PL55813B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 10.VIII.1968 55813 KI. 12 o, 25 MKP C 07 C UKD miko Wlasciciel patentu: Rhóne — Poulenc S.A., Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzocykloheptadienu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dwubenzofa, d]-cyklohep- tadienu o ogólnym wzorze 1, oraz ich soli, a takze czwartorzedowych pochodnych amoniowych.We wzorze 1, Ri i R2 moga byc identyczne lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy, lub dwualkiloaminoalkilowy, albo R2 oznacza rodnik alkanoilowy, albo Ri i R2 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane oznaczaja heterocykliczny rodnik o wzorach 2, 3, 4, 5 lub 6, w których n oznacza liczbe 0, 1, 2, 3 lub 4, R i R' oznaczaja atom wodoru, grupe hy¬ droksylowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, alkiny- lowy, hydroksyalkilowy, hydroksyalkoksyalkilowy, alkoksylowy, jednoalkiloaminowy, dwualkiloami- nowy, N-alkiloalkanoiloaminowy, fenylowy, feny- loalkilowy albo fenyloalkenylowy, przy czym pier¬ scienie benzenowe tych rodników moga zawierac podstawniki, z tym ze R' nie moze stanowic gru¬ py hydroksylowej lub alkoksylowej, jezeli R ozna¬ cza rodnik jednoalkiloaminowy, dwualkiloamino- wy, N-alkiloalkanoiloaminowy lub grupe hydro¬ ksylowa, poza tym R i R' tworza razem grupe ketonowa, R" oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy, alkenylowy, alkinylowy, hydroksyalkilowy, hydroksyalkoksyalkilowy, alkoksykarbonyloalkilo- wy, karbamyloalkilowy, fenylokarbamyloalkilowy, N-alkilokarbamyloalkilowy, N, N-dwualkilokarba- myloalkilowy, fenylowy, fenyloalkilowy lub feny- 25 30 2 loalkenylowy, przy czym pierscienie benzenowe tych rodników moga zawierac podstawniki.Rodniki alkilowe oraz reszty alkilowe innych rodników, zarówno podane wyzej, jak i te które wystapia w dalszym ciagu spisu, zawieraja 1—5 atomów wegla, a rodniki alkenylowe i alkinylowe i reszty alkenylowe innych rodników zawieraja 2—5 atomów wegla. Jezeli R, R' i R" oznaczaja podstawiony rodnik fenylowy lub rodnik fenyloal¬ kilowy lub fenyloalkenylowy o pierscieniu feny- lowym podstawionym, to podstawnikami tymi mo¬ ga byc atomy chlorowca, rodniki alkilowe, alko- ksylowe, grupa nitrowa, cyjanowa, aminowa, CF2, przy czym rodniki alkilowe i alkoksylowe zawie¬ raja 1—5 atomów wegla.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, a takze ich nadajace sie do farmaceutycznego sto¬ sowania sole i czwartorzedowe pochodne amonio¬ we wytwarza sie dzialaniem zdolnego do reakcji estru o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlorowca, albo reszte estru kwasu siarkowego lub kwasu sulfonowego, taka jak reszta metano- sulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, na amine o ogólnym wzorze 8, w którym Rj i R2 maja podane wyzej znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku obojetnego rozcienczalnika organicznego, takiego jak weglowodór aromatyczny, najkorzystniej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a jako sro- 558133 dek kondensujacy stosuje sie nadmiar aminy o ogólnym wzorze 8.Wyjsciowy zwiazek o ogólnym wzorze 7 wytwa¬ rza sie z alkoholu o wzorze 9 (opisane przez F. J.Villani i wspólprac, w J. Med. Pharm. Chem. nr 5, str. 373, 19G2 r.) wedlug klasycznych metod wy¬ twarzania zdolnych do reakcji estrów z odpowied¬ nich alkoholi.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza rodnik heterocykliczny o wzorze 10 lub 11, w których n ma wyzej podane znaczenie, a R"' oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, hydroksyalkilowy, hydroksyalkoksyalkilowy, kar- bamyloalkilowy, fenylokarbamyloalkilowy, N-alki- lokarbamyloalkilowy, N, N-dwualkilokarbamyloal- kilowy, alkoksykarbonyloalkilowy, fenyloalkilowy albo fenyloalkenowy, przy czym rodniki alkilowe lub reszty alkilowe wystepujace w innych rodni¬ kach zawieraja 1—5 atomów wegla, rodniki alke- nylowe i alkinylowe oraz reszty alkenylowe w rodnikach fenyloalkenylowych zawieraja 2—5 ato¬ mów wegla, a rodniki fenylowe, a takze reszty fe- nylowe w rodnikach fenyloalkilowych moga za¬ wierac co najmniej jeden podstawnik, przy czym podstawnikiem moze byc atom chlorowca, nisko- czasteczkowy rodnik alkoksylowy i grupa N02, NH2 CN i CF3, wytwarza sie dzialaniem" zwiazku o wzorze ogólnym 12, w którym Z oznacza hete¬ rocykliczny rodnik o wzorach 13 lub 14, w których n ma podane wyzej znaczenie, na zwiazek o wzo¬ rze X—Rm, w którym X i R'" maja podane wyzej znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak etanol, najkorzystniej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a jako srodek kondensujacy sto¬ suje sie nadmiar zwiazku o ogólnym wzorze 12.Zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja atom wodoru wytwarza sie równiez na drodze redukcji zwiazku o wzorze 15, stosujac klasyczne metody redukcji oksymów do amin, zwlaszcza dzialaniem sodu w etanolu.Niektóre zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ponadto otrzymac takze z innych zwiazków o o- gólnym wzorze 1, za pomoca klasycznych procesów chemicznych, takich jak hydroliza, acylowanie, re¬ dukcja, utlenianie, itp. rodników znajdujacych sie w ugrupowaniu Rx—N—R2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie oczyszczac metodami fizycznymi (takimi jak desty¬ lacja, krystalizacja, chromatografia) lub chemicz¬ nymi (takimi jak tworzenie soli, przekrystalizowa- nie ich i nastepny rozklad w srodowisku alkalicz¬ nym). W operacjach tych obojetny jest rodzaj anionu soli, a jedynym warunkiem jest, aby sól byla dokladnie okreslona i latwo krystalizowala.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki, a takze ich sole oraz czwartorzedowe pochodne amoniowe posiadaja godne uwagi wlasciwosci far- makodynamiczne. Dzialaja one bardzo skutecznie w szczególnosci na centralny uklad nerwowy, jako srodki usmierzajace i antydepresyjne. Sa one takze bardzo skutecznymi srodkami przeciwhistamino- 55813 4 wymi, przeciwserotoninowymi, znieczulajacymi i rozkurczowymi. '* Zwlaszcza interesujace sa zwiazki o wzorze ogól¬ nym 16, w którym Q oznacza atom wodoru, nisko- 5 czasteczkowy rodnik alkilowy, zwlaszcza metyl lub etyl, rodnik hydroksyetylowy, hydroksyetoksyety- lowy, benzylowy lub benzylowy podstawiony w pozycji orto, meta lub para rodnikiem metylowym, 2-fenyloetylowym lub cynamylowym. io Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki stosuje sie do celów leczniczych badz w postaci zasad, badz w postaci soli addycyjnych lub czwar¬ torzedowych pochodnych amoniowych farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych, tj. nietoksycznych w sto- 15 sowanych dawkach.Jako przyklady soli addycyjnych, farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych mozna wymienic sole kwasów mineralnych (takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany i fosforany) albo organicznych (takie jak 20 octany, propioniany, bursztyn/any, benzoesany, fu- marany, maleiniany, teofilinooctany, salicylany, fenoloftaleiniany, metyleno-bis-p-oksynaftoesany lub podstawione pochodne tych zwiazków.Jako przyklady czwartorzedowych pochodnych 25 amoniowych farmaceutycznie dopuszczalnych moz¬ na wymienic pochodne kwasów nieorganicznych lub organicznych, takie jak metylochlorki, metylo- bromki, metylojodki lub etylochlorki, etylobrom- ki, etylojodki, allilochlorki, allilobromki, allilo- 30 jodki, benzylochlorki, benzylobromki, benzylojod- ki, metylosulfoniany lub etylosulfoniany, benzeno- sulfoniany lub podstawione pochodne tych zwiaz¬ ków.Sole addycyjne otrzymuje sie na drodze reakcji 35 nowych zwiazków z kwasami w srodowisku od¬ powiednich rozpuszczalników. Jako rozpuszczalni¬ ki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, etery, ketony lub chlorowcopochodne. Powstala sól wytraca sie po ewentualnym zageszczeniu roz- 40 tworu i oddziela sie ja przez odsaczenie lub de- kantacje.Czwartorzedowe pochodne amoniowe mozna o- trzymywac dzialaniem nowych zwiazków na estry, ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika orga- 45 nicznego w temperaturze normalnej lub przy lek¬ kim podgrzaniu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w postaci