PL53533B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 17.XII.1963 Stany Zjedno¬ czone Ameryki Opublikowano: 20.VII.1967 53533 KI. 12 q, 14/04 MKP C 07 c UKD f9J26 Twótca wynalazku: Everett Maynard Schultz Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania kwasów 4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy- -octowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwa¬ sów [4-(2-metylenoaIkianoilo)-fenokisy]-octowych o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, nizszy al- kil, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl itp., nizszy alkil podstawiony grupa trójfluorometylo- wa np. 2,2,2-trójfluoroetyl itp., cykloalkil np. cy- klopentyl, cykloheksyl itp., grupe o wzorze 3, w którym X1 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil lub nizsza grupe alkoksylowa, lub grupe o wzorze 4, w którym X1 ma wyzej podane znacze¬ nie, R1 oznacza wodór lub nizszy alkil np. metyl, etyl, propyl, butyl itp., X oznacza wodór, chlo¬ rowiec, nizszy alkil np. metyl, etyl, izopropyl itp., nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa, eto- ksylowa, propoksylowa, przy czym dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla pierscienia ben¬ zenowego moga byc polaczone i tworzyc dwu- wartosciowy rodnik weglowodorowy o, 3—4 ato¬ mach wegla np. trójmetylen, czterometylen, 1,3- -butadienylen (—CH=CH—CH=CH—) itp., m oznacza wszedzie Mczbe calkowita 1—4, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—5.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci moczo¬ pedne i moga znalezc zastosowanie przy leczeniu stanów wywolanych nadmiernym zatrzymywaniem plynów w organizmie, na przyklad przy leczeniu obrzeków wywolanych przewlekla niewydolnoscia krazenia^ Sposób wedlug wynalazku polega na utlenianiu kwasu [4-(l-hydroksy-2-metylenoalkilo)-fenoksy]- 10 15 20 25 30 -octowego o wzorze 2, w którym R# R1, X i m ma¬ ja znaczenie wyzej podane w warunkach zapew¬ niajacych przeprowadzenie grupy 1-hydroksy w odpowiednia grupe karbonylowa. Zwiazkiem wyj¬ sciowym jest niepodstawiony lub podstawiony kwas [4-(l-hydroksy-2-metylenoalkilo)-fenoksy]- -octowy, przy czym z mozliwych podstawników wykluczone sa tylko grupy, które droga utlenia¬ nia moglyby wytworzyc niepozadane zwiazki uboczne. Dobór odpowiedniego utleniacza jest dowolnjr. Stwierdzono jednak, ze szczególnie od¬ powiednimi srodkami utleniajacymi sa trójtlenek chromu w rozpuszczalniku obojetnym, np. w pi¬ rydynie, oraz orto-chloranil. Proces utleniania przebiega najlepiej w temperaturze pokojowej.Jako rozpuszczalnik stosuje sie dowolny obojetny rozcienczalnik (czyli taki, który nie spowoduje przestawienia grupy hydroksylowej w karbinolu oraz nie ulegnie utlenianiu podczas reakcji); do¬ bre wyniki osiagnieto przy zastosowaniu chloro¬ formu, benzenu i czterochlorku wegla.Wedlug wynalazku korzystnie poddaje sie utle¬ nianiu karbinol o wzorze 5, w którym R oznacza nizszy alkil np. metyl, etyl itp. lub podstawiony nizszy alkil np. nizszy alkil podstawiony grupa trójchlorowcometylowa jak 2,2,2-trójfluoroetyl itp., R1 oznacza wodór lub nizszy alkil, X oznacza wodór, chlorowiec np. chlor, brom itp. lub nizszy alkil np. metyl, etyl itp. przy czym dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla pierscienia ben- 5353353533 3 zenowego moga tworzyc ewentualnie lancuch 1,3- -butadienylowy (—CH=CH—CH=CH—), a m oz¬ nacza liczbe calkowita 1—2.