18.VIII.1963 Wegierska Republika Ludowa Opublikowano: 5.1.1968 54500 KI. 12 o, 25 MKP C 07 c UKD *mi Wspóltwórcy wynalazku: dr inz. Laszlo Pallos, Gabor Zólyomi, Zoltan Budai, dr. med. Endre Komlós, dr. med. Lujza Erdslyi Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyógyszer es Tapszergyar, Budapeszt (We¬ gierska Republika Ludowa) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykloalkanoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cykloalkanoli podstawio¬ nych w polozeniu 1 grupa alkilowa, arylowa lub aralkilowa, zeteryfikowanych alifatyczna grupa zwiazana z zawierajaca azot zasadowa grupa przy¬ laczona do alifatycznego lancucha weglowego. No¬ we zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór lub grupe feinylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma atomami chlorow¬ ca lub grupa hydroksylowa, alkoksylowa, hydrok- syalkilowa, aminowa, alkiloaminowa albo acyloa- minowa, R2 i Rs oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wodoru lub grupy alkilowe lub R2 i R8 mo¬ ga tworzyc ze soba i z sasiednim atomem azotu pierscien heterocykliczny, ewentualnie zawierajacy dalszy heteroatom, taki jak azot, tlen lub siarke i ewentualnie podstawiony grupa alkilowa, alkok¬ sylowa, hydroksyalkilowa lub acyloksyalkilowa, A oznacza prosta lub rozgaleziona, nasycona lub nienasycona grupa alifatyczna, zawierajaca od dwóch do siedmiu atomów wegla, n jest liczba cal¬ kowita od 2 do 8, a m jest liczba calkowita od 0 do 4. Zwiazki te sa silnymi srodkami przeciwskurczo- wymi i spasmolitycznymi oraz wykazuja dzialanie uspakajajace, potegujace narkoze oraz miejscowo znieczulajace przy jednoczesnej malej toksycznosci.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób. Cykloalkanon o wzorze ogól¬ nym 2, w którym n ma wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem metaloorga- 10 20 25 30 nicznym o wzorze ogólnym 3, w którym Hal ozna¬ cza atom chlorowca, a M oznacza atom metalu, przede wszystkim atom magnezu lub cynku, R1 i m maja wyzej podane znaczenie, utworzony zwiazek kompleksowy metalu rozklada sie w znany sposób, otrzymany trzeciorzedowy alkohol o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R1, m i n maja wyzej opisane znaczeinie, eteryfikuje sie przez reakcje z zasado¬ wym halogenkiem alkilu o wzorze ogólnym 5, w którym A, R2, R3 i Hal maja wyzej podane zna¬ czenie.Reakcje cykloalkanonu o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem organicznym metalu o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie w rozpuszczalnikach, korzystnie w bezwodnych alifatycznych lub cyklicznych ete¬ rach, najkorzystniej w eterze etylowym. W niektó¬ rych przypadkach moze byc korzystne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej. Rozklad otrzymanego kom¬ pleksu do odpowiedniego podstawionego w poloze¬ niu 1 cykloalkanolu przeprowadza sie w srodowisku obojetnym lub w srodowisku rozcienczonego kwa¬ su, korzystnie w roztworze chlorku amonowego.Mieszanine reakcyjna poddaje sie dalszej obróbce bezposrednio bez wyosobniania 1-podstawionego cykloalkanolu.Reakcje trzeciorzednego alkoholu o wzorze ogól¬ nym 4 z zasadowym halogenkiem alkilu o wzorze ogólnym 5 prowadzi sie korzystnie w obecnosci al¬ kalicznego czynnika kondensujacego, takiego jak amidek sodowy. 