PL55151B1 - - Google Patents

Description

22.VII.1963 Stany Zjedno¬ czone Ameryki Opublikowano: 30.V.1968 55151 KI. 12 o, 25 MKP C 07 c UKD mo Wspóltwórcy wynalazku: Horward Benjamin Hucker, Marcia Elisabeth Christy Wlasciciel patentu: Merck Co., Inc. Rahway (Stany Zjednoczone Ame¬ ryki) Sposób wytwarzania pochodnych dwubenzocykloheptenów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych dwubenzocykloheptenów 10,11-dwu- hydro-10,11- dwuhydroksy- 5-(3- monopodstawio- nych-aminopropylideno)-5H-dwubenzo [a,d] cyklo- heptenów o wzorze 1, w którym R oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, korzystnie o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla, X i X' sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o naj¬ wyzej 6 atomach wegla, grupe alkenyIowa o naj¬ wyzej 6 atomach wegla, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, hydroksylowa, alkoksylowa o najwyzej 4 atomach wegla, grupe merkapto, alki- lomerkapto o najwyzej 4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o najwyzej 4 atomach wegla, grupe sulfamoilowa, alkilosulfamoilowa o najwy¬ zej 4 atomach wegla lub grupe dwualkilosulfamo- ilowa o najwyzej 8 atomach wegla; przy czym w kazdym z pierscieni benzenowych moze wyste¬ powac wiecej niz jeden z tych podstawników.Zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez podsta¬ wione w bocznym lancuchu ppopylidenowym niz¬ szymi grupami alkilowymi korzystnie o 1—4 ato¬ mach wegla.Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 naleza miedzy innymi: 10,11-dwuhydro- 10,11- dwuhydroksy-5- (3-metylo- aminopropylideno)-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten oraz lOjU-cIwuhydro 10,11-dwuhydroksy- 5-(3-me- 10 15 20 25 30 tyloaminopropylideno) -3-metylosulfonylo-5H-dwu- benzo [a,d] cyklohepten.Zwiazki te z uwagi na ich dzialanie antydepre¬ syjne stosuje sie korzystnie w celach terapeutycz¬ nych, doustnie i pozajelitcwo, w postaci tabletek, proszków, pigulek itd., badz w postaci wodnych roztworów lub zawiesin. Przy stosowaniu doust¬ nym lub pozajelitowym dobre wyniki uzyskuje sie stosujac dawki dzienne 60—1000 mg, korzyst¬ nie przyjmowane w kilku dozach w ciagu dnia lub w postaci leku o przedluzonym dzialaniu.Zwiazki powyzsze stosuje sie korzystnie w po¬ staci ich soli addycyjnych z nietoksycznymi kwa¬ sami.Zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaci geo¬ metrycznych izomerów, które identyfikuje sie na podstawie przestrzennych stosunków grup hydro¬ ksylowych. W celu wytworzenia oddzielnych izo¬ merów nalezy stosowac odpowiedni material wyj¬ sciowy w tej samej izomerycznej postaci, jaka jest pozadana dla produktu koncowego, a wiec jesli wytwarza sie izomer trans zwiazków o wzorze 1, to stosuje sie trans-izomer odpowiedniej pochod¬ nej 5-(3-dwualkiloa padku wytwarzania izomeru cis, stosuje sie izo¬ mer cis pochodnej 10,ll-dwuacyloksy-5^(3-dwualki- loaminopropylidenowej).Sposób wytwarzania zwiazków trans 10,11-dwu¬ hydroksylowych o wzorze 1 wyjasnia schemat 1 reakcji przedstawiony na rysunku. 5515155151 3 Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R" i R'" oznaczaja atomy wodoru, grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, a X, X' i R ma¬ ja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z chlo- rowcomrówczanem, o wzorze HalCOOR"", w któ¬ rym Hal' oznacza chlorowiec, a R"" oznacza rod¬ nik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, utworzony jako produkt posredni uretan o wzorze 3, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie hydrolizuje sie w warunkach alkalicznych i uzyskany