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku kwa¬ sy [4-(metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowe mozna nastepnie przeprowadzac w sole addycyjne. So¬ le te wytwarza sie na drodze reakcji kwasów [4-(metylenoalkanodlo)-fenoksy]-octowych z zasada, przy czym odpowiednimi zasadami sa wodorotlen¬ ki, weglany itp. metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, amoniak, aminy, takie jak jedno-, dwu- lub trójalkiloaminy, piperydyna itp.Na ogól mozna stosowac dowolna zasade laczaca sie z kwasem jednokarboksylowym z tym, ze ka¬ tion musi byc nietoksyczny i przyswajalny przez organizm bez powodowania szkodliwych efektów ubocznych oraz nie posiadac wlasciwosci niezgod¬ nych z moczopednym dzialaniem kwasów feno- ksyoctowych. Wiele mozliwych do zastosowania zasad odpowiada pod wzgledem funkcjonalnym (dzialanie moczopedne) kwasom fenoksyoctowym.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe kwasy [4-(l- hydroksy - 2 - metylenoalkilo) - fenoksy] - octowe o wzorze 2 wytwarza sie na drodze reakcji halo¬ genku winylomagnezowego z kwasem (4-formylo- fenoksy)-octowym wedlug schematu 1, w którym R, R1 X i m maja wyzej podane znaczenie. Reak¬ cje te prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika np. czterowodorofuranu w tempera¬ turze 0°—10°C.Stosowany w powyzszej syntezie jako zwiazek wyjsciowy kwas (4-formylofenoksy)-octowy wy¬ twarza sie na drodze reakcji fenolu lub odpowied¬ nio podstawionego fenolu, z cyjanowodorem i ga¬ zowym chlorowodorem w obecnosci bezwodnego chlorku glinowego. Reakcje te prowadzi sie ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku obojetnym, np. w roz¬ tworze benzenowym. Wytworzony 4-formylofenol poddaje sie nastepnie reakcji z kwasem 2-chlo- rowcooctowym w obecnosci zasady, przy czym korzystnie kwas ten i zasade dodaje sie stopnio¬ wo do 4-formylofenolu lub podstawionego 4-for- mylofenolu tak, aby mieszanina reakcyjna pozo¬ stawala zasadniczo obojetna. Odpowiednia zasada jest na przyklad rozcienczony roztwór wodoro¬ tlenku sodowego.Halogenek wmylomagnezowy o wzorze 6, w którym R i R1 maja znaczenie wyzej podane, wy- 10 15 20 25 30 35 40 45 twarza sie na drodze reakcji metalicznego mag- .nezu z halogenkiem winylu, ewentualnie odpo¬ wiednio podstawionym.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. W kolbie wyposazonej w chlod¬ nice chlodzona bezwodna mieszanina lodu z ace¬ tonem, wkraplacz, rurke doprowadzajaca azot i mieszadlo, umieszcza sie 6 g (025 mola) magne¬ zu. Po przemyciu reaktora azotem, utrzymuje sie powolny strumien azotu i dodaje 5 ml roztworu 19 g (0,25 mola) 2-chloropropenu w 100 ml cztero¬ wodorofuranu oraz 0,5 ml bromku etylu. Po roz¬ poczeciu reakcji dodaje sie pozostala czesc roz¬ tworu 2-chloropropenu z taka predkoscia, by tem¬ peratura wynosila okolo 50°C* Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w tej temperaturze w ciagu 45 mi¬ nut, a po ochlodzeniu do temperatury 0°—10°C, otrzymuje sie roztwór chlorku 2^propenylomagne- zowego.Zastepujac 2-chloropropen 2-chloro-butenem-l, 3-chloro-pentenem-2, 2-chloro-4,4,4-trój fluoro-bu- tenem-1, 2-chloro-pentenem-2, 1-fenylo^l-bromo- etylenem, l-cykloheksylo-l-chloroetylenem, 