5450054500 Wedlug innej postaci wynalazku zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje trze¬ ciorzednego alkoholu o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R1, min maja wyzej podane znaczenie, z dwu- halogenkiem o wzorze ogólnym 6, w którym Hal i Hal' oznaczaja takie same lub rózne atomy chlo¬ rowca, i otrzymany eter o wzorze ogólnym. 7, w któ¬ rym R1, m, n i Hal maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 8, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymane wyzej opisanymi sposobami mozna przeprowadzac meto¬ dami znanymi per se, takimi jak acylowanie, ary- lowanie, alkilowanie lub estryfikacja, w inne zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, zawierajace pozadane grupy acylowe, alkilowa lub acyloksyalkilowe. Tak na przyklad zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym grupa o wzorze N R2 R3 oznacza cykliczna grupe aminowa podstawiona grupe acyloksyalkilowa, mozna otrzymywac ze zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym cykliczna grupa aminowa podstawiona jest odpowiednia nieacylowana grupa hydroksyal- kilowa, przez acylowanie grupy hydroksylowej, ce¬ lem otrzymania pozadanej pochodnej acyloksyalki¬ lowej.W niektórych przypadkach, np. gdy w zwiazkach o wzorze ogólnym 1 N R2 R3 oznacza grupe 4-acy- loksyalkilopiperazynowa, podstawnik acyloksyal- kilowy wprowadza sie do poprzednio wytworzone¬ go eteru piperazyno-alkilowego o wzorze 10, odpo¬ wiadajacym wzorowi 1, w którym zamiast N R2 R3 wystepuje grupa piperazynyIowa, o wzorze 9, a R1, A, m i n maja wyzej podane znaczenie, przez reak¬ cje w obecnosci zasadowego czynnika kondensa¬ cyjnego z estrem omega — chlcirowcoalkilowym, za¬ wierajacym pozadana grupe acyloksyalkilowa.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym za¬ miast grupy N R2 R3 znajduja sie cykliczna grupa aminowa,, przez reakcje ze zwiazkiem a, co — dwu- chlorowcoalkilowym. W niektórych przypadkach zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym za¬ miast grupy N R2 R3 znajduje sie heteroatom azotu cyklicznej grupy aminowej, otrzymanej przez reak¬ cje z co, co' -dwuchlorowco-dwuailkiloamina.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja bar¬ dzo korzystne wlasciwosci farmakologiczne. Naj¬ wazniejsza ich zaleta jest dzialanie spaismolityczne, przekraczajace wielokrotnie podobne dzialanie pa¬ paweryny. Duze znaczenie ma równiez ich dziala¬ nie rozszerzajace naczynia wiencowe jak i dziala- rnie lokalnie znieczulajace. Wykazuja one równiez dzialanie uspakajajace i hamujace rozwój wrzodów eksperymentalnych. Toksycznosc ich jest przy tym stosunkowo mala, a stopien zdolnosci wiazania sie z surowica krwi jest bardzo korzystny.