PL55608B1

PL55608B1 -

Info

Publication number: PL55608B1
Application number: PL110589A
Authority: PL
Original assignee: Sandoz A G
Filing date: 1965-08-23
Publication date: 1968-06-25

Description

c) Chlorowodorek l-(2-metylotozyloamino-5-chlo- ro-fenylo)-4-metylo-3,4-dwuwodoroizochinoliny.Do 43 ml tlenochlorku fosforu dodaje sie 10 g otrzymanego wedlug przykladu XV b N-(2-feny- lopropylo)-2-metyloamino-5-chlorobenzamidu, po czym otrzymana mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Nastepnie oziebia sie do temperatury pokojowej i odparowuje w prózni.Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu. Tak wjntworzony roztwór wy¬ mywa sie najpierw lodowato zimnym roztworem wodnym In wodorotlenku sodu (2 wymycia, do których zuzywa sie w przyblizeniu 120 ml roztwo¬ ru wodorotlenku sodu), nastepnie woda i w koncu nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Tak przemyty roztwór suszy sie nad siarczanem sodu, a nastepnie rozpuszczalnik odparowuje w prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml acetonu, a utworzony roztwór nasyca suchym gazowym chlorowodorem. Nastepnie objetosc roztworu zmniejsza sie przez odparowanie do polowy, po czym dodaje 30 ml eteru dwuetylowego. W wyniku tego wytraca sie chlorowodorek l-(2nmetylotozylo- amino-5-chloro-fenylo)-4-metylo-3,4-dwuwodoroizo- chinoliny o temperaturze topnienia 254°. d) 1-(2nmetyloaimino-5-chloro-fenylo)-4-metylo- -3,4-dwuwodoroizochnolina.Do 46 g otrzymanego wedlug przykladu XVc chlorowodorku 1-(2-metylotozyloamino-5-chloro-fe- nylo)-4-metylo-3,4-dwuwodoroizochinoliny dodaje sie powoli stale ziebiac 100 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym tak otrzymany roztwór po¬ zostawia w temperaturze pokojowej przez noc.Roztwór ten wylewa sie nastepnie na lód i alkali- zuje wodorotlenkiem sodu. Alkaliczny roztwór eks¬ trahuje sie chlorkiem metylenu, roztwór organicz¬ ny suszy, a organiczny rozpuszczalnik odparowuje.Jako pozostalosc otrzymuje sie l-(2-metyloamino-5- chloro-fenylo)-4-metylo-3,4-dwuwodoroizochinoline o temperaturze topnienia 108^110°. e) Cis i trans-l-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)- 4-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinolina. 5 18,5 g l-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)-4-mety- lo-3,4-dwuwodoroizochinoliny zawiesza sie w 200 ml 95»/o etanolu, po czym do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 7 g chlorowodorku sodu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica 10 zwrotna w ciagu jednej godziny. Nastepnie oziebia sie do temperatury pokojowej i zakwasza 2n kwa¬ sem solnym. Po dodaniu 2n wodnego roztworu wodopotleniku sodu, przy czym wartosc pH na¬ stawia sie na 9, odparowuje sie w prózni do V$ 15 objetosci i tak zatezony roztwór ekstrahuje dwu¬ krotnie po 150 ml octanu etylu. Polaczone fazy organiczne wymywa sie woda i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu, a nastepnie odparowuje w prózni, przy czym 20 otrzymuje sie oleista pozostalosc. Olej ten prze- krystalizowuje sie z mieszaniny eteru dwuetylo¬ wego i pentanu, w wyniku czego otrzymuje sie 14 g cis-l-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)-4-me- tylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny o temperatu- 25 rze topnienia 142—144° i 2,2 g izomeru trans o temperaturze topnienia 81—84° (po przekrystali- zowaniu z mieszaniny eter dwuetyIowy/pentan). f) Cis- i trans-l-(2^metyloaminó-5-chloro-fenylo)- 2-karbometoksymetylo-4-metylo-l,2,3,4-oztero- 30 wodoroizochinolina. 2 g otrzymanej wedlug przykladu XV e cds-l-(2- metyloamino-5-'Chloro-fenylo)-4-metylo-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinoliny rozpuszcza sie w 20 ml abso¬ lutnego etanolu, po czym do tak otrzymanego roz- 35 tworu dodaje sie 1,7 g bromooctanu metylu i 2 g trójetyloaminy.