preparatów leczni¬ czych zawierajacych jeden lub kilka zwiazków 50 o wzorze 1 w postaci zasady, soli lub czwartorze¬ dowych pochodnych amoniowych, w stanie czys¬ tym lub w polaczeniu z rozcienczalnikiem albo powloka ochronna i (lub) róznymi srodkami po¬ mocniczymi.Preparaty stale do stosowania doustnego moga miec postac tabletek, drazetek, proszków lub gra¬ nulek. W preparatach tych substancja czynna zmieszana jest z jednym lub kilkoma obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Preparaty te moga zawierac takze 60 inne substancje, na przyklad srodki nadajace po¬ slizg, jak stearynian magnezowy.Preparaty ciekle do stosowania doustnego, moga miec postac emulsji, roztworów, zawiesin, syro- 65 pów i eliksirów zawierajacych obojetne rozcien-55813 czalniki, takie jak woda lub olej parafinowy. Te preparaty moga takze zawierac inne substancje, na przyklad srodki zwilzajace, slodzace lub za¬ pachowe.Preparaty do stosowankt pozajelitowego stanowia sterylizowane roztwory wodne lub bezwodne, za¬ wiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nos¬ nik mozna stosowac glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roslinne, a zwlaszcza olej oliwkowy i organiczne estry nadajace sie do za¬ strzyków, na przyklad oleinian etylu. Preparaty te moga takze zawierac srodki pomocnicze, a zwlaszcza srodki zwilzajace, emulgujace i dys¬ pergujace. Sterylizacje mozna prowadzic róznymi sposobami, na przyklad za pomoca filtru bakterio¬ logicznego, przez wprowadzenie do preparatu srod¬ ków sterylizujacych, za pomoca naswietlania pro¬ mieniami lub ogrzewania. Preparaty te mozna takze przygotowac w postaci wysterylizowanych produktów stalych, które w chwili ich uzycia roz¬ puszcza sie w wysterylizowanej wodzie lub w innym jalowym osrodku odpowiednim do zastrzy¬ ków.Preparaty do stosowania doodbytniczego maja postac czopków, które poza substancja czynna moga zawierac srodki pomocnicze, takie jak maslo kakaowe lub wosk do czopków.Stosowane dawki zaleza od pozadanego efektu terapeutycznego, sposobu stosowania i czasu le¬ czenia. Przy stosowaniu doustnym dawki wyno¬ sza dla doroslych 5—100 mg substancji aktywnej dziennie.Przytoczone przyklady objasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 6,30 g 10-hydro- ksydwubenzo[a,d]-cykloheptadienu w 60 cm8 bez¬ wodnego chloroformu, oziebionego za pomoca ka¬ pieli z lodem, dodaje sie w ciagu 15 minut, nie przekraczajac temperatury 5° roztwór 10,7 g chlorku tionylu w 45 cm8 bezwodnego chlorofor¬ mu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 5°, a nastepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze 25°. Potem odparowuje sie pod próznia rozpuszczalniki (temperatura we¬ wnetrzna ponizej 30°). Otrzymana pozostalosc roz- twjgga sie w 30 cm8 bezwodnego benzenu i roz- ponownie odparowuje pod próznia, ny w ten sposób 10-chloro-dwuben- loheptadien rozpuszcza sie w 60 cm8 aego benzenu. Roztwór ten dodaje sie w 10 minut pod chlodnica zwrotna do roztwo¬ ru 18,0 g 1-metylopiperazyny w 60 cm8 bezwod¬ nego benzenu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie kolejno 100 cm8 eteru etylowego i 100 cm8 wody destylowanej.Warstwe organiczna dekantuje sie, przemywa trzy razy do zobojetnienia za pomoca 150 cm8 wody destylowanej (w calosci), po czym ekstrahuje ko- fejno za pomoca 50 cm8 wodnego roztworu 2 n kwasu octowego i 15 cm8 2 n wodnego kwasu solnego. Wyciagi kwasne laczy sie i alkalizuje za pomoca 15 tUl8 wodorotlenku sodowego (d = 1,33).Wydzielony produkt ekstrahuje sie trzy razy 200 cm8 (w calosci) eteru etylowego. Wyciagi eterowe 10 20 25 30 35 40 45 50 00 65 6 laczy Sie i suszy nad bezwodnym weglanem pota¬ sowym, po czym odparowuje. Pozostalosc (4 g) przekrystalizowuje sie z 30 cm8 tlenku izopropylu.Po ochlodzeniu do temperatury 0° otrzymane krysztaly odsacza sie, przemywa 4 cm8 lodowa¬ tego tlenku izopropylu i suszy pod próznia. Otrzy* muje sie 3,30 g 10-(metylopiperazyno)-dwu]t)en- zo[a,d]-cykloheptadienu, topniejacego w tempera¬ turze 127,5°. Po przekrystalizowaniu z octanu ety* lu czysty produkt topnieje w temperaturze 128°, Przyklad II. Roztwór surowego 10-chloro- dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu (otrzymanego spp^ sobem podanym w przykladzie I lecz z 10,5 g 10-hydroksy-dwubenzo[a,d]-cykloheptadi£nu) w 50 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie w autoklawie do 235 cm8 benzenowego roztworu dwumetyloa- miny zawierajacego 2,12 moli dwumetyloaminy w litrze roztworu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 24 godzin do temperatury 100°, Po ochlo¬ dzeniu produkt reakcji zadaje sie 250 cm* eteru etylowego i 150 cm8 wody destylowanej. Roztwór organiczny dekantuje sie, po czym przemywa 4 razy 130 cm8 (w calosci) wodnego roztworu 2 n kwasu solnego. Ekstrakty laczy sie, przemywa 2 razy po 140 cm8 (w calosci) eteru etylowego, po czym alkalizuje 34 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33). Wydzielony olej ekstrahuje sie 2 razy za pomoca 140 cm8 (w calosci) eteru etylowego. Polaczone roztwory eterowe suszy sie nad bezwodnym weglanem potasowym i odparo¬ wuje. Pozostalosc oleista (3,65 g) rozpuszcza lie w 5,5 cm8 etanolu i zadaje 5,5 cm8 roztworu bez- wodnego kwasu solnego w eterze bezwodnym (za¬ wierajacego 3,1 mola kwasu solnego w litrze roz¬ tworu), a nastepnie 5,5 cm8 bezwodnego eteru. Po oziebieniu do temperatury 0°, powstale krysztaly odsacza sie, przemywa 8 cm8 mieszaniny etanolu z eterem (1 :2 objetosciowo), a nastepnie 2 razy (w calosci) 16 cm8 eteru etylowego. Po wysusze¬ niu pod próznia otrzymuje sie 3,55 g chlorowodor¬ ku 10-dwumetyloamino-dwubenzo{a,d]-cyklohepta- dienu, topniejacego w temperaturze okolo 238— 230° (z rozkladem).Przyklad III. Roztwór surowego lO-chloro*- dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 6,3 g 10-hydroksydwubenzo[a,d]-cykloheptadienu) w 60 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 25 minut do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 20 g 1-etylopiperazyny w 60 cm8 bezwod¬ nego benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7fi go¬ dzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 100 cm1 eteru etylowego i 100 cm8 wody destylowanej. Warstwe organiczna dekantuje sie i przemywa 8 ra*y (do zobojetnienia) 400 cm8 (w calosci) wody desty¬ lowanej, po czym kplejno ekstrahuje za pomoca 120 cm8 wodnego roztworu 2 n kwasu octowego i 25 cm8 wodnego roztworu 2 n kwasu solnego.Polaczone kwasne wyciagi przemywa sie 5Q cm1 eteru etylowego, a nastepnie alkalizuje 60 cm8 10 n wodorotlenku sodowego. Wydzielony pfOdtekt ekstrahuje sie 2 IW 150 era* (w calosci) itftru etylowego. Polaczone roztwory eterowe s**Hjr ele nad bezwodnym weglanem potasowym i wuje. Pozostalosc oleista (3, 7 g) roz7 w 10 cm8 etanolu i zadaje 8 cm8 roztworu bezwod¬ nego kwasu solnego w bezwodnym eterze (zawie¬ rajacego 3 mole kwasu solnego w litrze). Po ozie¬ bieniu do temperatury 0° powstale krysztaly od¬ sacza sie i przemywa 3 razy 30 cm3 (w calosci) mieszaniny równych czesci objetosciowych eteru i etanolu. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 4,7 g produktu, który prze- krystalizowuje sie z 200 cm8 etanolu. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 4,3 g dwuchlorowodorku 10-(4- -etylo-piperazyno)-dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze okolo 234-^235°.Przyklad IV. Roztwór surowego 10-chloro- -dwubenzofa, d]-cykloheptadienu) (otrzymanego z 6,3 g 10-hydroksydwubenzo[a, d]-cykloheptadienu) w 50 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 2 godzin do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 25,2 g 1-hydroksyetylopiperazyny w 60 cm8 bezwodnego benzenu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 100 cm3 eteru etylowego i 100 cm8 wody. Warstwe orga¬ niczna dekantuje sie i przemywa 6 razy (do zobo¬ jetnienia) 600 cm8 (w calosci) wody destylowanej, po czym ekstrahuje 3 razy 120 cm8 wodnego roz¬ tworu 1 n kwasu metanosulfonowego. Polaczone kwasne ekstrakty przemywa sie 50 cm8 eteru ety¬ lowego, a nastepnie alkalizuje za pomoca 20 cm8 10 n roztworu wodorotlenku sodowego. Zasade ekstrahuje sie dwukrotnie 100 cm8 (w calosci) chlorku metylenu, a otrzymany roztwór suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje.Pozostalosc (4 g) przekrystalizowuje sie z 30 cm3 tlenjku izopropylu. Po ochlodzeniu do temperatury 0° otrzymane krysztaly odsacza sie i przemywa 5 cm8 tlenku izopropylu. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 3,8 g 10- -(4-hydroksyetylopiperazyno)-dwubenzo[a,d]-cyklo¬ heptadienu, topniejacego w temperaturze 100°.Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie IV, lecz wychodzac z 6,3 g 10-hydroksy-dwuben- zo[a,d]-cykloheptadienu i 31,3 g 1-hydroksyetoksy- etylo-piperazyny, otrzymuje sie po przekrystali- zowaniu z 45 cm8 tlenku izopropylu 4,6 g 10-(4-hy- droksyetoksy-etylo-piperazyno)-dwubenzo[a, d]-cy¬ kloheptadienu, topniejacego w temperaturze 72°.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie IV, lecz wychodzac z 15,8 g 10-hydroksy-dwuben- zo[a,d]-cykloheptadienu i 43 g bezwodnej pipera¬ zyny, otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z 25 cm8 tlenku izopropylu, 5,6 g 10-piperazyno-dwu- benzo[a,d]-cykloheptadienu, topniejacego w tem¬ peraturze 114°.Przyklad VII. Postepujac jak w przykladzie IV, lecz wychodzac z 6,3 g 10-hydroksy-dwuben- zo[a,d]-cykloheptadienu i 20,6 g 1-cynamylo-pipe- razyny, przy ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin otrzymuje sie po przekrystalizo¬ waniu z 30 cm8 tlenku izopropylu 5,2 g i0-(4-cy- namylopiperazyno)-dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 95°.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykla¬ dzie IV, lecz wychodzac z 6,3 g 10-hydroksy-dwu- benzo[a,d]-cykloheptadienu i 31,5 g 1-benzylopipe- razyny, przy ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna 8 w ciagu 20 godzin, otrzymuje sie po przekrysta¬ lizowaniu z 120 cm8 tlenku izopropylu, 4,1 g 10-(4- -benzylopiperazyno-)-dwubenzo[a,d]-cykloheptadie- nu topniejacego w temperaturze 143°. 5 ? Przyklad IX. Postepujac jak w przykladzie IV, lecz wychodzac z 6,3 g 10-hydroksy-dwuben- zo[a, d]-cykloheptadienu i 34 g l-(3-metylobenzy- lo)-piperazyny, przy ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, otrzymuje sie po prze- 0 krystalizowaniu z 60 cm8 heptanu 4,6 g 10-(4-(3- -metylobenzylo)-piperazyno)-dwubenzo[a, d]-cyklo¬ heptadienu, topniejacego w temperaturze 110°.Przyklad X. Do roztworu 4,8 g 10-(4-me- B tylopiperazyno)-dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu w 24 cm8 bezwodnego acetonu, dodaje sie po kropli w ciagu 5 minut 6,4 g siarczanu metylu.Temperatura podnosi sie z 25° na 40°. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na okres 3 godzin do uzyskania temperatury otoczenia. Krystalizuje bia¬ la substancja. Nastepnie oziebia sie do tempera¬ tury 5° w ciagu 45 minut. Otrzymane krysztaly odsacza sie, przemywa 2 razy 10 cm8 (w calosci) bezwodnego lodowatego acetonu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje sie 5,8 g siarczanu metylu 4-(10-dwubenzo[a,d]- -cykloheptadienylo)-l,l-dwumetylo-piperazyny, top¬ niejacego w temperaturze okolo 158—162°.Przyklad XI. Roztwór surowego 10-chloro- 30 dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 12,6 g 10-hydroksy-dwu-benzo[a,d]-cykloheptadienu) w 200 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 10 minut do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 30,6 g N, N, N'-trójmetyloetylenodwua- 35 miny w 100 cm8 bezwodnego benzenu. Nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 250 cm8 eteru etylowego i 250 cm8 wody destylowanej. Warstwe wodna dekantuje sie i przemywa 200 cm8 eteru 40 etylowego. Roztwory organiczne laczy sie i ekstra¬ huje trzykrotnie 600 cm3 (w calosci) wodnym roz¬ tworem 2 n kwasu metanosulfonowego. Kwasne ekstrakty laczy sie, przemywa 200 cm8 eteru ety¬ lowego, po czym oziebiajac na kapieli z lodem al- 45 kalizuje za pomoca 150 cm8 10 n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego. Zasade ekstrahuje sie trzy razy 600 cm8 eteru etylowego (w calosci)* Polaczo¬ ne roztwory eterowe przemywa sie 75 cm^wody destylowanej, suszy nad bezwodnym wegjanem-jgo- tasowym i odparowuje. Pozostalosc oleista (fjjj^jg) rozpuszcza sie w 20 cm8 bezwodnego etanolu i za¬ daje 5,0 cm8 roztworu bezwodnego kwasu solnego w bezwodnym etanolu (zawierajacego 4,2 mole kwasu solnego w litrze roztworu). Otrzymany roz- 55 twór rozciencza sie do wystapienia zmetnienia przez dodanie 130 cm8 bezwodnego eteru. Po za¬ poczatkowaniu krystalizacji pojawiaja sie krysz¬ taly. Po 2 godzinach oziebiania do temperatury 5° odsacza sie krysztaly, przemywa 3 razy stosujac 60 (w calosci) 120 cm3 bezwodnego eteru i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°.Produkt uwadnia sie w wilgotnym powietrzu two¬ rzac jednowodzian. Otrzymuje sie 6,1 g chlorowo¬ dorku 10-(N-metylo-N-dwumetyloaminoetylo)-ami- 65 no-dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu zawierajacego55813 10 okolo 5% wody i topniejacego w temperaturze okolo 130—133°.Przyklad XII. Do roztworu 0,47 g 10-pipera- zyno-dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu w 10 cm8 bez¬ wodnego etanolu dodaje sie roztwór 0,11 g chlorku benzylu w 10 cm8 bezwodnego etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu lt godzin. Etanol odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 6 cm8 2 n kwasu metanosulfonowego i 20 cm3 ete¬ ru. Kwasny roztwór dekantuje sie, po czym stop¬ niowo doprowadza sie wartosc pH do 5 przez do¬ danie wodnego roztworu kwasnego weglanu sodo¬ wego. Wydzielony olej ekstrahuje sie trzykrotnie stosujac (w calosci) 70 cm8 eteru. Roztwory ete¬ rowe laczy sie, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc (0,31 g) przykrystalizowuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sie 0,16 g 10-(4-benzylopiperazyno)-dwubenzo[a, d]- -cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 145—146°.Przyklad XIII. Do roztworu 16,7 g 10-pipe- razyno-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu w 250 cm8 bezwodnego etanolu dodaje sie roztwór 4,70 g chlorku parametoksybenzylu w 20 cm8 bezwodne¬ go etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 11 godzin. Etanol od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zadaje sie 70 cm8 2 n kwasu metanosul¬ fonowego, 50 cm8 wody destylowanej i 120 cm8 eteru. Kwasny roztwór dekantuje sie, po czym stopniowo doprowadza jego wartosc pH do 5 przez dodanie 2 n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Powstaly olej ekstrahuje sie 200 cm8 chlorku metylenu, a nastepnie przemywa trzy razy (w ca¬ losci) 300 cm8 wody destylowanej. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym roztwór chlorometylenowy odparowuje sie. Pozostalosc ole¬ ista (8,9 g) rozpuszcza sie w 35 cm8 wrzacego ace- tonitrylu. Po 4 godzinach oziebiania w tempera¬ turze 3° odsacza sie powstale krysztaly, przemywa 2 razy (w calosci) 20 cm8 lodowatego acetonitrylu i suszy w prózni. Otrzymuje sie 6,65 g 10-[4-(4- -metoksybenzylo)-piperazyno]-dwubenzo[a, d]-cy- kloheptadienu, topniejacego w temperaturze 130°.Przyklad XIV. Postepujac jak w przykladzie XIII, lecz wychodzac z 16,7 g 10-piperazyno-dwu- benzo[a,d]-cykloheptadienu i 4,83 g chlorku para- chloro-benzylu, otrzymuje sie po przekrystalizo- waniu z 120 cm8 octanu etylu, 9,6 g 10-[4-(4-chlo- robenzylo)-piperazyno]-dwubenzo [a,d]-cyklohepta- dienu, topniejacego w temperaturze 164°.Przyklad XV. Postepujac jak w przykladzie XIII, lecz wychodzac z 15,0 g 10-piperazyno-dwu- benzo[a,d]-cykloheptadienu i 3,90 g chlorku para- fluorobenzylu, otrzymuje sie po przekrystalizowa- niu z 25 cm8 tlenku izopropylu, 2,5 g 10-[4-(4-flu- orobenzylo)-piperazyno]-dwubenzo[a,d]-cyklohepta- dienu, topniejacego w temperaturze 98°.Przyklad XVI. Postepujac jak w przykladzie XIII, lecz wychodzac z 36,7 g 10-piperazyno-dwu- benzo[a,d]-cykloheptadienu i 11,35 g chlorku para- nitrobenzylu, otrzymuje sie po przekrystalizowa- niu z 300 cm8 octanu etylu, 22,1 g 10-[4-(4-nitro- benzylo) -piperazyno]-dwubenzo[a,d]-cykloheptadie- nu, topniejacego w temperaturze 172°.Przyklad XVII. Zawiesine z 12,5 g 10-(4-pa- ranitro-benzylo-piperazyno)-dwubenzo[a, d]-cyklo- 5 heptadienu w 500 cm8 bezwodnego metanolu uwo¬ dornia sie pod cisnieniem w temperaturze normal¬ nej w obecnosci 2,4 g platyny Adams'a. Reakcja jest zakonczona po 2 godzinach. Po odsaczeniu ka¬ talizatora, roztwór odparowuje sie pod zmniej- 10 szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 cm8 2 n kwasu metanosulfonowego, 100 cm8 wody destylowanej i 100 cm8 eteru. Kwasny roz¬ twór dekantuje sie i alkalizuje 50 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33), a nastepnie 15 ekstrahuje 2 razy (w calosci) 150 cm8 chlorku me¬ tylenu. Polaczone roztwory chlorometylenowe prze¬ mywa sie 2 razy (w calosci) 140 cm8 wody desty¬ lowanej, suszy nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Otrzymana pozostalosc oleista 20 (11,9 g) rozpuszcza sie w 90 cm8 wrzacego etanolu. Nastepnie dodaje sie 30 cm8 wrzacej wody destylowanej. Otrzymany przezroczysty roztwór oziebia sie do temperatury 3° w ciagu 24 godzin.Powstale krysztaly odsacza sie, przemywa 2 raty (w calosci) 50 cm8 lodowatej mieszaniny etanolu z woda (3 ; 1 objetosciowo) i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 9,6 g 10-[4-(4-ami- nobenzylo)-piperazyno]-dwubenzota,d]-cyklohepta- dienu, topniejacego w temperaturze 132—133°. 