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 stosuje sie w postaci wolnych zasad lub soli z farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi kwasami organicznymi i nie¬ organicznymi. Zwiazki te mozna stosowac doust¬ nie, doodbytnicowo albo pozajelitowo w postaci preparatów farmaceutycznych, które moga zawie¬ rac oprócz substancji czynnej zwykle stosowane nosniki, rozpuszczalniki lub rozcienczalniki i ewen¬ tualnie inne srodki o dzialaniu terapeutycznym.Stosowane doustnie tabletki lub drazetki moga zawierac od 50 do 100 mg zwiazków otrzymywa- 5 nych sposobem wedlug wynalazku, podczas gdy roztwory stosowane pozajelitowo powinny zawierac 2—4% substancji czynnej.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków. 10 Przyklad I. Do odczynnika Grignard'a przy¬ gotowanego z 4,8 g (0,2 mola) magnezu i 25,3 g (0,2 mola) chlorku benzylu w absolutnym eterze wkroplono 22,4 g (0,2 mola) cykloheptanonu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewano do wrzenia, miesza- 15 jac pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym pozostawiono przez noc. Powstaly zwiazek kompleksowy magnezu rozlozono, dzialajac roztwo¬ rem chlorku amonu,, po czym oddzielono warstwe eterowa, a warstwe wodna wytrzasano z eterem. 20 Po polaczeniu frakcji eterowych odparowano je do suchej pozostalosci. Przez frakcjonowana destyla¬ cje tej pozostalosci w prózni otrzymano 1-benzy- lo-cykloheptan-1-ol o temperaturze wrzenia 133— 136°C przy cisnieniu 5 mm slupa rteci. Po przekry- 25 stalizowaniu z benzyny otrzymano 33 g krystalicz¬ nego 1-benzylo-cykloheptan-l-olu w postaci igiel, o temperaturze topnienia 44—46°C. Wydajnosc wy¬ niosla 81°/o teoretycznej.Otrzymany 1-benzylo-cykloheptan-l-ol (20,4 g, 30 0,1 mola) rozpuszczono w absolutnym benzenie i w obecnosci 4,3 g (0,11 mola) amidku sodowego wprowadzono w reakcje z 13,4 g (0,11 mola) chlorku 3-dwumetyloamino-prppylowego przez ogrzewanie do wrzenia w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, po czym pozostawiono na noc, a nastepnie wla¬ no do wody, oddzielono warstwe organiczna i od¬ parowano rozpuszczalnik, a pozostalosc poddano destylacji frakcjonowanej w prózni. Otrzymano 14,7 g 1-benzylo-l-/ 3'-dwumetyloamino-propoksy/- cykloheptanu/ 51°/o wydajnosci teoretycznej/ w postaci zóltego gestego oleju o temperaturze wrzenia 146—156°C przy cisnieniu 3 mm Hg. Fu- maran tego zwiazku wykrystalizowany z 25% roz¬ tworu wodnego alkoholu etylowego w postaci bia¬ lych igiel posiadal temperature topnienia 131— 133°C. Pikrynian wykrystalizowany z izopropanolu w postaci zóltych krysztalów topnial w temperatu¬ rze 102,5—103,5°C.Przyklad II. 20,4 g (0,1 mola) 1-benzylo-cyk- 50 loheptan-1-olu rozpuszczonego w bezwodnym ben¬ zenie poddano reakcji w obecnosci 4,3 g (0,11 mo¬ la) amidku sodowego z 15,74 g (0,1 mola) 1-bro- mo-3-chloropropanu. Otrzymany zwiazek ogrzewa¬ no lagodnie w bezwodnym ketonie etylometylo- 53 wym w obecnosci 14,99 g (0,1 mola) jodku sodo¬ wego z 28,04 g (0,2 mola) hydroksy-etylo-pipera- zyny. Po zakonczonej reakcji mieszanine przesaczo¬ no i destylowano w prózni. Otrzymany zólty olej poddano w bezwodnym benzenie reakcji z chlpr- 60 feiem acetylu. Otrzymany l-belnzylo-l,3-[4'-2"-ace- teksyetylo(-pipera!zyno] -propoksy-cykloheptain