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastepnie rozpuszczal¬ nik odparowuje. Pozostalosc miesza sie w 200 ml 43 octanu etylu i 100 ml wody. Obie fazy sie roz¬ dziela, po czym faze wodna ekstrahuje dwokrotnie po 100 ml octanu etylu, fazy organiczne laczy sie razem, po czym wymywa je woda, a nastepnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Faze 45 organiczna suszy sie nastepnie nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Przez dodanie 75 ml mieszaniny skladajacej sie z benzenu i pentanu (1 :1) do pozostalego roztworu organicznego, kry¬ stalizuje cis-l-(2-metyloamino-5*chlorofenylo)-2- 50 karbometoksymetylo-4-metylo-l,2,3,4-czterowodo- roizochinolina o temperaturze topnienia 111—113°.Odpowiedni zwiazek trans o temperaturze topnie¬ nia 99—102° otrzymuje sie wedlug wyzej opisa¬ nego sposobu wtedy, jesli wychodzi sie z trans- 55 l-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)-4-metylo-l,2,3,4- czterowodoroizochinoliny. g) Cis-1-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)-2-kar- boksymetylo-4-metylo-l,2,3,4-czterowodoro- izochinolina. 60 2 g otrzymanej wedlug przykladu XV f cis-1-(2- metyloamino-5-chloro-fenylo)-2-karbometoksym)e- tylo)-4-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinolina roz¬ puszcza sie w 10 ml etanolu i otrzymany roztwór gg miesza sie z 10 ml In wodnego roztworu wodoro-21 55608 22 tlenku sodu. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny, nastep¬ nie oziebia do temperatury pokojowej, po czym dodaje 10 ml In kwasu solnego. Wytracone w wy¬ niku tego krysztaly odsacza sie i suszy. Tak otrzy¬ mana cis-l-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)-2-kar- boksymetylo-4-metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochino- lina topi sie w temperaturze 260—266°. h) Cis-2-chlaro-5,6-dwumetylo-5,6,7,9,10,14b-sze- sciowodoroizochinQlo[2,l-d]benzo[l,4]dwuaze- pinon-6. 2 g otrzymanej wedlug przykladu XV cis-l-(2- metyloamino-5^hloro-fenylo)-2-karboksymetylo-4- metylo-l,2,3,4-czteiowoókroizochinoliny ogrzewa sie do temperatury 200° w ciagu 40 minut. Otrzyma¬ ny surowy produkt przekrystalizowuje sie na¬ stepnie z mieszaniny skladajacej sie z 5 ml chlorku metylenu i 10 ml eteru ówuetylowego, otrzymujac w ten sposób cis-2-chloro-5-10-dwu!metylo-5,6,7,9, 10,14b-szesciowodoroizochinolo(2,l-d]benzo[l,4]dwu- azepinon-6 o temperaturze topnienia 179—181°. i) Trans-2-chloro-5,10-dwumetylo-5,6,7,9,10,14b- szesciawodoroizochinolo[2,l-d]benzo[l,4]dwu- azepinon 6. 10 g trans-l-(2-metyloamino-5^hloro-fenylo)-2- karboksymetylo-4-mietylo-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoliny rozpuszcza sie w roztworze 0,1 g sodu w 100 ml metoksyetanolu, po czym tak otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu jednej godziny. Nastepnie oziebia sie do tem¬ peratury pokojowej, a rozpuszczalnik odparowuje w prózni. Krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu i tak otrzymany roz¬ twór ekstrahuje dwukrotnie po 50 ml wody. Tak wymyty roztwór organiczny suszy sie nad siarcza¬ nem sodu, a nastepnie podgeszcza do objetosci 30 ml przez odparowanie rozpuszczalnika Nastep¬ nie dodaje sie 100 ml eteru dwuetylowego. Utwo¬ rzone przy tym krysztaly odsacza sie i wymywa eterem dwuetylowym. Tak otrzymany trans-2-chlo- ro-5,10-dwumetylo-5,6,7,9,10,14b-szesciowodoroizo- chinolo|[2,l-dlbenzo[l,4]dwuzepinon-6 topnieje w temperaturze 187—189°.W taki sam sposób otrzymuje sie z wytworzo¬ nego wedlug przykladu XV f izomeru cis, odmiane izomeryczna cis wymienionego w naglówku zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 179—181°. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 5,6,7,9,10,14b-szesciowodo- roizochiinolo[2,l-d]benzoi[l,4]dwuazepinonów-6 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru lub rodnik metoksylowy, R3 i R4 — atom wodoru, lub rodnik metylowy, Rs oznacza atom wodoru, R6 — atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów we¬ gla, nizsza grupe dwualkiloaminoalkilowa, gru¬ pe alkinylowa, badz alkenylowa, z których kaz¬ da zawiera 3—4 atomów wegla, a X oznacza atom wodoru, chloru lub grupe trójfluorome- tylowa w postaci form optycznie czynnych, znamienny tym, ze optycznie czynne lub dia¬ stereoizomeryczne postacie zwiazku o ogólnym wzorze 12 w którym Ri—R5 i X maja podane wyzej znaczenie, a R6' oznacza atom wodoru lub rodnik aOkilowy o 1—4 atomach wegla pod- 5 daje sie reakcji z nizszym estrem alkilowym kwasu bromo- wzglednie chlorooctowego,, a otrzymany zwiazek diastereoizomeryczny o ogólnym wzorze 2j w którym R±—R5, R6' i X maja wyzej podane znaczenie, zas A oznacza 10 nizszy rodnik alkilowy, albo bezposrednio albo po zhydrolizowaniu grupy estrowej poddaje sie reakcji cyklizacji, przy czym otrzymuje sie zwiazki optycznie czynne lub diastereotzome- ryczne o ogólnym wzorze la, w którym Ri—R5, 15 R6' i X maja wyzej podane znaczenie albo optycznie czynne lub diastereoizomeryczne zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym Ri—R5 i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R*" — Y, 20 w którym Re" oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkinylowy o 3 lub 4 atomach wegla, alkenylowy o 3 lub 4 atomach wegla lub nizsza grupe dwualkiloaminoalkilo¬ wa, a Y oznacza atom chloru, bromu, lub jodu, 25 przy czym otrzymuje sie zwiazki optycznie czynne lub diastereoizomeryczne o ogólnym wzorze Ib, w którym Ri—R5, Re' i X maja znaczenie wyzej podane, po czym otrzymane ewentualnie optycznie czynne lub racemdczne 30 lub diastereoizomeryczne zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami organicznymi badz nie¬ organicznymi.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 85 racemiczne zwiazki o ogólnym wzorze. 1 roz¬ szczepia sie na enancjomery optycznie czynne.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku otrzymania mieszaniny zwiazków diastereoizomerycznych o ogólnym wzorze 1 40 rozdziela sie ja w znany sposób na poszcze¬ gólne diastereoizomery.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 12 z niz¬ szym estrem kwasu chloro- lub bromooctowe- 45 go prowadzi sie w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje bezposredniej cyklizacji zwiazku o ogólnym wzorze 2, prowadzi sie przez ogrze- 50 warnie tego zwiazku do wrzenia w ^-metoksy¬ etanolu, w obecnosci ^^metoksyetanolanu sodu, badz w III rzed. butanolu, w alkoholu izo- amylowym lub w kwasie octowym lodowatym.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje cyklizacji zwiazku o ogólnym wzorze 2, po uprzednim zhydrolizowaniu grupy estrowej prowadzi sie przez ogrzewanie tego zwiazku do temperatury 120—200° w ciagu 10—60 minut. qq 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o wzorze R6" — Y prowadzi sie w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika organiczne¬ go, w obecnosci -mocnej bezwodnej zasady. 05 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze55608 23 nizszy ester alkilowy kwasu chloro- lub bro- 12, moocitowego poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 12, w którym Ri—R5, Re' i X maja znaczenie wyzej podane z tym, ze wszystkie te podstawniki nie moga równooze- 5 snie oznaczac atomu wodoru, otrzymanym na 13, drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym Ri—R5 maja wyzej podane znacze¬ nie, albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy 10 o 1—4 atomach wegla, a X i R6' maja wyzej podane znaczenie, albo ze zwiazkiem o ogólnym
7. Wzorze 9, w którym X i R6' maja wyzej poda¬ ne znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnyrta wzorze 10, w którym RA—R5, R6' 15 14, 15. i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji po uprzednim zablokowaniu wolnej grupy aminowej grupa ochronna, a nastepnie otrzymany po usunieciu grupy ochronnej zwia¬ zek o ogólnym wzorze 11, w którym Ri—R5, 20
