PL53855B1 - - Google Patents

Description

04.X.1962 dla zastrz, 3i4 16.VIII.1963 dla zastrz. 1, 2, 5 (Wielka Brytania) Opublikowano: 15. IX. 1967 53855 KI, 12 o, 26/01 MKP G0?c/l e^TELN.A Urzedu Potentcwcr Twórca wynalazku; Samuel Wilkinson Wlasciciel patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych acylowych pochodnych cymarolu nadajacych sie do leczenia niewydolnosci serca Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania acylowych pochodnych cymarolu nadajacych sie do leczenia niewydolnosci serca. Cymarol wyodrebnia sie z szeregu roslin gatunku Strophantus takich jak S. kombe, S. nicholsonii i S. ledienii. Ze wzgledu na budowe chemiczna i dzialanie zaliczany jest do glikozydów nasercowych.Znany glikozyd digoksyna (z Digitalis lanata), ma szerokie zastosowanie w leczeniu niewydolnosci ser¬ ca i uwaza sie, ze dziala ona na wlókna miesnia sercowego. Zachodzace pod wplywem leku zmiany, które daja sie zaobserwowac, to zwiekszenie sily skurczów aerca, zmniejszenie ieh predkosci, zmniej¬ szenie rozkurczów oraz zwiekszona sprawnosc ser¬ ca. Dzialanie leku na serce wykazuja zmiany ukla¬ du fal na elektrokardiogramie — rzadko skurcz sercowy, zwiekszenie potencjalu QftS f spadek me- tameru ST. Podawana w dawkach toksycznych di¬ goksyna powoduje wymioty, a czasem smierc wsku¬ tek blokady serca. Chociaz digoksyna jest bardzo skutecznym srodkiem, jest ona równiez srodkiem toksycznym 1 na przyklad w niektórych przypad¬ kach zaawansowanej niewydolnosci serca dawka lecznicza jest zblizona do dawki toksycznej.Inne glikozydy nasercowe wykazuja podobne dzialanie na serce, przy czym ich skutecznosc idzie w parze z toksycznoscia. Dzialanie cymarolu Jest podobne do dzialania digoksyny z tym, ze w przeci¬ wienstwie do niej cymarol jest malo skuteczny przy 10 15 20 25 80 stosowaniu doustnym i rzadko stosowany w mady* cynie klinicznej.Stwierdzono, ze dwuestry cymarolu o wzorze 1 wykazuja wieksza skutecznosc przy podawaniu do¬ ustnym niz cymarol.We wzorze 1, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alifatyczny o 1 — 3 atomach wegla, a R8 oznacza rodnik alifatyczny o 1 — 3 atomach wegla, przy czym R1 i R* sa takie same lub rózne. Jako rodnik alifatyczny R1 i R2 oznaczaja korzystnie rodnik me¬ tylowy, etylowy lub propylowy.Dwuformylocymarol i niektóre próby farmakolo¬ giczne z tym zwiazkiem opisano w publikacji Arzneimittel-Forschuag nr 13 (luty 1963 *,) 9tr. 142 — 149, lecz wedlug niej, dawka dzialajac* 4*ru* formylocymarolu jest taka sama lak i cjmatroiu, a zatem dwuformylocymarol nie wykawie wiefcts*} aktywnosci terapeutycznej od gyMrjgtt* Zawarta w tej publikacji konkluzja w odtoiafiejrfu do dWU- formylocymarolu sprawia, ze odkryci* wkfmmt uzytecznosci terapeutycznej dwufttytatyttftffoiów jest tym bardziej nieoczekiwane.Stwierdzono równiez, ze 4,-acylocymarole o wzo¬ rze 2, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane sa nie tylko uzytecznymi substancjami przejsciowymi do wytwarzania dwuacylocymarolów, lecz takze wykazuja aktywnosc nasercowa w doswiadczeniach farmakologicznych prowadzonych na zwierzetach doswiadczalnych.Wlasciwosci terapeutyczne dwuacylocymarolów 53855 \3 wykazuja wyniki badan zebrane w ponizszych ta¬ blicach.Tablica 1 podaje minimalne dawki (w mg/kg wa¬ gi ciala) digoksyny, cymarolu i dwuacetylocymaro- lu, dajace objawy podobne do digitalis i powoduja¬ ce smierc po wprowadzeniu przez jelita cienkie psów poddanych anastezji. Wskaznikiem dzialania jest zmniejszenie metameru ST na elektrokardio- gramie.Tablica 1 J : -w* Zmniejszenie meta¬ meru ST Dawka smiertelna (dla psa) Digoksyna 0,7 1,4 Cymarol 0,2—0,4 1,4 Dwuace- tylocyma- rol 1,0 15 W tym doswiadczeniu wskaznik terapeutyczny (stosunek dawki smiertelnej do dawki skutecznej) wynosi 2 przy digoksynie, 3,5 — 7 przy cymarolu i 15 przy dwuacetylocymarolu.Na dzialanie podobne do digitalis wskazuje rów¬ niez spadek w przedziale QT ©lekarokardiogramu kota, któremu podano doustnie dwuacetylocymarol.Tablica 2 podaje minimalne dawki (w mg/kg wa¬ gi ciala) wyzej wymienionych zwiazków oraz dwu- propionylocymarolu, które zastosowane doustnie powoduja wymioty u psa w stanie swiadomosci (wymioty sa jednym z poczatkowych toksycznych efektów glikozydów nasercowych).Tablica 2 Dawka powodujaca wymioty u psa cd ksyn Digo 2,0 arol Cym 2,0 • cd ° 5. cd Dwu tyloc roi 16 pro- ylo- arol Dwu pion cym 32 • Tablica 3 podaje dawki dwuacetylocymarolów o wzorze 1, wykazujace aktywnosc nasercowa u swinki morskiej. Aktywnosc te badano wprowa¬ dzajac te srodki przez dwunastnice w postaci za¬ wiesin w 20% wagowych roztworu gumy arabskiej i kontrolujac zwierzeta przy pomocy elektrbkar- diogramu, przy czym okreslano w mg/kg wagi cia¬ la dawke smiertelna.Tablica 3 Srodek Cymarol : dwufofmylocymarol dwuacetylocymarol dwupropionylocy- marol dwubutyrylocymarol Ri H CH3 C2H5 n—C3H7 R2 H CH3 C2H5 n—C3H7 LD50 (u swinki morskiej)| 20 1—5 4 2—5 5—10 | 4 Dwuacylocymarole mozna stosowac np. w przy¬ padkach niewydolnosci przekrwionego serca, drze¬ nia wlókiennikowego przedsionków serca i paroksy- zmowego gwaltownego bicia serca. Dwuacylocyma- 5 role podaje sie korzystnie doustnie poza wyjatko¬ wymi okolicznosciami. Wlasciwe dawkowanie zale¬ zy od rodzaju i ostrosci symptomów choroby a przy ustalaniu dawkowania korzystna okolicznoscia jest wysoki wskaznik terapeutyczny dwuacylocymaroli. 10 Przy leczeniu niewydolnosci serca, dwuacylocy- marol stosuje sie dogodnie jako preparat farmaceu¬ tyczny skladajacy sie z jednostek dozowych, z któ¬ rych kazda zawiera lek w tej samej okreslonej ilo¬ sci. Preparat wytwarza sie korzystnie w postaci od- 15 powiedniej do podawania doustnego jak tabletki, kapsulki lub granulki, przez odbytnice w postaci czopków lub pozajelitowo — w postaci sterylnego roztworu zawartego w ampulkach.Leki te mozna równiezj podawac w postaci innych 20 preparatów farmaceutycznych w polaczeniu z far¬ maceutycznie dopuszczalnym nosnikiem np. w po¬ laczeniu z plynnym nosnikiem, który mozna stoso¬ wac doustnie, w okreslonym stezeniu.Preparaty mozna wytwarzac jakimkolwiek zna- 25 nym sposobem, przy czym mozna wprowadzac ta¬ kie skladniki jak rozcienczalniki, rozpuszczalniki, bufory, substancje aromatyczne, wiazace, dysper¬ gujace, powierzchniowo-czynne, zageszczajace, sma¬ rujace i pokrywajace, srodki konserwujace, prze- 30 ciwutleniacze, bakteriostatyczne, podloza czopkowe i inne obojetne dodatki. Granulki mozna wytwarzac przez