przez dzialanie kwasem fumarowym przeprowadzono w srodowisku alkoholowym w fumaran. Otrzymano biala i krystaliczna substancje o temperaturze top- _ nienia 208°C. 65 4554500 Przyklad III. 20,4 g (0,1 mola) 1-benzylo-cy- kloheptano 1-olu przygotowanego wedlug przykladu I poddano reakcji w obecnosci 4,3 g (0,11 mola) NaNH2 z 14,9 g (0,11 mola) chlorku 2-metylo-3- dwumetyloamino-propylowego w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymano 16,2 g (53,5%) 1-ben- zylo-1- (2,-metylo- S^dwumetyloamino-propoksy) -cykloheptanu. Temperatura wrzenia 164—165°C pod cisnieni€m 4 mm Hg.Przekrystalizowany chlorowodorek: z mieszaniny benzenu i benzyny stanowil bialy proszek o tem¬ peraturze topnienia 129—131°C.Przyklad IV. 20,4 g (0,1 mola) 1-benzylo-cy- kloheptaro 1-olu (przygotowanego wedlug przykla¬ du I) poddano reakcji w obecnosci 4,3 g (0,11 mo¬ la) NaNH2 z 14,9 g (0,11 mola) chlorku 2-dwume- tyloamino-etylu. Otrzymany w postaci zóltego lep¬ kiego oleju 1-benzylo-l- (2,-dwuetyloamino-etok- sy)-cykloheptan wazyl 21,1 g (69,6%). Temperatura wrzenia 169—171°C pod cisnieniem 4 mm Hg. Wy¬ krystalizowany chlorowodorek z mieszaniny benze¬ nu i benzyny stanowil biala krystaliczna substancje o temperaturze topnienia 120—121 °C.Przyklad V. 20,4 g (0,1 mola) 1-benzylo-cyk- loheptano-1-olu poddano reakcji w absolutnym ben¬ zenie w obecnosci 4,3 g (0,11 mola (NaNH2 z 15,74 g (0,1 mola) l-bromo-3-ehloropropanu; tak otrzyma¬ ny zwiazek ogrzewano umiarkowanie w srodowis¬ ku bezwodnego ketonu metyloetylowe go w obec¬ nosci równowaznikowej ilosci jodku sodowego wraz z 26,04 g (0,2 mola) hydroksyetylo-piperazyiny.Substancje przefiltrowano i destylowano w prózni; otrzymany w ten sposób zólty olej acylowan w bezwodnym benzenie chlorkiem acetylu. Wyt¬ worzony w srodowisku alkoholowym fumaran 1- benzylo-1,3- [4'-(2"-acetoksyetylo)-piperazyno] -pro- poksy-cykloheptanu stanowil biala krystaliczna substancje topniejaca w temperaturze 208°C.Przyklad VI. Przygotowano odczynnik Grig- narda z 4,8 g (0,2 mola) magnezu i 18,85 g (0,12 mola) bromobenzenu w srodowisku absolutnego ete¬ ru; po chwili dodano 13,42 g (0,12 mola) cyklohep¬ tanonu do tej mieszaniny, która ogrzewano nastep¬ nie do wrzenia przez 3 godziny ciagle mieszajac, po czym pozostawiono na noc, a nastepnie zwia¬ zek kompleksowy rozlozoo za pomoca roztworu NH4C1. Oddzielono warstwe eteru, przemyto wodna frakcje eterem i destylowano polaczone frakcje eterowe. Pozostalosc frakcjonowano w prózni.Otrzymano 34,8 g (91,8%) 1-fenylo-cykloheptano-l- -olu w postaci zóltego oleju, wrzacego pod cisnie¬ niem 6 mm Hg w temperaturze 131—132°C. 19,g (0,1 mola) 1-fenylo-cykloheptano-l-olu pod¬ dano reakcji w sposób opisany w przykladzie I w obecnosci 4,3 g (0,11 mola) NaNH2 z 13,4 g chlor¬ ku 3-dwumetyloamino-propylowego. Uzyskano 11,7 g (42,6%) l-fen.ylo-l-(3*-dwumetyloamino-pro- poksy)-cykloheptanu w postaci zóltego lepkiego oleju; temperatura wrzenia 143—153°C pod cisnie¬ niem 4 mm Hg. Wykrystalizowany chlorowodorek z mieszaniny benzenu i benzyny tworzyl biale kry¬ sztalki; temperatura