30 Przyklad XVIII. Roztwór surowego 10-chlo- ro-dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 21,0 g 10-hydroksy-dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu) w 150 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagli 20 minut do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 38,0 g l-(l-fenyloetylo)-piperazyny w 150 35 cm8 bezwodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 13 go¬ dzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 150 cm8 eteru, 200 cm8 wody destylowanej i 10 cm8 roztworu wodo¬ rotlenku sodowego (d = 1,33). Roztwór organiczny 40 dekantuje sie i ekstrahuje 3 razy (w calosci) 390 cm8 2 n kwasu metanosulfonowego. Polaczone kwasne roztwory przemywa sie 150 cm8 eteru ety¬ lowego i alkalizuje 100 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33). Wydzielony olej ekstrahuje 45 sie 2 razy (w calosci) 400 cm8 eteru etylowego. Po¬ laczone roztwory eterowe przemywa sie do zobo¬ jetnienia woda destylowana, suszy nad bezwod¬ nym weglanem potasowym i odparowuje. Pozosta¬ losc (14,4 g) sklada sie z mieszaniny dwóch diaste- reoizomerów 10-[4-(l-fenyloetylo)-piperazyno]-dwu- benzo[a,d]-cykloheptadienu. Rozdzielenie tych dwóch postaci mozna przeprowadzic w nastepu¬ jacy sposób: pozostalosc (14,4 g) rozpuszcza sie na goraco w 40 cm8 octanu etylu. Po 6 godzinach ozie¬ biania do temperatury 3° powstale krysztaly od¬ sacza sie, przemywa 2 razy (w calosci) 25 cm8 lo¬ dowatego octanu etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 7,9 g krysztalów A, top¬ niejacych w temperaturze okolo 105—110°. Przez odparowanie przesaczu odzyskuje sie pozostalosc 60 A' (6,5 g).Przez przekrystalizowanie krysztalów A(7,9 g) w 30 cm8 octanu etylu wyosabnia sie 4^6 g krysz¬ talów B, topniejacych w temperaturze okolo 114— 5558813 li 12 ll8ó. Przez potraktowanie krysztalów B w 35 cm8 acetonitrylu za pomoca 6,65 g kwasu pikryndwego wyosabnia sie krystaliczny dwupikrynian C(10,2 g), topniejacy w temperaturze okolo 199—200°^. Przez potraktowanie dwupikrynianu C wodnym roztwo¬ rem etanoloaminy otrzymuje sie 4,0 g zasady ole¬ istej, z której po poddaniu dzialaniu 55 cm8 tlenku izopropylu mozna wyosobnic 2,17 g krysztalów D, topniejacych w temperaturze okolo 130°. Po no¬ wej krystalizacji z tlenku izopropylu otrzymuje sie krysztaly E topniejace wyraznie w temperaturze 1366, stanowiace jedna z czystych postaci (zwa¬ na a} i0-[4-(l-fenyloetylo)-piperazyno]-dwubenzo- ta,a*J-cykloheptadienu.Pozostalosc A'(6,5 g),* rozpuszczona w 45 cm8 ace¬ tonitrylu i potraktowana 9,95 g kwasu pikryno- wego daje krystaliczny dwupikrynian B'(10,4 g) topniejacy w temperaturze okolo 185—187°. Z tego dwupikrynianu B* po potraktowaniu roztworem wodnym etanoloaminy mozna wydzielic 4,05 g ole¬ istej zasady, która po rozpuszczeniu na goraco w tó cm* tlenku izopropylu i oziebieniu w ciagu 15 godzin do temperatury .3—5° daje 3,15 g kryszta¬ lów C, topniejacych w temperaturze 96—98°. Tem¬ peratura topnienia nie zmienia sie po ponownej krystalizacji z tlenku izopropylu. Te krysztaly C' stanowia druga ipostac (zwana P) 10-[4-(l-fenylo- etylo)-piperazyno]-dWubenzo[a,d] -cykloheptadienu.Wyjsciowa l-(l-fenyloetylo)Tpiperazyne (tempe¬ ratura wrzenia 114—115°/0,25 mm Hg) wy¬ twarza sie dzialaniem 1-chloro-l-fenyloetanu na bezwodna piperazyne w etanolu.Przyklad XIX. Roztwór surowego 10-chloro- -dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 21,0 g 10-hydroksy-dwubenzo[a,d]-cykloheptadie- hU) W 80 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 30 minut do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 32,4 g 1-fenylopiperazyny w 150 cm* bezwodnego benzenu. Ogrzewanie kontynuuje Sie w ciagu 17 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zadaje sie 200 cm8 wódy destylowanej, 150 cm8 eteru i 10 cm8 roztworu wodorotlenku Sodowego (d = 1,33) Roztwór organiczny dekantuje sie i ekstrahuje 4 razy stosujac (w calosci) 450 cm8 2 fl wodnego kwasu octowego (w celu usuniecia nadmiaru 1-fenylopiperazyny), po czym 4 razy stosujac (w calosci) 550 cm8 2 n kwasu metano- sulfonowego. Roztwory kwasu metanósulfonowegp laczy sie* alkalizuje 150 cm8 roztworu wodorotlen¬ ku sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje 4 razy sto¬ sujac (W calosci) 1300 cm8 eteru. Roztwory ete¬ rowe laczy sie, przemywa woda destylowana do zobojetnienia, suszy nad bezwodnym weglanem po¬ tasowym i odparowuje. Pozostalosc krystaliczna (8,1 g) rozpuszcza sie na goraco w 50 cm8 ace¬ tonitrylu. Po 24 godzinach oziebiania do tempera¬ tury 3°, powstale krysztaly odsacza sie, przemywa 9 cm8 lodowatego acetonitrylu i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 7,4 g 10-(4-fe- nylopiperazyno)-dWubenzo[a, d]-cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 132—134°.Przyklad XX. Roztwór surowego 10-chloro- *dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 31,5 g 10-hydroksydwubenzo[a, d]-cykloheptadienu) W 120 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 35 minut do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 33,5 g l7metylo-szescioWodófo- azepiny w 200 cm8 bezwodnego benzenu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie pod chlod- 5 nica zwrotna w ciagu 13 godzin. PO oziebieniu dodaje sie 250 cm8 wody destylowanej, 250 cm8 eteru i 20 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33). Roztwór organiczny dekantuje -sie i ekstrahuje 3 razy za pomoca 250 cm8 kwasu me* lo tanosulfonowego. Polaczone kwasne roztwory prze* mywa sie 150 cm8 eteru etylowego, po czym alkalizuje 75 cm1 roztworu wodorotlenku sodowe¬ go (d = 1,33). Wydzielony produkt ekstrahuje sie 2 razy stosujac (w calosci) 350 cm8 eteru. Polaczo- 15 ne roztwory eterowe przemywa sie do zobojetnie¬ nia 4 razy, stosujac (w calosci) 800 cm8 wody destylowanej, suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc oleista (19,0 g) rozpuszcza sie w 50 cm8 absolutnego 20 etanolu i traktuje 11,5 cm8 roztworu bezwodnego kwasu chlorowodorowego w bezwodnym eterze (zawierajacego 4,9 moli kwasu chlorowodorowego w 1 litrze roztworu), a nastepnie 39 cm8 bezwod¬ nego eteru. Po 5 godzinach oziebiania do tempe- 25 ratury 3° odsacza sie powstale krysztaly, prze¬ mywa 2 razy stosujac (w calosci) 60 cm8 miesza- niny bezwodnego etanolu i bezwodnego eteru (1:1 objetosciowo), a nastepnie 2 razy stosujac (w ca¬ losci) 60 cm8 bezwodnego eteru i suszy pod zmniej- 30 szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 14,0 g chloro¬ wodorku 10-(4-metyloszesciowodoroazepino)-dwu- benzo[a, d]-cykloheptadienu, topniejacego w tem¬ peraturze okolo 190—195°.Przyklad XXI. Roztwór surowego 10-chloro- 35 -dwubenzofa, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 21,0 g 10-hydroksy-dwubenzo[a,- d]-cykloheptadie¬ nu) w 100 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 45 minut do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 38,8 g 1-benzyloszescioWodofo- 40 