produkt o wzorze 4, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, hy¬ drolizuje w obecnosci katalizatora kwasowego do zwiazku o wzorze 1.Poniewaz podstawnik R"" zostaje usuniety pod¬ czas odalkilowania dobór odpowiedniego chlo- rowcomrówczanu zalezy wylacznie od jego do¬ stepnosci oraz latwosci hydrolizowania wytworzo¬ nego posredniego produktu w postaci uretanu.Kondensacje mozna prowadzic bez rozpuszczal¬ nika, jednakze korzystne jest jego stosowanie. Od¬ powiednimi rozpuszczalnikami sa weglowodory aromatyczne, takie jak benzen i toluen, weglo¬ wodory alifatyczne, takie jak heptan i heksan oraz weglowodory chlorowcowane, takie jak chlo¬ roform i czterochlorek wegla. Reakcje mozna pro¬ wadzic w temperaturze pokojowej, lecz korzyst¬ nie stosuje sie temperature wyzsza. Po zakoncze¬ niu reakcji i usunieciu zanieczyszczen wyosabnia sie uretan przez odparowanie rozpuszczalnika.Wytworzony jako produkt posredni, uretan hy¬ drolizuje sie, korzystnie w warunkach zasado¬ wych. Po zakonczeniu hydrolizy wyosabnia sie zadany produkt w znany sposób, taki jak ekstra¬ howanie odpowiednim rozpuszczalnikiem i nastep¬ nie jego odparowanie. Przeprowadzenie uretanu do odpowiedniego zwiazku 10,11-dwuhydroksylo- wego prowadzi sie za pomoca hydrolizy w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, korzystnie w podwyzszo¬ nej temperaturze, w obecnosci katalizatora kwaso¬ wego, takiego jak kwas p-toluen©sulfonowy, ste¬ zony kwas siarkowy, kwas trójfluorooctowy, suchy kwas chlorowodorowy itd. Mozna stosowac rózne obojetne rozpuszczalniki, korzystnie stosuje sie jednak nizszy alkanol, taki jak metanol, etanol, izopropanol itd.Jezeli produkt nie rozpuszcza sie w stosowanym rozpuszczalniku, to wyosobnia sie go przez odsa¬ czenie i przemycie z resztek kwasu, po czym oczyszcza w znany sposób. Jezeli natomiast pro¬ dukt rozpuszcza sie w zastosowanym rozpuszczal¬ niku, to wyosobnia sie go przez odparowanie roz¬ puszczalnika, rozcienczenie woda, zobojetnienie po¬ zostalego kwasu taka iloscia alkalii, aby uczynic srodowisko zasadowym i oddzielenie osadu w zna¬ ny sposób.Odalkilowanie mozna prowadzic równiez przez traktowanie zwiazku tert. aminopropylidenowego o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie chlorowcocyjanem i hy¬ drolize utworzonego jako produkt posredni cyjan¬ amidu o wzorze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie do o dpowiedniej III-rzed. aminy o wzorze 4, która nastepnie w wyzej podany sposób hydrolizuje sie do zwiazku o wzorze 1. Proces ten wyjasnia podany na ry¬ sunku schemat 2.Trzeciorzedowa amine rozpuszcza sie w rozpusz¬ czalniku niehydroksylowym, takim jak benzen lub 5 eter i roztwór wprowadza powoli do roztworu chlorowcocyjanu w tym samym rozpuszczalniku, podczas mieszania, przy czym uchodzi halogenek alkilu. Po zakonczeniu reakcji usuwa sie zasadowa substancje przez wymycie rozcienczonym kwasem io i wyosobnia cyjanamid przez odparowanie rozpu¬ szczalnika. Cyjanamid hydrolizuje sie nastepnie do II-rzed. aminy w srodowisku alkalicznym i wy¬ osobnia produkt w znany sposób. Konwersje do odpowiedniego zwiazku 10,11-dwuhydroksylowego 15 prowadzi sie postepujac jak w wyzej opisanym stadium.Zwiazki cis 10,11-dwuhydroksy o wzorze 1 wy¬ twarza sie w sposób przedstawiony schematem 3 na rysunku. W tym celu odpowiednia pochodna 20 cis 10,ll-dwuacyloksy-5-(3-dwualkiloaminopropyli- denowa o wzorze 6, w którym Ac oznacza grupe acylowa, a R, X i X' maja wyzej podane zna¬ czenie alkiluje sie chlorowcomrówczanem o wzo¬ rze HalCOOR"", w którym Hal' i R"" maja wyzej 25 podane znaczenie i utworzony jako produkt po¬ sredni uretan o wzorze 7, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie hydrolizuje do zwiazku o wzorze 1.Nalezy podkreslic, ze wyzej podany, alterna- 30 tywny sposób alkilowania stosowany przy wytwa¬ rzaniu zwiazków trans 10,11-dwuhydroksylowych o wzerze 1, nie moze byc stosowany do wytwarza¬ nia zwiazków cis-10,ll-dwuhydroksylowych o wzo¬ rze 1. 