zwilzenie sproszkowanego leku roztworem srodka wiazacego i wysuszenie wilgotnej masy.Tabletki mozna wytwarzac przez tabletkowanie 35 granulatu.Wedlug wynalazku dwuacylocymarole o wzorze 1 wytwarza sie przez acylowanie 4'-acylocymarolu o wzorze 2 za pomoca czynnika acylujacego o wzo¬ rze Ri-CO-K, lub w przypadku gdy R1 = R2, przez 40 acylowanie cymarolu za pomoca czynnika acyluja¬ cego o wzorze R2-CO-X.W powyzszych wzorach R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alifatyczny o 1 — 3 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alifatyczny o 1 — 3 atomach wegla, 45 a X oznacza rodnik — akceptor wodoru.I tak np. dwuacetylocymarol wytwarza sie przez acetylowanie cymarolu, a dwupropionylocymarol przez propionylowanie cymarolu.Skutecznymi czynnikami acylujacymi sa bezWod- 50 niki kwasowe i chlorki acylu. Wskutek tego, ze gru¬ py acylowe w wytworzonym dwuacylocymarolu od- szczepiaja sie latwo w silnie kwasnym lub zasado¬ wym srodowisku, reakcje prowadzi sie korzystnie w roztworze zasady organicznej takiej jak pirydyna 55 lub dwumetyloformamid, w temperaturze 10 — 45Q-C. Stosujac bezwodnik kwasowy jako czynnik' acylujacy, mozna zastapic zasade organiczna roz- -; tworem soli metalicznej odpowiedniego kwasu w bezwodniku. 6o /Formylowania 4*-acylocymarolu mozna dokonac za poirioca mieszaniny kwasu mrówkowego, mrów¬ czanu sodowego'"1 bezwodnika octowego w rozpusz- : czalniktjr o cntratóerze zasadowym, np. w dioksanie lub w pirydynie. 65 4,-acylocymarol wytwarza sie przez redukcjesam 4,-acylocymaryny z zastosowaniem czynnika redu¬ kujacego, zdolnego do selektywnej redukcji grupy aldehydowej w pozycji 19. Na przyklad mozna za¬ stosowac borowodorek sodowy lub amalgamat sodu lub glinu w rozpuszczalniku zawierajacym wode.Redukcje mozna równiez prowadzic metoda Meer- weina-Ponndorfa-Verleya, stosujac izopropanolan glinowy w izopropanolu. Wytworzony 4,-acylocyma- rol mozna ekstrahowac rozpuszczalnikiem takim jak chloroform i oczyscic chromatograficznie. 4,-acylocymaryne wytwarza sie acylujac cymary- ne za pomoca czynnika acylujacego o wzorze R^CO-X, w którym X oznacza rodnik akceptor wo¬ doru, a R2 ma znaczenie wyzej podane sposobem opisanym wyzej przy wytwarzaniu dwuacylocyma- roli.' Poniewaz cymaryna jest czesto najdostepniejsza substancja wyjsciowa i mozna ja redukowac selek¬ tywnie do cymarolu, dwuacylocymarole korzystnie wytwarza sie z cymaryny droga kolejnych etapów redukcji i acylowania, z poczatkowym etapem acy- lowania lub bez tego etapu.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wy¬ nalazku. Wartosc Rf otrzymano, o ile nie zazna¬ czono inaczej, droga chromatografii przy uzyciu rozpuszczalnika ksylenowo-butanonowego (stosunek objetosciowy 1 :1) nasyconego formamidem i pa¬ pierka Whatmana nr 1 nasyconego 25% objetoscio¬ wo formamidem w acetonie. Wedlug chromatografii Rf cymarolu wynosi 0,33 a Rf cymaryny wynosi 0,6.Przyklad I. 5 g cymarolu rozpuszczono w 20 ml pirydyny i dodano 20 ml bezwodnika octo¬ wego. Roztwór ten utrzymywano przez 48 godzin w temperaturze 22°C, po czym usunieto nadmiar reagentów przez destylacje pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze nie wyzszej niz 40°C. Po rozcienczeniu woda