=CH2 WZÓR 1 —CH2—CH- -CH 2 /CK 0-CHo-CH O L W CH, N—CH V/ \ ¦OH, WZÓR 2 OH -CH2-CH-Y 0-CH2-CH=C]i2 WZÓR 5 -CHQ-NH-CH .CH- -CH- -0H2-JV=Cn CH, ^CH. WZÓR 4- "WZÓR 5 PL