35 Zwiazki o wzorze 1, oprócz elementu izomerii geometrycznej determinowanego przez wzajemny stosunek grup hydroksylowych, wykazuja inny jeszcze element izomerii geometrycznej, gdy piers¬ cien dwubenzocykloheptenu jest podstawiony nie- 40 symetrycznie, w zaleznosci od polozenia bocznego lancucha propylidenowego w stosunku do piers¬ cieniowego podstawnika lub podstawników.Rozdzielenie tych izmerów prowadzi sie w zna¬ ny sposób. Mieszanina izomerów wykazuje akty- 45 nosc farmakologiczna, przy czym w niektórych przypadkach aktywnosc jednego czystego izomeru jest wieksza od aktywnosci drugiego izomeru.Poniewaz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac jako izomery geo- 50 metryczne albo wylacznie ze wzgledu na stosunek wzajemny podstawników hydroksylowych, albo za¬ równo ze wzgledu na ten stosunek jak i poloze¬ nie bocznego lancucha propylidenowego, stosuje sie nastepujacy sposób oznaczania izomerów. W przy- 55 padku izomerów wystepujacych wylacznie ze wzgledu na stosunek podstawników hydroksylo¬ wych oznaczenie poszczególnego izomeru poprze¬ dza nazwe zwiazku, natomiast w przypadku izo¬ merów wystepujacych zarówno ze wzgledu na 60 wzajemny stosunek podstawników hydroksylowych jak i ze wzgledu na polozenie bocznego lancucha propylidenowego oznaczenie izomeru poprzedza bezposrednio podstawnik do którego sie odnosi.W takim przypadku, gdy izomery wystepuja 65 zarówno ze wzgledu na wzajemny stosunek pod-55151 6 stawników hydroksylowych jak i ze wzgledu na polozenie bocznego lancucha propylidenowego i gdy nie oddzielono tych izomerów, wówczas podaje sie tylko oznaczenie izomeru pod wzgledem wzajem¬ nego stosunku do podstawników hydroksylowych, przy czym oznaczenie to poprzedza nazwe zwiazku.Jezeli nie podaje sie oznaczenia izomerów, nalezy rozumiec, ze dany zwiazek obejmuje wszelkie mo¬ zliwe stereoizoimery.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 8-[(3-N-cyjano-N-metyloamino)- -propylideno]-3-alfa, 12beta-dwuhydro-2,2-dwume- tylo-8H-dwubenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dio- ksol.W reaktorze z rurka suszaca, * w którym utrzy¬ muje sie atmosfere azotu, do 1,85 ml 4,25 n roz¬ tworu bromocyjanu w benzenie wkrapla sie pod¬ czas mieszania przez 30 minut roztwór 2,25 g (0,00645 mola)trans-3alfa,12beta-dwuhydro-2,2-dwu- metylo-8-(3-dwumetyloaminopropylideno)-8H-dwu- benzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksolu w 12 ml suchego benzenu. Mieszanie kontynuuje sie w cia¬ gu 0,5—1 godziny, po czym pozostawia mieszanine na noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczal¬ nik i nadmiar bromocyjanu odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem a osad rozpuszcza w benze¬ nie. Po wymyciu roztworu woda, rozcienczonym kwasem cytrynowym i ponownie woda oraz od¬ parowaniu do sucha pod Obnizonym cisnieniem otrzymuje sie 1,8 g (78%) zóltego, oleistego trans- •-8-[3- (N-cyjano-N- metyloamino)- propylideno]-3 alfar12beta-dwuhydro-2,2- dwumetylo-8H-dwuben- zo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksolu.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac odpowiednie zwiazki 8-(3-dwualkilo- aminopropylidenowe)zamiast dioksalu z przyklad- du I, otrzymuje sie: trans-8-[3-(N-cyjano-N-etyloamino)-propylideno]- -3alfa,l2beta- dwuhydro-2,2- dwumetylo-8H-dwu¬ benzo [3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans-8-[3-(N-cyjano-N- metyloamino)-propylide- no]-3 alfa,12 beta- dwuhydro- 8H-dwubenzo [3,4:6,7] cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans-8-[3-N -cyjano- N-metyloamino/- propyli- deno]-3 alfa,12beta- dwuhydro-2-fenylo- 8H-dwu- benzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans-8-[3-(N-cyjano-N- metyloamino)- propyli- deno]-3alfa,12beta- dwuhydro-2- metylo- 8H-dwu- benzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans-2- benzylo-8-[3- (N-cyjano- N-metyloami- no)-propylideno]- 3al£a,12beta- dwuhydro-8H-dwu- benzo[3,4:6,7]-cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans-8-[3-(N- cyjano^N- metyloamino)- propyli- deno]-3alfa,12beta- dwuhydro-2-etylo-2-metylo-8H -dwubenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans-8-[3-(N-cyjano-N- metyloamino)-propylide- no]-3alfa,12beta-dwuhydro-2,2- dwumetylo-6-mety- losulforiylo- 8H- dwubenzo- [3,4:6,7] cyklohepta[l,2- d]-l,3-dioksol trans-6-chloro-8-[3- (N-cyjano- N-metyloamino)- -propylideno]-3 alfa,12beta- dwuhydro- 2,2- dwu- metylo-8H- dwubenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3- -dioksol trans-8-[3- (N- cyjano-N- metyloamino)- propyli- deno 3alfa,i2beta- dwuhydro-2,2- dwumetylo -6- 15 20 25 -dwumetylosulfamoilo-8H- dwubenzo- [3,4:6,7]-cy- klohepta[l,2-d]-l,3-dioksol Przyklad III. Trans-3alfa,12beta-dwuhydro- -2,2-dwumetylo-8-(3- metyloaminopropylideno)-8H- 5 -dwubenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol 1,44 g (0,004 mola) oleistego cyjanamidu wytwo¬ rzonego w przykladzie I rozpuszcza sie w roztwo^ rze 1,12 g (0,02 mola) wodorotlenku potasowego w 12 ml alkoholu n-butylowego i mieszanine te 10 ogrzewa do wrzenia w ciagu 12 godzin w atmosfer rze azotu. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik pod obnizonym cisnieniem, a osad traktuje benzenem i woda. Po rozdzieleniu sie roztworu na dwie warstwy i dwukrotnym ekstrahowaniu warst¬ wy wodnej heksanem, polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie woda i ekstrahuje 50 ml roztworu (0,1 n) kwasu cytrynowego, po czym ekstrakt alka- lizuje sie lugiem sodowym i oleista zasade ekstra¬ huje benzenem. Przemyty i wysuszony ekstrakt odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymujac 920 mg oleistego produktu.Zasade te mozna przeprowadzic w wodofoszcza- wian przez traktowanie roztworu etanolowego roz¬ tworem kwasu szczawiowego w bezwodnym eta¬ nolu (10% nadmiar). Po kilkakrotnym przekrystali- zowaniu z bezwodnego etanolu otrzymuje sie ana¬ litycznie czysty wodóroszczawian trans-3alfa,12be- ta-dwuhydro-2,2- dwumetylo- 8^(3- metyloamino- propylideno)-8H- dwubenzo- [3,4:6,7)cyklohepta[l,2- -d]-l,3-dioksolu o temperaturze topnienia 224°C 30 (rozklad) Dla C22H25N02-C2H204 wyliczono: C — 67,75; H — 6,40; N — 3,29 znaleziono: C — 67,78; H — 6,32; N — 3,41 35 900 mg oleistej zasady przeprowadza sie w p-toluenosulfonian przez traktowanie eterowego roztworu roztworem wcdzianu kwasu p-toluenosul- fonowego w bezwodnym etanolu (5% nadmiar), otrzymuje sie przy tym 950 mg bialej, krystalicz- 40 nej soli o temperaturze topnienia 148—150°C (roz¬ klad).Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie III, lecz stosujac produkty z przykladu II zamiast cyjanamidu z przykladu III, otrzymuje sie: trans- 45 -3alfa,12beta- dwuhydro-2,2- dwumetylo-8-(3-ety- loaminopropylideno)- 8H- dwubenzo[3,4:6,7] cyklo- hepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans-3alfa,12beta- dwuhydro-8- (3-metyloamino- propylideno):8H-dwaibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[i,2-d] 1,3-dioksol trans-3alfa,12beta-dwuhydro-8H-(3-metyloamino- propylideno)-2- fenylo-8H- dwubenzo[3,4:6,7]cykló- hepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans-3alfa,12beta- dwuhydro-2- metylo-8-(3-me- 55 tyloaminopropylideno)-8H- dwubenzo[3,4:6,7]cyklo- hepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans-2-benzylo- 3alfa,12- dwuhydro-8-(3-metylo- aminopropylideno)-8H- dwubenzo[3,4:6,7]cyklohepta [l,2-d]-l,3-dioksol go trans-3alfa,12beta- dwuhydro-2-etylo-2-metylo-8- -(3-metyloaminopropylideno)-8H- dwubenzo[3,4:6,7] cyklohepta[l,2-d-]-l,3-dioksor trans-3alfa,12beta-dwuhydro-2,2-dwumetylo-8-(3- -metyloaminopropylideno)- 6- metylosulfonylo-8H- 65 -dwubenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol 507 trans-6-cbloro- 3alfa,12beta- dwuhydro-2,2-dwu- metylo-8-(3- metyloaminopropylideno)-8H-dwuben- zo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol trans- 3alfa,12beta- dwuhydro- 2,2- dwumetylo-6- -dwumetylosulfamoilo-8- (3-metyloaminopropylide- no)-8H- dwubenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]- 1,3-dio- ksol Przyklad V. trans-10,ll-dwuhydro-10,ll- -dwuhydroksy- 5-(3- metyloaminopropylideno)-5H- -dwubenzc [a,d]cykloheptenu Roztwór 700 mg (0,00138 mola) p-toluenosulfonia- nu trans-3alfa,12beta-dwuhydro-2,2-dwumetylo-8- -(3-metyloaminopropylideno)- 8H-dwubenzo[3,4:6,7] cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksolu i 60 mg (0,000316 mola) jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 60 ml bezwodnego etanolu ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 4 godzin. Ochlodzony roztwór zobo¬ jetnia sie 1,5 ml 1 n roztworu wodorotlenku pota¬ sowego w metanolu, po czym oddestylowuje roz¬ puszczalniki pod obnizonym cisnieniem.Osad traktuje sie benzenem i woda, a po oddzie¬ leniu warstw ekstrahuje warstwe wodna benze¬ nem. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda i od¬ parowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac oleisty produkt. Po sublimowaniu pro¬ duktu w temperaturze 142°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg, otrzymuje sie 120 mg (30%) bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 153—155°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z woda i ponownej sublimacji otrzymuje sie próbke anali¬ tyczna o temperaturze topnienia 154—156°C. Dla CJ9H21N02 wyliczono: C — 77,26; H — 7,17; N — 4,74; znaleziono: C — 77,48; H — 7,12; N — 4,77.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie V, lecz stosujac zwiazki z przykladu IV zamiast dioksolu z przykladu V, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: trans-10,11- dwuhydro-10,11- dwuhydroksy-5-(3- -etyloaminopropylideno)- 5H- dwubenzo[a,d]cyklo- hepten, trans-10,11- dwuhydro-10,11- dwuhydroksy- 5-(3- -metyloaminopropylideno)- 5H- dwubenzo [a,d]- cy- klohepten, trans-10,11- dwuhydro-10,ll-dwuhydroksy-5-(me- tyloaminopropylideno)-3- metylosulfonylo-5H-dwu- benzo[a,d]cyklohepten, trans-3-chloro-10,ll- dwuhydro-10,11- dwuhydro¬ ksy- 5-(3- metyloaminopropylideno)- 5H- dwubenzo [a,d]cyklohepten, trans-10,ll-dwuhydro-10?H-dwuhydroksy-3-dwu- metylosulfamoilo- 5- (3- metyloaminopropylideno)- -5H-dwubenzo [a,d]cyklohepten Przyklad VII. cis-5-[3-(N-karboetoksy-N- -metyloamino)-propylideno]-10,11- dwuacetoksy-10, ll-dwuhydro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten Roztwór 7,86 g (0,02 mola) cis 10,11-dwuacetoksy- -10,11- dwuhydro-5-(3- dwumetyloaminopropylide- no)-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenu w 4Q ml suche¬ go benzenu wkrapla sie w ciagu 90 minut do mieszanego roztworu 8 ml chloromrówczanu etylu w 20 ml suchego benzenu i mieszanine te miesza sie w temperaturze wrzenia przez 2—0,5 godziny.Po ochlodzeniu i rozcienczeniu 50 ml benzenu, przemyciu 3 n roztworem kwasu solnego, a na¬ stepnie woda i oddestylowaniu benzenu pod obni- 55151 s zonym cisnieniem, otrzymuje sie 7,85 g (87%) oleistego cis-5-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)- -propylidenó]-10,11- dwuacetoksy-10,11- dwuhydro- -5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenu. 5 Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie VII, lecz stosujac inne zwiazki 5-(3-dwualkilo- aminopropylidenowe zamiast dwubenzocyklohepte- nu z przykladu VII, otrzymuje sie: cis-5-[3-{N-karboetoksy-N-etyloamino)^propyli- 10 deno}10,ll-dwuacetoksyJl0,ll- dwuhydro-5H- dwu¬ benzo[a,d]cyklohepten, cis-5-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)-propyli- deno]10,ll- dwuhydro-10,ll-dwupropionyloksy-5H- -dwubenzo [a,d]cyklohepten, 15 cis-5-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)-propyli- deno]-10,ll- dwubutyrylooksy-10,11- dwuhydro-5H- -dwubenzo[a,d]cyklohepten, cis-5-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)-propyli- deno]-10,ll- dwubenzoiloksy-10,11- dwuhydro-5H- -dwubenzo[a,d]cyklohepten, 20 cis-5-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)-propyli- deno]-10,ll-dwuhydro-5H- dwubenzo[a,d]cyklohep- ten, cis-5-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)-propyli- deno]-3-chloro-10,ll-dwuacetoksy-10,ll- dwuhydro- 25 -5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten, cis-5-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)-propyli- deno]-10,ll- dwuacetoksy-10,11- dwuhydro-3-mety- losulfonylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten, 30 cis-5-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)-propyli- deno]-10,ll- dwuacetoksy-10,11- dwuhydro-3-dwu- metylosulfamoilo-5H-dwubenzo- [a,d]cyklohepten.Przyklad IX. Postepujac jak w przykladzie VII, lecz stosujac nizej podane chlorowcomrów- 35 czany zamiast chloromrówczanu, otrzymuje sie nastepujace produkty: 1 Chloromrów- czan Chlorowcomrów- i czan benzylu Chlorowcomrów- czan fenylu Chlorowcomrów- 1 czan propylu Produkt cis-5 -[3- (N- karboetoksy-N- -metyloamino) - propylideno] -10,11 - dwuacetoksy - 10,11- dwuhydro-5H- dwubenzo[a,d] cyklohepten • cis 5-[3^(N-karbofenoksy-N- metyloamino)- propylideno]- -10,11- dwuacetoksy- 10,11- dwuhydro-5H- dwubenzo [a,d] cyklohepten i cis- 5-[3-(N- karbopropoksy -N-metyloamino)- propylide- no]-10,ll- dwuacetoksy-10,11- -dwuhydro- 5H- dwubenzo[a, djcyklohepten __| Przyklad X. Postepujac jak w przykladzie VII, lecz stosujac inne zwiazki 8-(3-dwualkilo- aminopropylidenowe) zamiast cis-10,11-dwuaceto¬ ksy-10,11- dwuhydro-5^(3-dwumetyloaminopropyli- 60 deno)-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenu, otrzymuje sie: trans-8-[3-(N-karboetoksy-N-etyloamino)-propy-: lideno]-3alfa,12beta- dwuhydro-2,2- dwumetylo-8H- -dwubenzo[3,4:6,7]cyklphepta-[l,2-d]*l,3-dioksol, 65 trans-8-^-(N-tkarboetoksy-N-metyloaminoJ-propy-55151 lidenp]-3alfa,18beta- dwuhyd?o-8H- dwubenzo[3,4: :6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dipksol, trains-8-[3^N^arboet(toy-NHmetyloainino)-irppy- lideno]-3-alfa,12peta- dwuhydro-2- fenylQ-8H-(Jwu- benzo[3,4:6,7]cyklohe©ta[l^-d]-l,3-diolcsol, trans-8-[3-(N4carboeto}aBy-N^m€ityloam!uio)-pro- pylclideno]-3alfa,12beta- dwuJiydro-2- metylo-8H- dwubeaizo[3,4:6,7]cyklohepta [1,2-d]-1,3^ttoksol, trans-2- benzylo-8- [3-(N- karboetoksy- N-metylo- amino)- prppylideno]- 3alfa,12beta- dwuhydro-QH- dv^ben2o[3,4:6,7}cyikliohepi;a[l,2-d]-l,3-diioksol, trans-8-[3-(N-karbo6!toksy-N-me1;yloaimino)-propy- lideno]-3alfa,12beta- dwuhydro-2- etylo-2- metylo- -8H-dwubenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol, trans-8-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)-pro- pylideno]- 3alfa,12beta- dwuhydro-2,2- dwumetylo- 6-metylosulfonylo- 8H- dwubenzo[3,4:6,7]cyklohepta [l,2-d]-l,3-dioksol, trans-8-[3-(N-karboetoksy-N-metyloamino)-pro- pylideno]-6- chlorc- 3alfa,12beta- dwuhydro-2,2- dwumetylo-8H-dwubenzo [3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]- -1,3-dioksol, lrans-8-[3-(N-karboetoksy-N-metyloaniino)-propy- lideno]-3alfa,12beta- dwuhydro-2,2- dwumetylo-6- -dwumetylosulfamoilo-8H- dwubenzo-[3,4:6,7]cyklo- hepta[l,2-d]-l,3-dioksol.Przyklad XI. Postepujac jak w przykladzie VII, lecz stosujac trans-3alfa,12beta-dwuhydro-2,2- -dwumetylo-8- (dwumetyloaminopropylideno)- 8H- -dwubenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-d]-l,3-dioksol za¬ miast cis-0,ll-dwuacetoksy-10,ll-dwuhydro-5-(3- -dwumetyloaminopropylideno)- 5H- dwubenzo[a,d] cyklohepten oraz nizej wymienione chlorowco- mrówczany zamiast chlorowcomrówczanu etylu, otrzymuje sie nastepujace produkty: M Chlorowcomrów- czan Chlorowcomrów- czan benzylu •chlorowcomrów- czan fenylu chlorowcomrów- czan propylu i Produkt trans-8- [3-(N- karbobenzo- ksy-N- metyloamino)- propy- lideno]- 3alfa,12beta, dwuhy¬ dro-2,2- dwumetylo-8H-dwu- benzo [3,4:6,7] cyklohepta[l,2- d]-l,3-dioksol trans-8-[3-(N- karbofenoksy- N- metyloamino)- propylide- no]- 3alfa,12beta- dwuhydro- 2,2-dwumetylo-8H- dwubenzo [3,4:6,7]cyklohepta [l,2-d]-l,3- -dioksol trans- 8- [3- (N- karbopropo- ksy-N- metyloamino)- propy- lideno]- 3alfa, 12beta-dwuhy- dro-2,2- dwumetylo-8H-dwu- benzo[3,4:6,7] cyklohepta (1,2- -d]-l,3-dioksol Przyklad - XII. 10,ll-dwuhydro-10,ll-dwu- hydroksy-5-(3- metyloaminopropylo)-5H- dwubenzo [a,d]cyklohepten Roztwór 2,8 g (0,0076 mola) wytworzonego w przykladize VII oleistego uretanu i 2,5 g (0,04 mo¬ la) wodorotlenku potasowego w 25 ml alkoholu n-butylowego miesza sie i ogrzewa do wrzenia w atmosferze azotu w ciagu 6 godzin. Nastepnie od- destylowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cis¬ nieniem, a osad traktuje benzenem i woda. Po 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 ocjdzeileniu faz i ekstrahowaniu fazy wodnej, po¬ laczone ekstrakty benzenowe przemywa sie woda i ponownie ekstrahuje 15 ml i 10 ml 0,5 n roz¬ tworu kwasu cytrynowego. Ekstrakt kwasowy alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym, a oleista zasade ekstrahuje benzenem.Wymyty i wysuszony ekstrakt steza sie do malej objetosci, a po wyosobnieniu bialych krysztalów, wymyciu ich benzenem i wysuszeniu, otrzymuje sie 1,05 g (47%) produktu o temperaturze topnie¬ nia 140—143°C. Po kilkakrotnym przekrystalizo- waniu z benzenu oraz z mieszanin etanolu z woda czysty produkt otrzymany ? innego doswiadczenia topnieje w temperaturze 143—145°C. ten, Dla C19H21N02 wyliczono: C — 77.26; H — 7,17; N — 4,74 znaleziono: C — 77,34; H — 7,18; N — 4,59 Przyklad XIII. Postepujac jak w przykla¬ dzie XII, lecz stosujac produkty z przykladów VIII i IX zamiast uretanu z przykladu XII, otrzy¬ muje sie: cis-10,11- dwuhydro-10,11- dwuhydroksy-5-(3-ety- loaminopropylideno)- 5H- dwubenzo [a,d] cyklohep¬ ten, cis-10,11- dwuhydro- 10,11-dwuhydroksy- 5-(3-me- tyloaminopropylideno)-5H- dwubenzo[a,d]cyklohep- ten, cis-3-chloro-10,ll-dwuhydro-10,ll-dwuhydroksy- -5-(3- metyloaminopropylideno)- 