zestalony osad odsaczono, prze¬ myto woda i wysuszono w eksykatorze prózniowym z pieciotlenkiem fosforu. Wysuszony produkt roz¬ puszczono nastepnie w minimalnej ilosci metanolu i dodawano eter do zmetnienia roztworu. Po ochlo¬ dzeniu wykrystalizowal sie dwuacetylocymarol w postaci bezbarwnych graniastoslupowych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 137°C; Rf 0,84; (a)^ — +44° (c = 1,4 w metanolu). Analiza krysz¬ talów wykazala zawartosc 64% wegla, 8,1% wodoru i 13,4% acetylu. • Z wyliczenia: 64,4% wegla, 7,9% wodoru i 13,6% acetylu.Przyklad II. 15 g cymarolu rozpuszczono w 75 ml pirydyny i dodano 75 ml bezwodnika kwa¬ su propionowego. Roztwór ten pozostawiono przez 24 godziny w temperaturze 22°C, po czym zatezono go pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45°C w celu usuniecia pirydyny. Utworzony osad rozcienczono 40 ml chloroformu i powstaly roztwór dolewano powoli, mieszajac, do 1,5 litra lekkiego oleju. Stracona zywice rozpuszczono ponownie w 100 ml chloroformu i roztwór dolewano powoli do 1,5 litra lekkiego oleju. Otrzymano dwupropio- nylocymarol jako bezpostaciowy bialy produkt sta¬ ly, który odsaczono, wymyto lekkim olejem i wysu¬ szono w prózni.Badanie chromatograficzne wykazalo pojedyncze Rf 0,89 (papier Whatmana nr 4) i okreslilo produkt jako dwupropionylocymarol. Badanie na zwyklym papierze Whatmana nr 1 wykazalo Rf 0,90; s (a)2^ = + 43,2° (c = 1,5 W metanolu).Przyklad III. 3 g cymarolu rozpuszczono w 15 ml pirydyny i mieszajac dodawano powoli 15 ml redestylowanego bezwodnika kwasu n-maslo- wego. Roztwór pozostawiono przez 24 godziny 10 w temperaturze pokojowej w obecnosci azotu, po czym odparowano go pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia pirydyny. Stezony roztwór wlano nastepnie do lekkiego oleju, który dekantowano i pólstaly osad po rozcienczeniu lekkim olejem 15 rozpuszczono w chloroformie. Powstaly roztwór przemyto woda, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i po stezeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymano bialy bezpostaciowy produkt staly bedacy dwubutyrylocymarolem, Rf 0,91; (a) JJ = 20 = +43,2° (c = 1,5 w metanolu).Przyklad IV. 10 g cymaryny rozpuszczono w 66 ml pirydyny i dodano 60 ml bezwodnika octo¬ wego. Roztwór pozostawiono przez 2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej w obecnosci azotu, po czym 25 wylano go na pokruszony lód; produkt staly odsa¬ czono, przemyto woda i zrekrystalizowano z wodne¬ go roztworu metanolu otrzymujac krysztaly 4,-ace-r tylocymaryny o temperaturze topnienia 174 —176°; Rf 0,8; (a)*J = +45° (c = 1 w metanolu). 30 2,5 g 4'-aeetylocymaryny rozpuszczono w 20 ml 80% wodnego roztworu dioksanu i mieszajac doda¬ wano w ciagu 1 godziny 0,37 g borowodorku sodo¬ wego w 25 ml 75% wodnego roztworu dioksanu.Mieszano roztwór przez dalsza godzine po czym za- 35 kwaszono mieszanine 2N kwasem siarkowym wobec czerwieni Kongo i usunieto dioksan przez odparo¬ wanie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahowano trzykrotnie chloroformem i polaczo¬ ne ekstrakty przemyto niewielka iloscia wody, wy- 40 suszono bezwodnym siarczanem sodowym i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie oczyszczono produkt przez chromatografie na tlen¬ ku glinowym (dezaktywowanym kwasem octowym), stosujac mieszanine chloroformu z benzenem 4s w stosunku objetosciowym 1 :1 jako rozpuszczalnik wywolujacy. Po dwukrotnej rekrystalizacji chroma¬ tograficznie czystego produktu z wodnego roztworu metanolu otrzymano 4,-acetylocymarol w postaci drobnych igielek o temperaturze topnienia 172— 50 173°; Rf 0,68; (a)^ = +41° (c = 0,5 w metanolu).Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie IV acylowano cymaryne za pomoca bezwodnika kwasu propionowego i otrzymano 4,-propionylocymaryny o temperaturze topnienia 156°C; Rf 0,87; (a)2^ = = +49,8° (c = 1 w metanolu). Produkt ten zredu¬ kowano nastepnie jak w przykladzie IV i otrzyma¬ no 4'-propionylocymarol o temperaturze topnienia 162 — 164°C; Rf 0,79; (a)g = +40,3° (c = 1 w me- 60 tanolu).Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie IV acylowano cymaryne stosujac bezwodnik kwasu maslowego i otrzymano 4,-butyryIocymaryne o tem¬ peraturze topnienia 155°C; Rf 0,91; (a)g = +51,5° te (c = 1 w metanolu). Nastepnie produkt ten zredu- 55538f» 8 kowano jak w przykladzie IV i otrzymano 4'-buty- rylocymarol o temperaturze topnienia 141 — 143°C; Rf 0,85; (a)2* = +42,7° (c * 1 w metanolu).Przyklad VII. 2 g 4,-acetylocymarolu rozpusz¬ czono w 10 ml pirydyny i ochlodzono roztwór lo¬ dem. Nastepnie dodawano powoli 15 ml kwasu mrówkowego i 10 ml bezwodnika octowego, po czym pozostawiono mieszanine r»a noc w temperaturze okolo 22°C i wlano do oziebionej lodem wody. Gu¬ mowata nierozpuszczalna substancje rozpuszczono w chloroformie i roztwór przemyto woda, wysu¬ szono bezwodnym siarczanem sodowym i stezono do niewielkiej objetosci. Stezony roztwór wkroplo- no nastepnie do lekkiego oleju, po czym odsaczono powstaly osad, przemyto go dokladnie lekkim ole¬ jem i wysuszono otrzymujac 4'-acetylo-19-formylo- cymarol w formie bezpostaciowego proszku o Rf 0,82; (a)2* = + 36,8° (c = 1 w metanolu).Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie I acylowano 4'-acetylocymarol bezwodnikiem octo¬ wym i otrzymano dwuacetylocymarol — produkt identyczny jak w przykladzie I.Przyklad IX. Postepujac jak w przykladzie II, acylowano 4,-acetylocymarol bezwodnikiem kwasu propionowego i otrzymano 4,-acetylo-19-propionylo- cymairol w formie bezpostaciowego proszku o Rf 0,87; (a) = +40,4° (c = Iw metanolu).Przyklaid X. Postepujac jak w przykladzie III, acylowano 4'-a<:etylocymarol bezwodnikiem kwa¬ su maslowego i otrzymano 4,-acetylo-19-butyTylocy- marol w formie bezpostaciowego proszku o Rf 0,89; (a)^ = +42,3° (c = 1 w metanolu).Przyklad XI. Postepujac jak w przykladzie III, formylowano 4,-propionylocymarol kwasem mrówkowym i bezwodnikiem octowym i otrzymano 4,-propiJonylo-19-formylocymarol w formie bezpo¬ staciowego proszku, (a)2* = ¦+ 43,5° '(c = 1 w meta¬ nolu).Przyklad XII. Postepujac jak w przykladzie I, acylowano 4,-propionylocymarol bezwodnikiem oc¬ towym i otrzymano 4'-propionylo-19-acetylocymarol w formie bezpostaciowego proszku o Rf 0,88; (*)d = +46,1° (c = 1 w metanolu).Przyklad XIII. Postepujac jak w przykladzie III, acylowano 4,-propionylocymarol bezwodnikiem maslowym i otrzymano 4'-propionylo-19-butyrylocy- miarol w formie