azepiny w 100 cm8 bezwodnego benzenu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 14 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 250 cm8 wody destylowanej, 20 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i 150 cm8 eteru. Roztwór organiczny dekantuje sie, po 45 czym ekstrahuje 3 razy, stosujac (w calosci) 300 cm8 2 n kwasu metanosulfonowego. Kwasne roz¬ twory laczy sie, przemywa 150 cm8 eteru etylo¬ wego, po czym dodaje roztworu wodorotlenku so¬ dowego (d = 1,33) do uzyskania wartosci pH 8—9.Wydzielony olej ekstrahuje sie 3 razy stosujac (w calosci) 300 cm8 octanu etylu. Roztwory organiczne laczy sie, przemywa do zobojetnienia 3 razy sto¬ sujac (w calosci) 750 cm8 wody destylowanej, su¬ szy nad bezwodnym weglanem potasowym i odpa- 55 rowuje. Pozostalosc oleista (20 g) rozpuszcza sie w 65 cm8 wrzacego acetonu. Dodaje sie 7,5 cm8 wody destylowanej. Po 5 godzinach oziebiania do temperatury 3° odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 3 razy stosujac w calosci 100 cm8 acetonu, zawierajacego 10% wody i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 14,5 g 10- -(4-benzyloszesciowodoroazepino)^dwubenzo[a, d]- -cykloheptadienu, topniejacego W temperaturze 86°. so55813 13 14 ¦Wmmm-lll a d XXII, Roztwór surowego 10-chloro- *+m$mmm4.a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z "1*1 g ^lO-hydroksy-dwubenzo [a, d]*cykloheptadie- nu) w 50 cm1 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 15 minut do ogrzewanego pad chlodnica zwrotna roztworu 35,1 g 4-(N-metyloacetamido)- -piperydyny w 120 cm' bezwodnego benzenu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Po ochlo¬ dzeniu dodaje sie 150 cm* wody destylowanej, 75 cm* eteru etylowego i 1 cm* roztworu wodoro¬ tlenku sodowego (d = 1,33)* Roztwór organiczny dekantuje sie i ekstrahuje 3 razy stosujac (w ca¬ losci) 450 cm* 2 n kwasu metanosulfonowego.Kwasne roztwory laczy sie i alkalizuje za pomoca 100 cm* roztworu wodorotlenku sodowego (d = = 1,33). Wydzielony olej ekstrahuje sie 3 razy sto¬ sujac ( w calosci) 350 cm* chlorku metylenu. Roz¬ twory chlorometylenowe laczy sie, przemywa do zobojetnienia woda destylowana, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostalosc oleista (10 g) rozpuszcza sie na goraco w 30 cm* octanu etylu. Po 4 godzinach oziebiania do temperatury 3° odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 2 razy stosujac (w calosci) 20 cm* lodowatego octanu etylu i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 6,1 g 10-(4-(N-me- tyloacetamido)-piperydyno-dwubenzo[a, d]-cyklo- heptadienu, topniejacego w temperaturze 160°.Przyklad XXIII. Roztwór 6,7 g 10-[4-(N-me- tyloacetamido)-piperydyno]-dwubenzo[a, d]-cyklo- heptadienu w 72 cm* 2 n kwasu solnego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Po ochlodzeniu otrzymany roztwór ekstrahuje sie 20 cm* eteru etylowego, po czym alkalizuje 25 cm* roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33)* Po¬ wstaje krystaliczna substancja, która ekstrahuje sie 3 razy stosujac (w calosci) 300 cm* chlorku nietylenu. Polaczone roztwory chlorometylenowe przemywa sie do zobojetnienia 2 razy, stosujac w calosci 100 cm* wody destylowanej, suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje.Pozostalosc krystaliczna (5,3 g) rozpuszcza sie w 20 cm* bezwodnego etanolu i traktuje 9,0 cm* roztworu bezwodnego kwasu chlorowodorowego w bezwodnym etanolu (zawierajacego 4,5 moli kwa¬ su chlorowodorowego w litrze roztworu). Po 17 godzinach oziebiania w temperaturze 3° odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 2 razy sto¬ sujac (w calosci) 15 cm* lodowatego bezwodnego etanolu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. W wilgotnym powietrzu krysztaly absorbuja wode, tak ze otrzymuje sie 6,0 g dwuchlorowodorku 10- -(4-metyloaminopiperydyno)-dwubenzo[a, dj-cyklo- heptadienu, w postaci jednowodzianu topniejacego w temperaturze okolo 260?.Przyklad XXIV. Roztwór surowego 10-chlo- ro-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 12,6 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cyklohepta- dienu) w 40 cm* bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 10 minut do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 15,0 g 4-dwumetyloamino-pipe- rydyny w 95 cm* bezwodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Po oziebieniu dodaje sie 200 cm* wody destylowanej, 100 cm* eteru i 1 cm* roz¬ tworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33). Roztwór organiczny dekantuje sie i ekstrahuje stosujac (w calosci) 450 cm* 2 n kwasu metanosulfonowego. 5 Polaczone kwasne roztwory alkalizuje sie 100 cm* roztworu wodorotlenku sodowego (d — 1,33). Wy¬ dzielony olej ekstrahuje sie 3 razy stosujac (w ca¬ losci) 300 cm* chlorku metylenu. Polaczone roz¬ twory chlorometylenowe suszy sie nad bezwodnym l0 siarczanem sodowym i odparowuje* Pozostalosc oleista (4,5 g) rozpuszcza sie w 15 cm* bezwodnego etanolu i traktuje 7,0 cm* roztworu bezwodnego kwasu chlorowodorowego w bezwpdnynj etanolu zawierajacego 4,5 moli kwasu chlorowo4orow#g;o 15 w litrze roztworu)* Po 15 godzinach oziebiania do temperatury 3° powstale krysztaly odsacza sie, przemywa 5 cm* bezwodnego etanolu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymuje sie 3,75 g dwuchlorowodorku 10-<4-dwumetyloamino-jJlpery- 20 dyno)-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu, topniejace¬ go w temperaturze okolo 25&—260°. 4-dwumetyloamino-piperydyfie (temperatura wrzenia 77—78°/20 mm Hg) otrzymuje sie przez uwodornienie 4-dwumetyloamino-l-benzylo-pipe- 25 rydyny w metanolu, w obecnosci czerni pallado¬ wej, w temperaturze 100° przy poczatkowym cis* nieniu wodoru 80 barów* 4-dwumetyloamino-l-benzylopiperydyne (dwu- chlorowodorek: temperatura topnienia okolo 270°) w wytwarza sie przez uwodornienie w warunkach normalnych, w obecnosci niklu Beney'a roztworu l-benzylo-4-piperydyny i dwumetyloaminy w eta¬ nolu.Przyklad XXV. Do roztworu surowego 10- 16 -chloro-dwubenzo[a, d]-cykioheptadienu (otrzyma¬ nego z 15,7 g I0-hydroksy-dwubenzo[a, dJ-cyklo- heptadienu) w 50 cm* bezwodnego benzenu dodaje sie 500 cm* roztworu benzenowego jednotnetylo- aminy (zawierajacej 2,73 mole Jednometyloamlny 40 w litrze roztworu). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w autoklawie do temperatury 100° w ciagu 13 godzin. Po oziebieniu dodaje sie 290 cm1 wody destylowanej i 5 cm* roztworu wodorotlenku so¬ dowego (d = 1,33). Roztwór benzenowy dekantuje 45 sie i ekstrahuje 3 razy stosujac (w calosci) 850 cm* 2 n kwasu metanosulfonowego. Polaczone kwasnie roztwory przemywa sie 150 cm* eteru po czym alkalizuje $0 cm* roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33). Wydzielony olej ekstrahuje 50 sie 2 razy stosujac (w calosci) 350 cm* eteru. Po¬ laczone roztwory eterowe przemywa sie do zobo¬ jetnienia 3 razy stosujac (w calosci) 900 cm1 wody destylowanej, suszy nad bezwodnym weglanem po- B5 tasowym i odparowuje. Pozostalosc olekta (6,7 g) rozpuszcza sie w 25 cm* absolutnego etanolu i trak¬ tuje 7,35 cm* roztworu bezwodnego kwasu chloro¬ wodorowego w bezwodnym etanolu (zawierajace¬ go 4,5 mole kwasu chlorowodorowego w litrze roz¬ tworu). Po 15 godzinach oziebiania do temperatury 3° powstale krysztaly odsacza sie, przemywa 2 razy, stosujac (w calosci) 35 cm* absolutnego eta¬ nolu, a nastepnie 20 cm* eteru i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 7,3 g chloro- 65 wodorku I0-metyloamino-dwubenzo[a, d]-cyklo- 6055813 15 heptadienu, topniejacego w temperaturze okolo 252°.Przyklad XXVI. Roztwór surowego 10-chlo- ro-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 13,0 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cyklohepta- dieriu) w 90 cm* bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 30 minut do ogrzewanej pod chlodnica mieszaniny 37,2 g etanoloaminy i 100 cm3 benzenu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwfotna w ciagu 13 godzin. Po oziebieniu dodaje sie 100 cm8 wody destylowanej, 150 cm3 eteru ety¬ lowego i 5 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (o!'