8. R67 i X maja wyzej podane znaczenie redukuje sie do zwiazku o ogólnym wzorze 12.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nizszy ester alkilowy kwasu bromo- lub chlo¬ rooctowego poddaje sie reakcji ze zwiazkiem . 25 o ogólnym wzorze 12, w którym Ri—R5, Re' i X maja znaczenie wyzej podane z tym, ze wszystkie te rodniki nie moga równoczesnie oznaczac atomu wodoru, otrzymanym na dro¬ dze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 13, 30 w którym Ri—R5 maja wyzej podane znacze¬ nie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 14, w któ¬ rym X ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, a otrzymany zwiazek o wzorze 15, w którym RA—R5, X 35 16« i Hal maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogómym wzorze 16, w którym R6' ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 11, w którym Ri—R5, R6' i X maja wy- 40 zej podane znaczenie redukuje sie do zwiazku o ogólnym wzorze 12.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 17- nizszy ester alkilowy kwasu chloro- luib bro¬ niooctowego poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 45 o ogólnym wzorze 12, w którym Ri—R5 i X maja znaczenie wyzej podane, a Re' oznacza atom wodoru, z tym ze wszystkie te podstaw¬ niki nie moga równoczesnie oznaczac atomu wodoru, otrzymanym na drodze reakcji zwiaz- 50 ku o ogólnym wzorze 4, w którym Ri—R5 18. maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X posiada wy¬ zej podane znaczenie, w srodowisku alkalicz¬ nym, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6. M w którym Ri—R5 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie cyklizacji, po ozym otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Ri—R5 i X maja wyzej podane znaczenie, re- 19. dukuje sie do zwiazku o ogólnym wzorze 12. 60
11. Sposób wedlug zastrz. 8 i 9, znamienny tym, ze redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 11 prowa¬ dzi sie za pomoca wodorku sodowo-borowego we wrzacym alkoholu etylowym. 65 24
12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 7 prowadzi sie za pomoca wodorku sodowo-borowego w obecnosci katalizatora palladowego osadzo¬ nego na weglu.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(2-aminofenylo)-l,2,3,4-czterowodoroizochino- line poddaje sie reakcji z bromooctanem etylu, po czym produkt reakcji zmydla sie, a otrzy¬ mana l-(2-aminofenylo)-2-karbometoksy-l,2,3, 4-czterowodoroizochinoline poddaje sie reakcji cyklizacji do 5,6,7,9,10,14b-szesciowodoraizochi- nolo[2,l-d]benzo[l,4]dwuazepinonu-6, który przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.
14. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze 5,6,7,9,10,14b^szesciowodoroizochinolo(2,l-d] benzo[ 1,4] dwuazepinon-6 poddaje sie reakcji z jodkiem metylu w obecnosci wodorku sodu, a otrzymany '5-metylo-5,6,7,9,10,14b^szesciowo- doroizochinolo[2,I-d]benzo [ 1,4] dwuazepinon-6, przeprowadza sie nastepnie w sól addycyjna z kwasem.
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(2^amino-5-chloro-fenylo)-l,2,3,4-czterowodo- roizochinoline poddaje sie reakcji z bromooc¬ tanem etylu, po czym produkt reakcji poddaje sie hydrolizie, a otrzymana l-(2-amino-5-chlo- ro-fenylo)-2-karbometoksy-l,2,3,4-czterowodo- roizochinoline poddaje sie reakcji cyklizacji do 2- chloro-5,6,7,9,10,14b-szesciowodoroizochinolo-[2, l-d]benzo[l,4]dwuazepinonu-6, który przepro¬ wadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwa¬ sem.
16. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze 2-chloro-5,6,7,9,10,14b-szesoiowodoroizochino- lo- [2,1^d]benzol[l, 4] dwuazepinon-6 poddaje sie reakcji z jodkiem etylu w obecnosci wodorku sodu, a otrzymany 2-chloro-5-etylo-5,6,7,9,10, 14b^szesciowodoroizochinolo[2,l-d]benzo[1,4] dwuazepinon-6, przeprowadza sie ewentualnie nastepnie w sól addycyjna z kwasem.
17. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze 2-chloro-5,6,7,9,10,14bjszesciowodoroizochino- lo[2,l-d]benzo[l,4]dwuazepinon-6 poddaje sie reakcji z bromkiem propargilu w obecnosci wo¬ dorku sodu, a otrzymany 2-chloro-5-propargi- lo-5,6,7,9,10,14b-szesciowodoroizochinolo-[2,l-d] benzo[ 1,4] dwuazepinon-6, przeprowadza sie ewentualnie nastepnie w sól addycyjna.
18. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze 2-chloro-5,6,7,9,10,14b-szesciowodoroizochino- lo-[2,l-d]benzo[l,4]dwuazepinon-6 poddaje sie reakcji z bromkiem allilu w obecnosci wodor¬ ku sodu, a otrzymany 2-chloro-5-allilo-5,6,7,9, 10,14b-szesciowodoroizochinolo[2,l-d]benzo[l,4] dwuazepinon-6 przeprowadza sie nastepnie ewentualnie w sól addycyjna.
19. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze 2-chloro-5,6,7,9,10,14b-szesciowodoroizochino- lo-[2,l-d]benzo[l,4]dwuazepinon-6 poddaje sie reakcji z jodkiem propylu w obecnosci wo¬ dorku sodu, a otrzymany 2-chloro-5,6,7,9,10,14b- szesciowodoroizochinolo-[2,l-d]benzo[l,4]dwu-55608 25 azepinon-6 przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna.
20. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze 2-chloro*5,6,7,9,10,14b-szesciowodorodzochino- lo-[2,l-d]benzo[l,4]dwuazepinon-6 poddaje sie 5 26, reakcji z 1-dwumetyloaiminopropanem w obec¬ nosci wodorku sodu, a otrzymany 2-chloro-5- (/?'-dwumetyloamino-propyio-r)-5,6,7,9,10,14b- szesciowodO'rodzochinolO'[2,l-d]benzo[l,4]dwuaze- pinon-6, przeprowadza sie ewentualnie w sól 10 addycyjna z kwasem.
21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l^(2-metylo-amino-5-chltotro-fenylo)-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinoline poddaje sie reakcji z bromooctanem etylu, po czym produkt re- 15 akcji poddaje sie hydrolizie a otrzymana l-(2- metyloamino-5-chloro-fenyloj-2-karboksymety- 27. lo-l,2,3,4-czterowodo'roizochinoline poddaje sie cyklizacji do 2-chloro-5-metylo-5,6,7,9,10,14b- szes pinonu-6, który przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem.
22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (+)-l-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)-l,2,3,4- czterowodorizochinoline poddaje sie reakcji 25 z bromooctanem etylu, po czym produkt reak¬ cji poddaje sie hydrolizie, a otrzymana (+)-l- • (2-metyloamino-5-chlorofenylo)-2-karbometo- ksy-l,2,3,4-czterowodoroiizochinoline poddaje sie 28. cyklizacji, do (-)-2-chloro-5-metylo-5,6,7,9,10, 3° 14b-szesciowodoroizochinoloi[2,l-d]benzo[l,4] dwuazepinonu-6, który przeprowadza sie na¬ stepnie ewentualnie w sól addycyjna z kwa¬ sem.
23. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, 3° ze (-)-l-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)-l,2,3, 4-czterowodoroizochinoline poddaje sie reakcji z bromooctanem etylu, a otrzymana (-)-l-(2- metyloamino-5-chloro-fenylo)-2-karboetoksyme- tylo-l,2,3,4-czrterowodoroizochinaline poddaje sie *° 29. cyklizacji do (+)-2-chloro-5-metylo-5,6,7,9,10, 14b-:szesciowodoroizochmolo[2,1-d]benizo|[l ,4] dwuazepinonu-6, który nastepnie przeprowa¬ dza sie w sól addycyjna z kwasem.
24. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze l-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)-6,7-dwu- metoksy-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline podda- sie reakcji z bromooctanem etylu, po czym produkt reakcji poddaje hydrolizie, a otrzyma- 30. na w ten sposób l-(2-metyloamino-5-chloro-fe- nylo)-2-karboksymetylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3, 4-czterowodoroizochinoline poddaje sie cykli¬ zacji do 2-chloro-12,13-dwumetoksy-5-metylo- 5,6,7,9,10,14b-szesoiowodoroizochinolo[2,l-d]ben- zo[l,4]dwuazepinonu-6, który przeprowadza sie ewentualnie nastepnie w sól addycyjna z kwa¬ sem.
25. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze 1-(2-fmetyloamino-5-trój fluorometylo-fenylo). 1,2,3,4-czterowodoroizochinoline poddaje sie re¬ akcji z bromooctanem etylu, a otrzymana l-(2- 31. metyloamino-5-trójfluorometylo-fenylo)-2-kar- boetoksymetylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoline poddaje sie reakcji cyklizacji do 2-trójfluoro- ^ 50 66 60 26 metylo-5-metylo-5,6,7,9,10,14b-szeseiowodoroizo- chinoloi[2,l-d]benzo{l,4]dwuazepinonu-6, który przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem.
26. Sposób wedlug zastrz. 1 i 6, znamienny tym, ze 1-(2-metyloamdno-5-chloro-fenylo)-4,4-dwu- metylo-l,2,3,4^zterowo sie reakcji z bromooctanem etylu, po czym produkt reakcji poddaje sie hydrolizie, a otrzy¬ mana 1-(2^metyloamino-5-chloro-fenylo)-2-kar- boksymetylo-4,4-dwumetylo-l ,2,3,4-czterowodo- roizochinoline poddaje sie cyklizacji do 2-chlo- ro-5,10,10-trójmetylo-5,6,7„9,10,14b-szesciowodo- roizochinolol2,l-d]benzo[l,4] który przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem.
27. Sposób wedlug zastrz. 116, znamienny tym, ze cis-l-(2-metyloamino-5-chloro-ienylb)-4-me- tylo-l,2,3,4-czterowodoroijzochinoline poddaje sie reakcji z bromooctanem etylu, po czym pro¬ dukt reakcji poddaje sie hydrolizie, a otrzy¬ mana cis-l-(2-metyloamino-5-chloro-feiiylo)-2- karbometoksy-4-Hmetylo-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoline poddaje sie cyklizacji do cis-2-chlo- ro-5,10-dwumetylo-5,6,7,9,10,14b-szesciowodoro- izochinolof2,1-d]benzof 1,4]dwuazepinonu-6, któ¬ ry przeprowadza sie ewentualnie w s&l addy¬ cyjna z kwasem.
28. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze tranB-l-(2-metyloaimino-5-ichloTO-fenylo)-4- metylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline poddaje sie reakcji z bromooctanem metylu, a otrzy¬ mana trans-1-(2-metyloamino-5-chloro-fenylo)- 2-karbometoksymetylo-4-metylo-l,2,3,4-cztero- wodoroizochinoline poddaje sie cyklizacji do trans-2-chloro-5,10-dwuimetylo-5,6,7,9,10,14b-sze- sciowodoroizochinolo[2,1-d]benzof1,4]dwuazepi¬ nonu-6, który przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem.
29. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze bromooctan etylu poddaje sie reakcji z l-(2- amino-5-chloro-fenylo)-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinolina otrzymana w wyniku reakcji /?-feny- loetyloaminy z chlorkiem kwasu 2-nitro-5-chlo- robenzoesowego, cyklizacji otrzymanego N-(/?- fenyloetylo)-2-nitro-5-,chlorobenzamidu i kata¬ litycznej redukcji otrzymanej l-(2-nitro-5-chlo- ro-fenylo)-3,4-dwuwodoroizochinoliny.
30. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze bromooctan etylu poddaje sie reakcji z l-(2- metyloamino-5-chloro-fenylo)-1,2,3,4-czterowo- doroizochinolina, otrzymana w wyniku reakcji jff-fenyloetyloaminy z bezwodnikiem kwasu 5- chloro-N-metyloizatowego, cyklizacji otrzyma¬ nego N-(/ff-fenyloetylo)-2-metyloamino-5-chloro- benzamidu, po uprzednim zablokowaniu wolnej grupy aminowej grupa toluenosulfonowa, i na¬ stepna redukcje otrzymanej po usunieciu gruu- py ochronnej, l-(2-metyloamino-5-chloTo-feny- lo)-3,4-dwuwodoroizochinoliny.
31. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze bromooctan etylu poddaje sie reakcji z l-(2- metyloamino-5-chloro-fenylo)-6,7-dwumetoikBy- 1,2,3,4-czterowodoroizochinolina, otrzymana w* 55608 27 wyniku- reakcji homoweratryloaminy z bez¬ wodnikiem kwasu 5-chloro-N-metyloizatowego, cyklizacji otrzymanego N-(homoweratrylo)-3- metyloamino-5-chlorobenzamidu, po uprzednim zablokowaniu wolnej grupy aminowej grupa 5 toluenosulfonowa, i nastepna redukcje otrzy¬ manej po usunieciu grupy ochronnej l-(2-me- tyloamino-5-chloro-fenylo)-6,7-dwumetoksy-3,4- dwuwodoroizochinollny.
32. Sposób wedlug zastrz. 9 i 11, znamienny tym, io ze bromooctan etylu poddaje sie reakcji z l-(2- metyloanTdno-5-trójfluorometylo-fenylo)-l,2,3,4- czterowodoroizochinolina, otrzymana w wyni¬ ku reakcji a-chlorofenyloetanu z 2-chloro-5- trójfluorometylo-benzomtrylem, reakcji otrzy- 15 manej l-(2-chloro-5-tr6jfluorometylo-fenylo)-3, 4-dwuwodoToizochinoliny z metyloamina oraz redukcji otrzymanej l-(2-metyloamino-5-t fluorometylo-fenylo)-3,4-dwuwodoroizochinoli- ny. 20
33. Sposób wedlug zastrz. 8 i 11, znamienny tym, ze bromooctan metylu poddaje sie reakcji z 1- (2--rnetyloa!mino-5-chloro-fenylo)-4,4-dwumetylo- 1,2,3,4-czterowodoroizochinolina, otrzymana w wyniku reakcji 2-metylo*2-fenylopropyloaminy 25 z bezwodnikiem kwasu 5-chloro-N-metyloiza¬ towego, cyklizacje otrzymanego N-(2-metylo-2- 28 fenylopropytlo)-2-metyiloamino-5-chlc)robe!nzaimi- du, po uprzednim zablokowaniu wolnej grupy aminowej za pomoca grupy toluenosulfonowej, i nastepna redukcje otrzymanej po usunieciu grupy ochronnej l-(2^metyloamino-5-chloro-fe- nylo)-4,4-dwumetylo-3,4-dwuwodoroizochinoli- ny.
34. Sposób wedlug zastrz. 8 i 11, znamienny tym, ze bromooctan metylu poddaje sie reakcji z cis-, lub trans-l-(2-metyloamino-5-chloro-fe- nylo)-4-metylo-l,2,3,4-czterowodO(roizochinolina, otrzymana w wyniku reakcji 2-fenylo^propylo- aminy z bezwodnikiem kwasu 5-chloro-N-m3- tyloizaitowego, cyklizacji otrzymanego N-(feny- lopropylo)-2-metyloamino-5-chlorobenzamidu, po uprzednim zablokowaniu wolnej grupy ami¬ nowej i redukcji otrzymanej po usunieciu grupy ochronnej l-(2-meityloaimno-5-chloro- fenylo)-4-metylo-3,4-dwuwodoroizochinoliny, po czym produkt reakcji rozdziela sie na izomery cis i trans znanymi metodami.
35. Sposób wedlug zastrz. 30, znamienny tym, ze l-(2-metyloamino-5-cMoro-fenylo)-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinoline rozszczepia sie na (-)-l- (2-metyloamino-5-chloro-fenylo)-l,2,3,4-cztero- wodoroizoohinoline i (+)-l-(2-metyloamino-5- chloro-fenylo)-l,2,3,4-czterowodoroizochinoline.KI. 12 p, 10/10 55608 MKP C 07 d 0=C-Cl -ML x-l k/zór 5 Wzór 7 Wzór 2 Wzór la C-Q Wzdi' 3 R< Wzdr 4 I NK0 R2" NH I C=0 -N0r hlzór 6 Nzór 7 Hzbr* 1 hKI. 12 p, 10/10 55608 MKP C 07 d O^C-OR -NH-*' X-l R, Rz. -Rt ^ A -Rc C* /fzo7< 8 i-A/H-R' /i/zór /3 /K? £ Nzór W r* r, -NH-R'r Ulzof 11 -NH-R' hJzór IZ X-l A/za^ /A -Hal Wzor 15 R'6-NH2 h/zór 16 KZG-3, zam. 822/68 — 270 PL