bezpostaciowego proszku o Rf 0,91; (<0d = +44,1° (c = 1 w metanolu).Przyklad XIV. Postepujac jak w przykladzie I, acylowano 4,-butyrylocymarol bezwodnikiem octo¬ wym i otrzymano ^-butyrylo-lO-acetylocymarol w formie bezpostaciowego proszku.Przyklad XV. Postepujac jak w przykladach I— III, acylowano cymarol bezwodnikiem kwasu krotonowego i latrzynnano dwukrotonylocymarol w formie bezpostaciowego proszku.Przyklad XVI. Do goracego roztworu 3,65 g 4,-acetylocymaryny uprzednio wysuszonej nad pie¬ ciotlenkiem fosforu w prózni w mieszaninie 25 ml bezwodnego izopropanolu i 75 ml bezwodnego ben¬ zenu, dodano 44 ml 10% roztworu izopropanolanu glinowego w izopropanolu. Uzyskana mieszanine go¬ towano w ciagu 6 godzin, podczas których oddesty¬ lowano 170 ml rozpuszczalnika. Objetosc mieszaniny reakcyjnej utrzymywano na stalym poziomie przez stopniowe dodawanie mieszaniny izopropanolu z benzenem. Mieszanine reakcyjna pozostawiono 5 nastepnie na noc, po czym dodano 45 ml metanolu i 5 ml wody oraz odsaczono i wyplukano wodoro¬ tlenek glinowy. Po stezeniu przesaczu i pluczek w prózni i przekrystalizowaniu osadu z wodnego roz¬ tworu metanolu, otrzymaino surowy 4'-acetyliocy- 10 marol. Produkt ten oczyszczono na tlenku glino¬ wym otrzymujac czysty 4,-acetylocymarol o tem¬ peraturze topnienia 170° — 172°C; (a)2^ = +38,2 (c = 1 w metanolu).Przyklad XVII. 2,5 g swiezo wytworzonego 15 amalgamatu glinowego zmieszano z roztworem 3,65 g 4'-acetylocymaryny w 100 ml 96% etanolu i mieszanine te pozostawiono na 3 dni w temperar turze pokojowej dodajac pieciokrotnie po 1 ml wo¬ dy. 20 Nastepnie odsaczono wodorotlenek glinowy, a roz¬ twór alkoholowy zatezono w prózni do stanu su¬ chego. Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu metanolu, otrzymano, mieszanine 4'-acetylocymary- ny z 4,-acetylocymarolem, które rozdzielono droga 25 chromatografii na tlenku glinowym.Przyklad XVIII. 1 czesc roztworu dwuacetylo- cymarolu w etanolu wlano do mieszaniny 500 cze¬ sci laktozy i 100 czesci skrobi ziemniaczanej. Sklad¬ niki te dokladnie wymieszano i zgranulowono pro¬ szek za pomoca 5% wodnego kleiku skrobiowego.Nastepnie odsiano granulki o aperturze 965 ji, wy¬ suszono w temperaturze 50°C i ponownie odsiano. 5 czesci stearynianu magnezowego wymieszano z granulkami i z mieszaniny tej, przy pomocy od¬ powiedniej formy wycisnieto tabletki, z których kazda zawierala 0,1 mg dwuacetylocymarolu.Podobnie wytworzono tabletki, z których kazda zawierala 0,1 mg jednego z nastepujacych leków: dwupropionylocymarol, dwubutyrylocymarol, 4'- -acetylo-19-formylocymarol, 4,-acetylo-19-propiony- locymarol, 4'-acetylo-19-butyrylocymarol„ 4,-propio- nylo-19-formylocymarol, 4,-propionylo-19-acetyJocy- marol, 4'-propionylo-19-butyrylocymarol, 4'-butyry- lo-19-acetylocymarol, dwukrotonylocymarol.Przyklad XIX. Roztwór 10 g dwuacetylocyma¬ rolu w 10 litrach 95% objetosciowych etanolu zmie¬ szano z 5 litrami glikolu propylenowego i dodano co syropu wytworzonego przez rozpuszczenie 30 kg B0 sacharozy i 200 g octanu sodowego w roztworze 100 g p-hydroksybenzoesanu metylowego w 30 li¬ trach wody. Nastepnie dodano 50 ml olejku cytryno¬ wego i 40 g tetrazyiny, po czym dopelniono roztwór woda do 100 litrów