—*l$3)f fto^wór organiczny przemywa sie do zobojetnienia 2 razy stosujac (w calosci) 300 cm3 wody destylowanej, a nastepnie ekstrahuje 2 razy stosujac (w calosci) 300 cm8 2 n kwasu metanosul- fonoWego. Polaczone kwasne roztwory alkalizuje sie 75 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = = 1,33), po czym ekstrahuje 2 razy stosujac (w calosci) 400 cm8 eteru. Polaczone roztwory etero¬ we przemywa sie do zobojetnienia 3 razy woda destylowana stosujac (w calosci) 450 cm8, a na¬ stepnie suszy nad bezwodnym weglanem potaso¬ wym i odparowuje. Pozostalosc krystaliczna (11,5 g) rozpuszcza sie w 30 cm3 wrzacego acetonitrylu.Po 15 godzinach oziebiania do temperatury 3° po¬ wstale krysztaly odsacza sie, przemywa 2 razy lodowatym acetonitrylem stosujac (w calosci) 30 cm8 i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 9,6 g 10-hydroksyetyloamino-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 112°.Przyklad XXVII. Roztwór surowego 10-chlo- ro-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (wytworzone¬ go z 14,0 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cyklohep- tadienu) w 50 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 15 minut do ogrzewanego pod chlod¬ nica zwrotna roztworu 26,4 g N, N-dwumetyloety- lenodwuaminy w 120 cm8 bezwodnego benzenu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Po oziebieniu jej do¬ daje sie 150 cm8 wody destylowanej, 250 cm8 eteru i 1 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = = 1,33). Roztwór organiczny przemywa sie 4 razy woda destylowana stosujac (w calosci) 160 cm8, a nastepnie ekstrahuje 3 razy 2 n kwasem meta- nosulfonowym stosujac (w calosci) 200 cm8. Po¬ laczone kwasne roztwory alkalizuje sie 50 cm8 roz¬ tworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i ekstra¬ huje 3 razy eterem stosujac (w calosci) 300 cm8.Polaczone roztwory eterowe przemywa sie do zo¬ bojetnienia 3 razy stosujac (w calosci) 180 cm8 wody destylowanej, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc olei¬ sta (10,0 g) rozpuszcza sie w 20 cm8 bezwodnego etanolu i traktuje 7,6 cm8 roztworu bezwodnego kwasu chlorowodorowego w bezwodnym etanolu (zawierajacego 4,5 moli kwasu chlorowodorowego w litrze roztworu), a nastepnie 85 cm8 eteru.Lekkie zmetnienie, które wystepuje ulega roz¬ puszczeniu po dodaniu 3 cm8 bezwodnego etano¬ lu. Po 15 godzinach oziebiania do temperatury 3° odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 4 razy stosujac (w calosci) 70 cm8 bezwodnego acetonu, a nastepnie 2 razy eterem stosujac (w 16 calosci) 25 cm8 i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 7,9 g chlorowodorku 10-(2~ -dwumetyloamino-etyloamino)-dwubenzo[a,d]-cyk- loheptadienu, topniejacego w temperaturze okolo 156—158°.Przyklad XXVIII. Roztwór 3,2 g chlorku propionylu w 5 cm8 bezwodnego acetonu dodaje sie w ciagu 3 minut do roztworu 8,7 g 10-(2-dwu- metyloaminoetyloamino) -dwubenzo[a, d] -cyklohep- tadienu w 30"'cm^ bezwodnego acetonu, utrzy- 10 mywanego w temperaturze 30—35°. Krysztaly po¬ jawiaja sie stopniowo. Po 4 godzinach utrzymy¬ wania temperatury 25° mieszanine reakcyjna o- ziebia sie w ciagu 2 godzin do temperatury 3°.Krysztaly odsacza sie, przemywa 4 razy stosujac 15 (w calosci) 16 cm3 lodowatego bezwodnego aceto¬ nu i suszy pod próznia. W wilgotnym powietrzu produkt absorbuje wode tak, ze otrzymuje sie 5,25 g chlorowodorku 10-N-(2-dwumetyloamino- etylo)-propionamido -dwubenzo[a, d]- cykioheptadie- 20 nu, jednowodnego, topniejacego w temperaturze okolo 188—192°.Przyklad XXIX. Roztwór surowego 10-chlo- ro-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 15,7 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cyklohepta- 25 dienu) w 100 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roz¬ tworu 29,7 g N, N-dwumetylo-N'-2-hydroksyety- loetylenodwuaminy w 150 cm8 bezwodnego ben- 30 zenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 13 godzin. Po oziebie¬ niu dodaje sie 250 cm8 wody destylowanej, 200 cm8 eteru i 10 cm8 roztworu wodorotlenku sodo¬ wego (d = 1,33). Roztwór organiczny dekantuje sie 35 i ekstrahuje 2 razy stosujac (w calosci) 350 cm8 2 n kwasu metanosulfonowego. Polaczone kwasne roztwory przemywa sie 150 cm3 eteru i alkalizuje 90 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = = 1,33). Wydzielony olej ekstrahuje sie 200 cm8 40 eteru etylowego. Roztwór eterowy dekantuje sie, przemywa do zobojetnienia 3 razy stosujac (w calosci) 750 cm8 wody destylowanej, suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje.Pozostalosc oleista (6,0 g) rozpuszcza sie w 10 45 cm3 wrzacego acetonitrylu. Po 15 godzinach ozie¬ biania do temperatury 3—5° odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 3 cm8 lodowatego aceto¬ nitrylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 2,75 g 10-N-(2-hydroksyetylo)-N- 50 -(2-dwumetyloaminoetylo)-amino-dwubenzo[a, d]- -cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 70—80°.Przyklad XXX. Roztwór surowego 10-chloro- -dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 55 15,0 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cykloheptadie- nu) w 60 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 29 g 4-hydroksypiperydyny w 128 cm8 bezwodnego ben¬ zenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod 60 chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Po ozie¬ bieniu dodaje sie 150 cm8 wody destylowanej, 200 cm8 eteru i 1 cm8 roztworu wodorotlenku so¬ dowego (d = 1,33). Roztwór organiczny dekantuje sie i przemywa do zobojetnienia 5 razy stosujac 65 (w calosci) 250 cm3 wody destylowanej, po czym t55813 17 ekstrahuje 3 razy stosujac w calosci 200 cm3 2 n kwasu metanosulfpnowegp. Polaczone kwasne roz¬ twory alkalizuje sie €0. jem8 roztworu wodorotlen¬ ku sodowego (d = 1,33). Wydzielony olej ekstra¬ huje sie 3 razy stosujac (w calosci) 300 cm3 eteru.Polaczone roztwory eterowe suszy sie nad bez¬ wodnym weglanem potasowym i odparowuje. Po¬ zostalosc krystaliczna (11,8 g) rozpuszcza sie w 18 cm8 wrzacego octanu etylu. Po 15 godzinach oziebiania do temperatury 3° odsacza sie powsta¬ le krysztaly, przemywa je 2 razy stosujac (w calosci) 8 cm8 lodowatego octanu etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 8,25 g 10-(4-hydroksypiperydyno)-dwubenzo[a, d]- -cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 128°.Przyklad XXXI. Roztwór surowego 10-chlo- ro-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 31,5 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cyklohepta- dienu) w 150 cm3 bezwodnego benzenu dodaje sie do ogrzewanej pod chlodnica zwrotna zawiesiny 53,1 g 4-fenylo-4-hydroksypiperydyny w 200 cm3 bezwodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna o- grzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 go¬ dzin. Po oziebieniu jej dodaje sie 200 cm3 wody destylowanej, 200 cm3 eteru i 25 cm3 roztworu wo¬ dorotlenku sodowego (d = 1,33). Czesc nierozpu^ szczalna odsacza sie. Przesacz dekantuje sie. Roz¬ twór organiczny przemywa do zobojetnienia, woda destylowana, po„czyrp ekstrahuje 3 razy stosujac (w Calosci) 500 cm8 £ n kwasu metanosulfonowego.Polaczone kwasne roztwory alkalizuje sie 150 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i eks¬ trahuje 2 razy stosujac (w calosci) 300 cm8 eteru etylowego. Polaczone,roztwory eterowe przemywa sie do zobojetnienia- A razy atosujac (w calosci) 300 cm8 wody .destylowanej sj^szy nad bezwodnym we¬ glanem £pctasowym^ Pozostalosc krys¬ taliczna'(18 g) rozpuszcza sie na goraco w 130 cm3 acetpnitrylu. Po 15 godzinach oziebiania do tem¬ peratury 3° odsacza sie powstale krysztaly, prze¬ mywa 2 razy stosujac (w calosci) 40 cm3 lodowa¬ tego acetpnitrylu i suszy w temperaturze 60° pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 13,0 g 10- -(4-fenylo-4-hydroksypiperydyno)-dwubenzo[a, d]- -cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 156°.Przyklad XXXII. Roztwór surowego 10-chlo- ro-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 7,9 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cyklohepta¬ dienu) w 25 cm8 bezwodnego benzenu dodaje sie do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 