topnienia 144—145°C.Przyklad VII. Przygotowano odczynnik Grig- narda z mieszaniny 5 g (0,205 mola) Mg i 32 g (0,2 mola) chlorku p-chloro-benzylu oraz dodano kroplami 22,4 g (0,2 mola) cykloheptanonu. Mie¬ szanine ogrzewano do wrzenia przez 30 minut, na¬ stepnie zwiazek kompleksowy rozlozono za pomofca roztworu NH4C1. Oddzielono wodna frakcje, pozo- 5 stalosc przemyto eterem,, polaczone frakcje eterowe ciestylowaro i frakcjonowano pozostalosc w prózni.Otrzymany l-(4,-chlorobenzylo)-cykloheptan-l-ol wazyl 42 g (87,8%); temperatura wrzenia wynosila 160°C pod cisnieniem 6 mm Hg. Uzyskano produkt 10 w postaci bialych igielek; temperatura topnienia 69—70°C. 23,9 g (0,1 mola) l-(4,chlorobenzylo)-cyk- loheptan-1-olu poddano reakcji jak w przykladzie I w obecnosci 4,3 g (0,11 mola) NaNH2 z 13,4 g (0,11 mola) chlorku 3-dwumetyloamino-propylu. Otrzy- 15 mano l-(4,-chlorobenzylo)-l-(3,,-dwumetyloamino- propoksy)-cykloheptan " w postaci lepkiego oleju.Produkt wazyl 26,3 g (81,5%); temperatura wrze¬ nia 180°C pod cisnieniem 4 mm Hg.Pikrynian wykrystalizowany z izo-propanolu 20 otrzymano w postaci zóltych krysztalków, topnie¬ jacych w temperaturze 95°C. Chlorowodorek wy¬ krystalizowany z mieszaniny benzenu i benzyny w postaci bialego proszku topnial w temperaturze 142—143°C. 25 Przyklad VIII. 23,9 g (0,1 mola) l-(4'-chloro- benzylo)-cykloheptan-l-olu-przygotowanego w spo¬ sób opisany na poczatku przykladu VII poddano reakcji w obecnosci 4,3 g (0,11 mola) NaNH2 z 14,9 g chlorku 2-dwumetyloamimoetylu sposobem opisa- 30 nym w przykladzie I. Otrzymano 26 g (77%) l-(4l- -chlorobenzylo)- 1 -(2"-dwuetyloamino-etoksy)-cy- kloheptanu w postaci lepkiego, zóltego oleju, wrza¬ cego pod cisnieniem 3 mm Hg w temperaturze 174—177°C; temperatura topnieiua 112—113°C. 35 Przyklad IX. Przygotowano odczynnik Grig- narda z mieszaniny 4,86 g (0,2 mola) Mg i 46,6 g (0,2 mola) jodo-anizolu w srodowisku eteru, a na¬ stepnie dodawano kroplami 22,4 g cykloheptanonu.Mieszanine te ogrzewano do wrzenia, mieszajac 40 w ciagu jednej godziny i odstawiono na noc. Zwia¬ zek kompleksowy rozlozono roztworem wodnym NH4CI, oddzielono wodna frakcje i przemyto ete¬ rem, nastepnie odparowano polaczone frakcje ete¬ rowe, po czym pozostalosc frakcjonowano w prózni. 45 Otrzymano 24,9 g (57%) l-(3'-metoksy-fenylo)-cy- kloheptan-1-olu w postaci lepkiego oleju, wrzacego pod cisnieniem 5 mm Hg w temperaturze 164— —165°C. 22 g tej substancji poddano reakcji w obecnosci 50 4,3 g NaNH2 z 13,4 g chlorku 3-dwumetyloamino- -propylowego w sposób opisany w. przykladzie I.Otrzymano 20,1 g (66%) l-(3'-metoksyfenylo)-l-(3"- -dwumetyloamkio-propoksy)-cykloheptanu w posta¬ ci jasnozóltego lepkiego oleju wrzacego pod cisnie- 55 niem 4,5 mm Hg. w temperaturze 179°C.Fumaran przekrystalizowany z eteru izo-propa- nolowego w postaci bialej krystalicznej substancji topnial w temperaturze 98—100°C.Przyklad X. Przygotowano odczynnik Grig- r,o 'E\rda w srodowisku eteru z 4,8 g (0,2 mola) Mg i 37 g (0,2 mola) (bromku beta-fenylo etylu, a nastep¬ nie dodano kroplami 22,4 g (0,2 mola) cyklohepta- Lonu. Mieszanine