5H- dwubenzo[a,d] cyklohepten, cis-10,11- dwuhydro- 10,11-dwuhydroksy- 5-(3-me- tyloaminopropylideno)-3^metylosulfonylc-5H-dwu- benzo[a,d]cyklohepten, cis- 10,11- dwuhydro- 10,11- dwuhydroksy-3-dwu- metylosulfamoilo- 5-(3- cykloaminopropylideno)- -5H-dwubenzo [a,d]cyklohepten.Przyklad XIV. Postepujac jak w przykladzie XII, lecz stosujac produkty z przykladów X i XI zamiast uretanu z przykladu XII, otrzymuje sie: trans- 10,11- dwuhydro- 10,11- dwuhydroksy- 5-(3- -etyloaminopropylideno)- 5H- dwubenzo[a,d]cyklo¬ hepten, trans- 10,11-dwuhydro- 10,ll-dwuhydroksy-5-(3- metyloaminopropylideno)-5H- dwubenzo[a,d}cyklo- hepten. trans- 10,11-dwuhydro- 10,ll-dwuhydroksy-5-(3- -metyloaminopropylideno)- 3- metylosulfonylo- 5H- -dwubenzo[a,d]cyklohepten, trans-3- chloro- 10,11- dwuhydro-10,ll-dwuhydro- ksy-5-(3- metyloaminopropylideno)-5H- dwubenzo [a,d]cyklohepten, trans-10,ll-dwuhydro-10,ll-dwuhydroksy-3-dwu- metylosulfamoilo-5-(3-metyloaniinopropyldideno)- 5H-dwubenzo [a,d]cyklohepten, PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych dwubenzocyklo- heptenów o wzorze 1, w którym R onzacza nizsza grupe alkilowa, korzystnie o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla, X, i X' sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o nie wiecej niz 6 atomach wegla, nizsza grupe alke- nylowa, atom chlorowca, grupe trójfluorometylo-55151 11 wa, hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, gru¬ pe merkapto, nizsza grupe alkilomerkapto, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfamoilowa, niz¬ sza grupe alkilosulfamoilowa i nizsza grupe dwu- alkilosufamoilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, X i X' maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R" i R"' oznaczaja atom wo¬ doru, grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa kon- densuje sie z chlorowcomrówczanem o wzorze HalCOOR"", w którym Hal' oznacza atom chlo¬ rowca, a R"" oznacza grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, utworzony zwiazek posredni o wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie hydrolizuje w warunkach alkalicz¬ nych i uzyskany produkt o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie hydrolizuje w obecnosci katalizatora kwasowego do zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie albo zwiazek 12 10 15 o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie wprowadza sie w reakcje z chlorowcocyjanem i utworzony jako zwiazek po¬ sredni cyjanamid o wzorze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, hydrolizuje w srodowisku alkalicznym do zwiazku o wzorze 4, o wyzej podanym znaczeniu symboli, który prze¬ prowadza sie* przez hydrolize w obecnosci katali¬ zatora kwasowego w zwiazek o wzorze 1 albo zwiazek o wzorze 6, w którym Ac oznacza grupe acylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie traktuje sie chlorowcomrówczanem o wzorze HalCOOR,,,/, w którym Hal i R"" maja wy¬ zej podane znaczenie i otrzymany jako produkt posredni zwiazek o wzorze 7, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie hydrolizuje sie dc zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. HO OH chch2ch2n(r)2 W1ZÓR 2 Ac O OAc chch2ch2n(r)2 wzór 6KI. 12 o, 25 55151 MKP C 07 c SCHEMAT 4 < X" o No HalCOOR //// CHCH2CH2NRR WZÓR 2 Kydroliza. CHCH.CM2N /yO wzór 3 W HO OH CHCH2CH2NHR WZ ÓR A CHCH2CH2NHR WZÓR iKI. 12 o, 25 55151 MKP C 07 c SCHEMAT 2 SCHEMAT 3 AcO OAc CHCH2CH2N XN WZÓR 5 HO OH -^ X H^LCOOR CHCH2CH2NRR wzór 6 AcO OAc CHCH2CH2NHR wz ÓR 4 CHCH2CH2NHR WZÓR 1 CHCH2CHoN /O wzór 7 WDA-1. Zam. 106. Naklad 320 egz. PL PL PL