26 g 4,4-dwuetoksy-piperydyny w 64 cm3 bezwod¬ nego benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Po ozie¬ bieniu dodaje sie 75 cm8 wody destylowanej, 100 cm8 eteru i 1 cm3 roztworu wodorotlenku sodo¬ wego (d = 1,33). Roztwór organiczny dekantuje sie, przemywa do zobojetnienia woda destylowana, po czym ekstrahuje 3 razy stosujac (w calosci) 100 cm8 2 n kwasu metanosulfonowego. Polaczone kwasne roztwory ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu roztwór al¬ kalizuje sie 25 cm3 roztworu wodorotlenku sodo¬ wego (d = 1,33) i ekstrahuje 3 razy stosujac (w 18 calosci) 200 cm8 benzenu. Polaczone roztwory ben¬ zenowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezowym i odparowuje. Pozostalosc (6 g) roz¬ puszcza sie na goraco w 12 cm8 wrzacego aceto- 5 nitrylu. Po 15 godzinach oziebiania w temperatu¬ rze 3° odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 2 razy stosujac w calosci 8 cm8 lodowatego acetonitrylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 4,9 g 10-(4-keto-piperydyno)-dwu- 10 benzofa, d]-cykloheptadienu, topniejacego w tem¬ peraturze 125—128°.Przyklad XXXIII. Do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 35,0 g 10-hydroksy- imino-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu w 350 cm8 15 butanolu dodaje sie malymi porcjami w ciagu 60 minut 25,4 g sodu. Ogrzewanie pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie przez dalsze 45 minut. Po oziebieniu dodaje sie 500 cm8 wody destylowanej, a nastepnie oddestylowuje azeotrop butanol — 20 woda. Gdy temperatura pary dojdzie do 99—100°, przerywa sie destylacje, ochladza i dodaje 100 cm8 wody destylowanej i 400 cm8 eteru etylowego. Roz¬ twór eterowy dekantuje sie i ekstrahuje 3 razy stosujac (w calosci) 600 cm8 2 n kwasu metano- 25 sulfonowego. Polaczone kwasne roztwory przemy¬ wa sie 100 cm8 eteru etylowego, po czym alkali¬ zuje 150 cm8 roztworu wodorotlenki! s^^FóW§gó (d = 1,33). Wydzielony 'olej ^st^aW^j&^ie^t^^r stosujac w "calosci 800 cm3 eteru etylowego: Po- 30 laczone roztwory eterowe przemywa sie do zobo¬ jetnienia woda destylowana, suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc oleista (23,1 g) rozpuszcza sie w 70 cm8 bezwodne¬ go etanolu i traktuje 20,5 cm3 roztworu bezwodne- 35 go kwasu chlorowodorowego w bezwodnym eta¬ nolu (zawierajacego 5,4 mole kwasu chlorowodo¬ rowego w litrze roztworu). Po 15 godzinach ozie¬ biania do temperatury 3° odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 3 razy 30 cm8 lodowatego 40 bezwodnego etanolu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 22,5 g chlorowodorku 10-amino-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu, topnie¬ jacego w temperaturze okolo 260—265°. Zasada topnieje w temperaturze 81—83°. 45 Wyjsciowy 10-hydroksyimino-dwubenzo[a, d]- -cykloheptadien o temperaturze topnienia 184° wytwarza sie wedlug RIGAUDY i coli., Buli. Sóc.Chem. Fr. (1959), 642.Przyklad XXXIV. Roztwór surowego 10- 50 -chloro-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzy¬ manego z 6,3 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cyklo¬ heptadienu) w 60 cm8 bezwodnego benzenu do¬ daje sie w ciagu 30 minut do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 22,8 g l-(2-met5rlo- 35 benzylo)-piperazyny w 60 cm3 bezwodnego ben¬ zenu. Ogrzewanie pod chlodnica zwrotna kpnty^ nuuje sie w ciagu 20 godzin. Po oziebieniu dodaje sie 100 cm8 eteru i 100 cm8 wody. Warstwe prgar niczna dekantuje sie i przemywa 10.litrami wody 60 (do zobojetnienia) po czym ekstrahuje 4 razy sto¬ sujac (w calosci) 150 cm8 normalnego kwasu me¬ tanosulfonowego i przemywa 60 cm8 wody. kwas¬ ne ekstrakty przemywa sie 60 cm8 eteru, po czym alkalizuje 20 cm8 roztworu wodorotlenku sodowe- 65 S° (d = 1,33). Zasade ekstrahuje sie 3 razy stosu-55813 19 jac (w calosci) 150 cm8 chlorku metylenu. Otrzyma¬ ny roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zageszcza go pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymane 7,3 g surowej zasady prze- krystalizowuje sie z 45 cm8 heptanu. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 4,8 g 10-[4-(2-metylobenzylo)- -piperazyno]-dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu, top¬ niejacego w temperaturze 138°. l-(2-metylobenzylo)-piperazyne (temperatura wrzenia 113-115° (0,9 mm Hg) otrzymuje sie dzia¬ laniem bromku 2-metylobenzylu na piperazyne w metanolu.Przyklad XXXV. Postepujac jak w przykla¬ dzie XXXIV lecz zastepujac l-(2-metylobenzylo)- -piperazyne 22,8 g l-(4-metylobenzylo)-piperazyny otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z heptanu 3,6 g 10-[4-(4-metylobenzylo)-piperazyno]-dwuben- zo[a, d]-cykloheptadienu, topniejacego w tempera¬ turze 135°.Przyklad XXXVI. Postepujac jak w przy¬ kladzie XXXIV, lecz stosujac jako substancje wyjsciowa 10-chloro-dwubenzo[a, d]-cyklohepta- dien wytworzony z 9,45 g 10-hydroksy-dwuben- zo[a, d]-cykloheptadienu i 25,6 g 1-fenetylo-pipe- razyny, otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z izopropanolu, 7,8 g 10-(4-fenetylopiperazyno)-dwu- bwjtftft. 4]-cykloheptadienu, topniejacego w tem¬ peraturze iaep, Przyklad XXXVII. Postepujac jak w przy¬ kladzie XXXIV, lecz stosujac jako substancje wyjsciowa 10-chloro-dwubenzo[a, d]-cyklohepta- dien wytworzony z 9,45 g 10-hydroksy-dwuben- zo[a, d]-cykloheptadienu i 31,3 g l-(4-III rzed. butylo-benzylo)-piperazyny otrzymuje sie 16,4 g surowej zasady, która po przekrystalizowaniu z 55 cm3 izopropanolu daje 6 g zasady zawierajacej jeszcze troche l-(4-III rzed. butylo-benzylo)-pipe- razyny. Zasade te rozpuszcza sie w 200 cm3 eteru, miesza z 12 cm8 normalnego kwasu metanosul- fonowego i doprowadza wartosc pH do 4—5 za pomoca malych dawek normalnego roztworu we¬ glanu sodowego. Warstwe eterowa i troche kry¬ stalicznego metanosulfonianu miesza sie z 50 cm8 normalnego roztworu weglanu sodowego, a na¬ stepnie z 50 cm3 wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, zageszcza i przekrystalizo- wuje z 38 cm*^izopropanolu. Otrzymuje sie 4,6 g 10-[4-(4-III rzed. butylobenzylo)-piperazyno]- -dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 127—128°.Przyklad XXXVIII. Postepujac jak w przy¬ kladzie XXXIV, lecz stosujac jako substancje wyjsciowa 10-chloro-dwubenzo[a, d]-cyklohepta- dien wytworzony z 17,9 g 10-hydroksy-dwuben- zo[a, d]-cykloheptadienu i 31,5 g 1-allilo-pipera- zyny, otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z izo¬ propanolu 11,4 g 10-(4-allilopiperazyno)-dwuben- zo[a, d]-cykJoheptadienu, topniejacego w tempe¬ raturze 80—82°.Przyklad XXXIX. Postepujac jak w przy¬ kladzie XXXIV, lecz stosujac jako substancje wyjsciowa 10-chloro-dwubenzo[a, d]-cyklohepta- dien, wytworzony z 17,9 g 10-hydroksy-dwuben- 20 15 20 25 30 45 50 65 zo[a, d]-cykloheptadienu i 31 g l-{2-propynylo- -piperazyny, otrzymuje sieUo pffcekrystalizawaniu z izopropanolu 6,2 g 10-l^&^pifjffiftiyln-piperazy- no]-dwubenzo[a, d]-cyklol«^lll(fcfltL, topniejacego w temperaturze 131°.Przyklad XL. Do ogrzewaftógo pod chlodni¬ ca zwrotna roztworu 13,5 g Hls^fperazyno-dwu- benzo[a, d]-cykloheptadienu w 260 cm3 etanolu dodaje sie w ciagu 10 minut roztwór 3,7 g 1-chlo- rometylo-4-cyjanobenzenu w 50 cm* etanolu. O- grzewanie pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie w ciagu 18 godzin. Nastepnie odstawia sie do ochlodzenia, odsacza substancje nierozpuszczalna, która przemywa sie 45 cm3 etanolu. Przekrysta- lizowuje sie z 350 cm8 octanu etylu. Otrzymuje sie 8,1 g 10-[4-(4-cyjanobenzylo)-piperazyno]-dwu- benzo[a, d]-cykloheptadienu, topniejacego w tem¬ peraturze 202°.Przyklad XLI. Postepujac jak w przykla¬ dzie XXXIV, lecz stosujac jako substancje wyjsciowa 10-chloro-dwubenzo[a, d]-cyklohepta- dien wytworzony z 17,9 g 10-hydroksy-dwuben- zo[a, d]-cykloheptadienu i 43 g 1-etoksykarbony- lometylo-piperazyny (temperatura wrzenia U0— 112° (8 mm Hg) otrzymuje sie po przekrystalizo¬ waniu z tlenku izopropylu 11,1 g 10-(4-etoksykar- bonylometylo-piperazyno)-dwubenzo[a, d]-cyklo- heptadienu, topniejacego w temperaturze 79°.Przyklad XLII. Roztwór surowego 10-chlo- ro-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 9,45 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cyklohepta¬ dienu) w 27 cm3 bezwodnego benzenu wlewa sie w ciagu 5 minut do 90 cra^ pipwydyny ogrzanej do temperatury 85—90^ Ch^MtL ogrzewa sie w ciagu 372 godzin, pó czyta odlNlftlte ^ oslodze¬ nia. Mieszanine reafccyjfla; Hflifea sie z 254s cms eteru i 250 cm8 wo4££ 0***^ eterowadltaiku- je sie. i pr^mywa £ UftfSttfrw^dy óo zwbojcfiffcnFa.Nastepnie watsrtw? eictoWE miesza s*e z 8*T cm* normalnego roztworu kwasu metanosuHbifOweg», a potem z 40 cm' wody. Kwasny roztwór wodny alkalizuje sie weglanem sodowym, a zasatJe ek¬ strahuje eterem. Otrzymuje sie po przekrystafi- zowaniu z tlenku izopropylu, 2,4 g 10-piperydyno- -dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 82°.Przyklad XLIII. Roztwór surowego 10-chlo- ro-dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu (otrzymanego z 6,3 g 10-hydroksy-dwubenzo[a, d]-cykloheptadie¬ nu) w 50 cm3 benzenu dodaje sie w ciagu 15 mi¬ nut do wrzacego roztworu 13 g pirolidyny w 50 cm3 benzenu. Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin i postepuje jak w przykladzie XLII. Otrzymuje sie 3,1 g oleistej zasady, z któ¬ rej tworzy sie chlorowodorek, przez rozpuszczenie zasady w 20 cm8 izopropanolu i dodawanie roz¬ tworu eterowego gazowego chlorowodoru az do uzyskania wartosci pH = 4. Oziebia sie na lodzie i otrzymuje 3,2 g chlorowodorku 10-pirolidyno- -dwubenzofa, d]-cykloheptadienu, topniejacego w temperaturze 250°.Przyklad XLIV. Postepujac jak w przykla¬ dzie XLIII, lecz wychodzac z 12,6 g 10-hydroksy- -dwubenzofa, d]-cykloheptadienu i 35,2 g dwuety-55813 21 loaminy, otrzymuje sie 2,1 g surowej zasady, z której wytwarza sie fumaran w sposób nastepu¬ jacy: goracy roztwór zasady w 12 cm8 octanu ety¬ lu miesza sie z goracym roztworem 1,5 g kwasu fumarowego w 22 cm* etanolu. Otrzymuje sie 2,6 g kwasnego fumaranu 10-dwuetyloamino-dwuben- zo[a, d]-cykloheptadienu, topniejacego w tempera¬ turze 175°.Przyklad XLV. Postepujac jak w przykla¬ dzie XLIII, lecz wychodzac z 12,6 g 10-hydroksy- -dwubenzo[a, d]-cykloheptadienu i 15,7 g morfoli- ny, otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z tlenku izopropylu 5,9 g 10-morfolino-dwubenzo[a, d]-cy- kloheptadienu, topniejacego w temperaturze 116°.Przyklad XLVI. W ciagu 16 godzin ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna 6,4 g 10-(4-etoksy- karbonylometylo-piperazyno)-dwubenzo[a,d]-cyklo- heptadienu z 6,4 cm8 swiezo przedestylowanej aniliny. Nadmiar aniliny destyluje z para wodna Zywice, która nie przedestylowala z para wodna rozpuszcza sie w 150 cm8 eteru. Warstwe eterowa miesza sie z 50 cm8 normalnego kwasu metano- sulfonowego i 300 cm8 wody. Kwasna wodna war¬ stwe dekantuje sie, alkalizuje 10 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje za¬ sade za pomoca 300 cm8 eteru. Roztwór eterowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym po dodaniu wegla odbarwiajacego. Nastepnie prze¬ sacza sie go i zageszcza pod cisnieniem 20 mm Hg.Otrzymuje sie 3,7 g 10-(4-fenylokarbamylometylo- -piperazyno)-dwubenzo[a,d]-cykloheptadienu, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 140°.Nastepne przyklady dotycza wytwarzania pre¬ paratów zawierajacych zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku.Przyklad XLVII. Przygotowuje sie w znany sposób tabletki o nastepujacym skladzie: 10-(4-metylopiperazyno)-dwubenzo[a, d]- -cykloheptadien 5 mg skrobia 110 mg krzemionka koloidalna 32 mg stearynian magnezowy ..... 3 mg Przyklad XLVIII. Przygotowuje sie w zna¬ ny sposób tabletki o nastepujacym skladzie: 10-(4-metylopiperazyno)-dwubenzo[a, d]-, -cykloheptadien 25 mg skrobia 92 mg krzemionka koloidalna 20 mg stearynian magnezowy 3 mg Przyklad XLIX. Wytwarza sie w znany spo¬ sób tabletki o nastepujacym skladzie: 10-(4-hydroksyetylopiperazyno)-dwubenzo- -[a, d]-cykloheptadien 25 mg skrobia 92 mg stearynian magnezowy 3 mg krzemionka koloidalna 30 mg PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- benzocykloheptadienu o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R2 i R2 moga byc identyczne lub rózne i oz¬ naczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, hydro- ksyalkilowy lub dwualkiloaminoalkilowy, albo R2 22 oznacza rodnik alkanoilowy albo Ri i R2 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane oznaczaja heterocykliczny rodnik o wzorach 2, 3, 4, 5 lub 6, w których n oznacza liczbe 0, 1, 2, 3 lub 4, 5 R i R' oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksyl Iowa, rodnik alkilowy, alkenyIowy, alkinylowy* hydroksyalkilowy, hydroksyalkoksyalkilowy, alko- ksylowy, jednoalkiloaminowy, dwualkiloaminowy, N-alkiloalkanoiloaminowy, fenylowy, fenyloalkilo- lQ wy albo fenyloalkenylowy, przy czym pierscienie benzenowe tych rodników moga zawierac pod¬ stawniki, z tym ze R' nie moze stanowic grupy hydroksylowej lub alkoksylowej, jezeli R oznacza rodnik jednoalkiloaminowy, dwualkiloaminowy, 15 N-alkiloalkanoiloaminowy lub grupe hydroksylo¬ wa, poza tym R i R* moga razem tworzyc grupe ketonowa, R" oznacza atom wodoru, rodnik alkir Iowy, alkenylowy, alkinylowy, hydroksyalkilowy, hydroksyalkoksyalkilowy, alkoksykarbonyloalkilo- m wy, karbarnyloalkilowy, fenylokarbarnyloalkilowy, N-alkilokarbamyloalkilowy, N, N-dwualkilokarba- myloalkilowy, fenylowy, fenyloalkilowy lub fe¬ nyloalkenylowy, przy czym rodniki alkilowe i resz¬ ty alkilowe wystepujace w innych rodnikach za- 25 wieraja 1—5 atomów wegla, rodniki alkenylowe i alkinylowe, a takze reszty alkenylowe wystepu¬ jace w innych rodnikach zawieraja 2—5 atomów wegla, a rodniki fenylowe, a takze reszty fenylo- we w rodnikach fenyloalkilowych i fenyloalkeny- 30 lowych moga zawierac co najmniej jeden pod¬ stawnik, przy czym podstawnikami moga byc atomy chlorowca, rodniki alkilowe i alkoksylowe, grupa nitrowa, cyjanowa, aminowa oraz CF3, przy czym rodniki alkilowe i alkoksylowe moga zawie- 3g rac 1—5 atomów wegla, znamienny tym, ze zdolny do reakcji ester o ogólnym wzorze 7, w którym * X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlorowca, albo reszte es£ru kwasu siar¬ kowego albo kwasu sulfonowego, taka jak reszta 40 metanosulfonyloksylowa albo p-toluenosulfonylo- ksylowa, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 8, w którym Ri i R2 maja podane wyzej ,' znaczenie, albo zwiazek o wzorze ogólnym 12, w którym Z oznacza heterocykliczny rodnik o wzo¬ rach 13 lub 14, w których n ma podane wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze X—Rm, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a Rm oznacza rodnik alkilowy, alkeny¬ lowy, alkinylowy, hydroksyalkilowy, hydroksy¬ alkoksyalkilowy, karbamyloalkilowy, fenylokarba- myloalkilowy, N-alkilokarbamyloalkilowy, N, N- -dwualkilokarbamyloalkilowy, alkoksykarbonylo- alkilowy, fenyloalkilowy albo fenyloalkenylowy, przy czym rodniki alkilowe i reszty alkilowe wy¬ stepujace w innych rodnikach zawieraja 1—5 ato¬ mów wegla, rodniki alkenylowe i alkinylowe oraz reszty alkenylowe w rodnikach fenyloalkenyio- wych zawieraja 2—5 atomów wegla, a rodniki fe¬ nylowe, a takze reszty fenylowe w rodnikach fe- nyloalkilowych i fenyloalkenylowych zawieraja co 60 najmniej jeden podstawnik, przy czym podstaw¬ nikami moga byc atomy chlorowca, niskoczastecz- kowe rodniki alkoksylowe i grupy N02, NH2, CN i CF3 w srodowisku obojetnego rpzcienczalnika or- 85 ganicznego w temperaturze wrzenia tego rozcien- 5555813 23 czalnika, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Ri i R2 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza rodnik heterocyklicz¬ ny o wzorach 10 lub 11, w których n i R"' maja wyzej podane znaczenie albo tez redukuje sie zwiazek o wzorze 15, przy czym otrzymuje sie 24 zwiazek o wzorze 1, w którym R: i R2 oznaczaja atom wodoru, po czym otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole ad¬ dycyjne z kwasami lub w czwartorzedowe zwiazki 5 amoniowe. WZÓR 1 (CH3)n WZÓR 2 YfZÓR 3 ¦ (CH,)n (CH,)n l^n A- - r ' Ti W N» - R" WZÓR k WZÓR ^ WZÓR 6 R1 H2 WZÓR 8 ¦JT , N-JT (CH?)n WZÓR 10 W WZÓR 11 WZÓR 12 - K NMi x 3 n WZÓR 13 - N W WZGR \k WZÓR 16 Lub. Zakl. Graf. Zam. 1642. 14.Y.68. 310 PL