3-fe- nylo-2-chloro-propenem-l i 2-metylo-3-chloro- heksanem-2, otrzymuje sie odpowiednie halogenki alkenylomagnezowe.Przyklad II. Do wytworzonego w przykla¬ dzie I roztworu chlorku 2-propenylomagnezowego dodaje sie, mieszajac, 18 g (0,1 mola) kwasu (4~ formylofenoksy)-octowego w 50 ml czterowodoro¬ furanu z taka predkoscia, by utrzymac tempera¬ ture w granicach 0°—10°C. Mieszanine te miesza sie w ciagu dalszej godziny, a nastepnie, miesza¬ jac i ochladzajac, wlewa do 200 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Po usunieciu war¬ stwy czterowodórofuranowej, wysuszeniu jej nad siarczanem sodowym, odparowaniu czterowodoro¬ furanu i przedestylowaniu osadu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie kwas [4-(l-hydroksy-2- metylenopropylo)-fenoksy]-octowy.Przyklad III. Produkt z przykladu II wy¬ twarza sie podobnie, zastepujac chlorek 2-prope- nylomaghezowy chlorkiem 2-propenylolitowym.Do roztworu 0,25 mola chlorku 2-propenyloli- towego w eterze dodaje sie jak poprzednio 0,1 mo¬ la kwasu (4-formylofenoksy)-octowego. Mieszanine te miesza sie w ciagu dalszej godziny, a nastep- Przyklad V VI VII VIII IX X XI XII XIII R H6C2- H5C2- H5C,- H5C2- H5C2- H5C2- H5C2- F,C-CH2- H6C2- R* H H H CH, H H H H CH, Tablica I R2 H H H H H H H H CH, X* Cl Cl Cl Cli Cl Cl Cl Cl BU X* H Cl CH, Cl X3 Cl Cl CH, Cl —CH=CH—CH=CH— CH, Cl CH, H Cl CH, CH, Ol Temperatura topnienia produktu °C 109—111 124,5—125,5 83,5—84,5 124,5—125,5 106—1091 113—114 89—91 82—84 95—9753533 5 nie, mieszajac i ochladzajac, wlewa do 200 ml na¬ syconego roztworu chlorku amonowego. Po usu¬ nieciu warstwy czterowodorofuranowej, wysusze¬ niu jej nad siarczanem sodowym, odparowaniu czterowodorofuranu i przedestylowaniu osadu pod 5 obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie kwas [4-(l- hydroksy-2-metylenopropylo)-fenoksy]-octowy.Przyklad IV< W 182 ml chloroformu roz¬ puszcza sie 2,46 g (0,01 mola) orto-chloranilu, po czym dodaje sie 2,2 g (0,01 mola) kwasu [4-(l-hy- ia droksy-2-metylenopropylo)-fenoksy]-octowego i 3. pozostawia sie te mieszanine na 16 godzin w ciemnosci. Nastepnie przepuszcza sie mieszanine reakcyjna przez krótka kolumne z tlenkiem gli¬ nowym i eluuje chloroformem, przy czym hydro- 15 chinonowy produkt uboczny pozostaje w kolum- 4. nie. Po odparowaniu roztworu i przekrystalizo- waniu osadu z benzenu, otrzymuje sie^ kwas [4- (2-metylenopropionylo)-fenoksy]-octowy o tempe¬ raturze topnienia 124,5—126,5°C. 20 Postepujac jak w przykladzie II, lecz zastepu- 5. jac kwas (4-formylofenoksy)-octowy i halogenek propenylomagnezowy odpowiednio podstawionym kwasem (4-farmylofenoksy)^octowym i halogen¬ kiem alkenylomagnezowym, otrzymuje sie odpo- 25 wiednio podstawione kwasy [4-(l-hydroksy-2-me- 6. tylenopropylo)-fenoksy]-octowe, które nastepnie przeprowadza sie w odpowiednie kwasy [4-<2-me- tylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowe jak w przykla¬ dzie IV. Reakcje te przebiegaja wedlug schema- 30 tu 2. Rodzaje podstawników oraz temperature 7. topnienia produktu podaje tablica I.Powyzsze przyklady nie ograniczaja zakresu wynalazku, który obejmuje równiez stosowanie innych odpowiednich reagentów. 35 8. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-metyleno- alkanoilo)-fenoksy]-octowych o wzorze 1, w 40 którym R oznacza wodór, nizszy alkil, nizszy 9. alkil podstawiony grupa trójfluorometylowa, cykloalkil, grupe o wzorze 3, w którym X1 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil lub nizsza grupe alkoksylowa, albo grupe o wzo- 45 rze 4, w którym X1 ma wyzej podane znacze- 10. nie, R1 oznacza wodór lub nizszy alkil, X oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil lub nizsza grupe alkoksylowa, przy czym dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla 50 pierscienia benzenowego moga byc polaczone 11. i tworzyc lancuch o 3—4 atomach wegla, m oznacza wszedzie liczbe calkowita 1—4, a n oznacza liczbe calkowita 1—5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, X 55 i m maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcjiutleniania. 12.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwasy [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octo¬ we o wzorze 7, w którym R oznacza nizszy eo alkil lub nizszy alkil podstawiony grupa trój- 6 chlorowcometylowa, R1 oznacza wodór lub nizszy alkil, X oznacza wodór, chlorowiec lub nizszy alkil, przy czym dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla pierscienia benze¬ nowego moga byc ewentualnie polaczone i tworzyc lancuch 1,3-butadienylowy, a m oznacza liczbe calkowita 1—2, wytwarza sie na drodze utleniania zwiazku o wzorze 5, w którym R, R1, X i «m maja wyzej podane zna¬ czenie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenopropionylo)-fenoksy]-oeto- wy wytwarza sie na drodze utleniania kwasu i[4-(l-hydroksy-2-metylenopropylo)-fenoksy]- octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-feno- ksy]-octowy wytwarza sie na drodze utlenia¬ nia kwasu [3-chloro-4-(l-hydroksy-2-metyle- nobutyrylo)-fenoksy]^octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwuehloro-4-(2-metylenobutyrylo)- fenoksy]-octowy wytwarza sie na drodze utle¬ niania kwasu [2,3-dwuchloro-4-(l-hydroksy-2- metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwumetylo-4-(2-metylenobutyrylo)- fenoksy]-octowy wytwarza sie na drodze utle¬ niania kwasu [2,3-dwumetylo-4-(l-hydroksy-2- metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-etylidenobutyrylo)- fenoksy]-octowy wytwarza sie na drodze utle¬ niania kwasu [2,3-dwuchloro-4-(l-hydroksy-2- etylideno)-fenoksy]-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenobutyrylo)-l-naftyloksy]- octowy wytwarza sie na drodze utleniania kwasu ^-O-hydroksy-^-metylenobutyrylo)-!- naftyloksy ]-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2-chloro^3-metylo-4-(2-metylenobutyry- lo)-fenoksy]-octowy wytwarza sie na drodze utleniania kwasu {2-chloro-3-metylo-4-(l-hy- droksy-2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2-chloro-3-metylo-4-(2-metylenobutyry- lo)-fenoksy]-octowy wytwarza sie na drodze utleniania kwasu [2-chloro-3-metylo-4-(l-hy- droksy-2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwumetylo-4-(2-metyleno-3-trójfluo- rometylopropionylo)-fenoksy]-octowy wytwa¬ rza sie na drodze utleniania kwasu [2,3-dwu- metylo-4-(l-hydroksy-2-metyleno-3-trójfluoro- metylopropionylo)-fenoksy]-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3-chloro-4-(2-izopropylidenobutyrylo)- fenoksy]-octowy wytwarza sie na drodze utle¬ niania kwasu [3-chloro-4-(l-hydroksy-2-izo- propylobutyrylo)-fenoksy]-octowego. PL PL PL