i otrzymano roztwór odpowiedni 6fi do stosowania doustnego o pH okolo 6, którego 1 ml zawieral 0,1 mg dwuacetylocymarolu.Podobnie wytworzono odpowiednie do stosowa¬ nia doustnego roztwory, których 1 ml zawieral 0,1 ml jednego z nastepujacych leków: dwupropio- _A nylocymarol, dwubutyrylocymarol, 4'-acetylo-19- -formylocymarol, 4,-acetylo-19-propionylocymarolJ 4,-acetylo-19-butyrylocymarol, 4'-propionylo-19-for- mylocymarol, 4,-propionylo-19-acetylocymarol, 4'- -propionylo-19-butyrylocymarol, 4,-butyrylo-19-ace- tylocymarol, dwukrotonylocymarol. so 85 40 4558855 Przyklad XX. 200 mg dwuacetylocymarolu rozpuszczono w 25 ml glikolu propylenowego w tem¬ peraturze pokojowej i dopelniono roztwór woda do 1000 ml. Nastepnie przepuszczono roztwór przez filtr ze szkla aglomerowanego i otrzymano czysty 6 roztwór, którym napelniono ampulki (2 ml w kaz¬ dej) w atmosferze dwutleriku wegla. Ampulki te uszczelniono, a zawarty w nich roztwór do zastrzy¬ ków sterylizowano przez 30 minutowe ogrzewanie w autoklawie w temperaturze 115°C.Podobnie przygotowano ampulki, w których 2 ml roztworów w kazdej z nich zawieraly 0,2 mg jedne¬ go z nastepujacych leków: dwupropionylocymarol, dwubutyrylocymarol, ^-acetylo-lO-formylocymarol, 2. 4,-acetylo-19-propionylocymarol, 4,-acetylo-19-buty- rylocymarol, 4,-propionylo-19-formylocymarol, 4'- -propionylo-19-acetylocymarol, 4,-propionylo-buty- rylocymarol, 4,-butyrylo-19-acetylocymarol, dwu- 3. krotonylocymarol.Przyklad XXI. Z tych samych skladników co 20 w przykladzie XVI wytworzono sterylny roztwór 4. dwuacetylocymarolu do zastrzyków z tym, ze za¬ miast glikolu propylenowego uzyto etanol (95% objetosciowych). 5. 25 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe r 1. Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych acylowych pochodnych cymarolu nadajacych sie 10 do leczenia niewydolnosci serca ó wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alifatyczny o 1 — 3 atomach wegla, ai Rf oznacza rodnik alifatyczny o 1 — 3 atomach wegla, przy czym R1 i Rs sa takie same lub rózne, znamienny tym, ze 4,-acylocymarol o wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, acyluje sie zwiaz¬ kiem o wzorze R1-CO-X, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, a X oznacza rodnik — akceptor wodoru, albo cymarol acyluje sie czyn¬ nikiem acylujacym o wzorze R^CO-JC, w którym RMX maja wyzej podane znaczenie otrzymujac dwuacylocymarol„ w którym R1 = Rf, Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie zwiazki, w któ¬ rych R1 i R2 sa te same lub rózne i oznaczaja rodinik metylowy, etylowy lub propylowy. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuacetylocymarolu acetyluje sie cymarol. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zo w przypadku wytwarzania dwupropionylocyma- rolu propionyluje sie cymarol. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowaniu poddaje sie 4-acylocymarol o wzo¬ rze 2, w którym R* ma wyzej podane znacze¬ nia otrzymany na drodze redukcji grupy aldehy¬ dowej znajdujacej sie w pozycji 19 4,-acylocy- maryny.KI. 12 o, 26/01 53855 MKP C 08 g / 0. CU, R'. CO. 0 CU, /4m CH« R2C0.0 Ml o° I u OH OH OCH wzór )'r< CU, U R'CO.01 TH OCHaH #*ór Z Kart. D/680-8-67, 310 PL