ogrzewano do wrzenia mieszajac przez 3 godziny, po czym odstawiono ima noc, a na- 65 stepnie rozlozono zwiazek kompleksowy roztworem7 • 54500 8 (81,5%) 1-benzylo-cyklopentan-l-olu, wrzacego w temperaturze 108—109°C pod cisnieniem 4 mm Hg.Po przekrystalizowaniu z benzyny otrzymano biale szesciany o temperaturze topnienia 58—59°C.B 17,6 g (0,1 mola) tej substancji poddano reakcji w obecnosci 4,3 g (0,11 mola) NaNH2 z 13,4 g (0,11 mola) chlorku 3-dwumetyloamino-propylu w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymano 13,6 g (52,2%) 1-benzylo- 1 (-3'-dwumetyloamino-propoksy)-cyklo- pentanu w postaci lepkiego, zóltego oleju, wrza¬ cego w temperaturze 142—145°C pod cisnieniem 4 mm Hg.Fumaran przekrystalizowany z mieszaniny aceto¬ nu, alkoholu i benzyny tworzyl biale igielki, o tem¬ peraturze topnienia 118—119°C.Przyklad XIV. Przygotowano odczynnik Grig- narda z mieszaniny 41,1 g (0,3 mola) bromku bu¬ tylu i 7,2 g (0,3 mola) Mg, a nastepnie dodano kroplami 33,6 g (0,3 mola) cykloheptanonu. Otrzy- 20 many zwiazek rozlozono roztworem 10% kwasu solnego, odparowano warstwe organiczna i frak¬ cjonowano pozostalosc w prózni. Otrzymano 27,8 g (54,5%) 1-butylo-cykloheptan-l-olu w postaci zól¬ tego oleju, wrzacego pod cisnieniem 3 mm slupa 25 Hg w temperaturze 81—83°C. 25,5 g (0,15 mola) otrzymanego produktu poddano reakcji w obecnosci 6,45 g (0,165 mola) NaNH2 z 20,05 g chlorku 3-dwumetyloamino-propylowego w absolutnym benzenie przez 6 godzin. Nastepnie 30 do mieszaniny dodano wode, odparowano rozpusz¬ czalnik i frakcjonowano pozostalosc. Otrzymano 14,8 g (39%) l-butylo-l-(3,-dwumetyloamino-propo- ksy)-cyk:ohepta'u w postaci zóltawozielonego oleju, wrzacego pod cisnieniem 5 mm Hg w temperaturze 35 128—134°C.Fumaran krystalizowany z mieszaniny alkoholu, acetonu i benzyny tworzyl biale krysztalki topnie¬ jace w temperaturze 103—105°C.Przyklad XV. Przygotowano odczynnik Grig- 40 narda w srodowisku absolutnego eteru z miesza¬ niny 7,2 g (0,3 mola) Mg i 37,35 g (0,3 mola) chlor¬ ku benzylu, dodawano kroplami 29,4 g (0,3 mola) cykloheksanonu. Mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny, po czym odstawiono na noc, a na- 45 stepnie zwiazek kompleksowy rozlozono roztworem wodnym NH4C1. Oddzielona warstwe wodna prze¬ myto eterem i odparowano polaczone roztwory eterowe. Otrzymano 48 g pozostalosci (84,2%), któ¬ ra frakcjonowano w prózni. Temperatura wrzenii 50 pod cisnieniem 4 mm Hg wynosila 113—116°C. Po przekrystalizowaniu z benzyny otrzymano biale krysztalki w postaci igiel, o temperaturze topnie¬ nia 57—58°C.NH4C1. Oddzielono warstwe eterowa, przemyto wod¬ na frakcje eterem, odparowano polaczone frakcje eterowe i pozostalosc frakcjonowano w prózni.Otrzymano 29,1 g (66,6°/o) l-(2,-fenylo-etylo)-cyk,.o- heptan-1-olu w postaci jasnozóltego oleju, wrzace¬ go pod cisnienSem 4 mm Hg w temperaturze 141— —144°C. 21,8 g (1,1 mola (otrzymanego produktu poddano reakcji z 13,4 g (0,11 mola) chlorku 3-dwumetylo¬ amino-propylu w obecnosci 4,3 g (0,11 mola) NaNH2 w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymano 20 g (66 %) 1-(2'-fenyloetylo)-beta-dwumetyloamino-pro- poksycykloheptanonu w postaci lepkiego zóltego oleju, wrzacego pod cisnieniem 5 mm Hg w tem¬ peraturze 185—187°C.Fumaran otrzymany z mieszaniny acetonu i ben¬ zyny stanowil biala krystaliczna substancje, top¬ niejaca w temperaturze 105—107°C.Przyklad XI. Przygotowano odczynnik Grig- narda z mieszaniny 39,8 g (0,2 mola) bromku gam- ma-fenylopropylu i 4,8 g (0,2 mola) Mg w srodo¬ wisku absolutnego eteru oraz dodano powoli 22,4 g (0,1 mola) cykloheptanonu. Mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny mieszajac, odstawioro na noc, a nastepnie rozlozono zwiazek kompleksowy roztworem NH4C1. Oddzielono warstwe eterowa, przemyto wodna frakcje eterem, odparowano po¬ laczone frakcje eterowe i frakcjonowano pozosta¬ losc w prózni. Otrzymano 30 g (64,6%) l-(3'-fenylo- -propylo)-cykloheptan-l-olu w postaci jasnozóltego oleju, wrzacego pod cisnieniem 5 mm Hg w tem¬ peraturze 156—160°C. 23,2 g (0,1 mola) l-(3'-fenylopropylo)-cykloheptan- -1-olu poddano reakcji sposobem opisanym w przy¬ kladzie I w obecnosci 4,3 g (0,11 mola) NaNH2 z 13,4 g (0,11 mola) chlorku 3-dwumetylcaimi^o-pro- pylowego. Otrzymano 15,4 g (48,6%) l-(3'-fenylo- -própylo)- 1 -(3"-dwumetyloamino-propoksy)-cyklo- heptanu w postaci zóltego lepkiego oleju, wrzace¬ go pod cisnieniem 3 mm Hg w temperaturze 177—179°C.Fumaran otrzymany z mieszaniny acetonu i ben¬ zyny stanowil biala, lepka, krystaliczna substancje, topniejaca w temperaturze 91—92°C.Przyklad XII. 20,4 g (0,1 mola) 1-benzylo- -cykloheptan-1-olu poddano reakcji w srodowisku absolutnego benzenu i ogrzewano w obecnosci 5,07 g (0,13 mola) NaNH2 z 20,7 g (0,1 mola) l-[4- -(2"-hydroksy-etylo)-piperazyno]- 3 -chloropropanu.Po ukonczeniu reakcji otrzymany l-benzylo-l{3- [4"-2"'-hydroksyetylo)- piperazyno]- propoksy} cy- kloheptan destylowano i acetylowano sposobem opisanym w przykladzie V, otrzymujac 1-benzylo- 1-{3-[4"-(2'"-acetoksyetylo)-piperazyno]- propoksy}- cykloheptan.Przyklad XIII. Przygotowano odczynnik Grignarda z 7,2 g (0,3 mola) Mg i 37,35 g (0,3 mola) chlorku benzylu w srodowisku absolutnego eteru i wkraplano 25,2 g (0,3 mola) cykloheptanonu. Mie¬ szanine ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny, po czym pozostawiono na noc, a nastepnie zwiazek kompleksowy rozlozono roztworem NH4C1 i oddzie¬ lona warstwe wodna przemyto eterem, a nastep¬ nie odparowano polaczone fazy eterowe i frakcjo¬ nowano pozostalosc w prózni. Otrzymano 43 g 19 g (0,1. mola) wytworzonego 1-benzylo-cyklo- heksanolu poddano reakcji w sposób opisany w przykladzie I w obecnosci 4,3 g (0,11 mola) NaNH2 z 13,4 g (0,11 mola) chlorku 3-dwumetyloamino- -propylowego. Uzyskano 14 g (51%) l-benzylo-l-(3'- -dwumetyloamino-propoksy)-cykloheksanu w po¬ staci zielonkawo-zóltego oleju, wrzacego w tempe¬ raturze 150—152°C pod cisnieniem 4 mm Hg.Fumaran krystalizowany z mieszaniny acetonu, alkoholu i benzyny stanowil biala krystaliczna sub¬ stancje, topniejaca w temperaturze 141—142°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6054500 9 10 PL