PL53372B1

PL53372B1 -

Info

Publication number: PL53372B1
Application number: PL105997A
Authority: PL
Inventors: M. Schultz Everett
Original assignee: Merck Co
Filing date: 1964-10-16
Publication date: 1967-04-25

Description

28.X.1963 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 10.VI.1967 53372 KI. 12 q, 14/04 MKP *UW I UKD Twórca wynalazku: Everett M. Schultz Wlasciciel patentu: Merck Co,/Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-alkilideno-acylo)-fenoksy] -octowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych kwaisów fenaksyO'otowych o podstawionym piers¬ cieniu, posiadajacych wlasciwosci moczopedne.Jak wykazuja badania farmakologiczne, kwasy te wywoluja wydzielanie wiekszej ilosci elektrolitu niz w przypadku zastosowania innych znanych srodków moczopednych, dzieki czemu znajduja ko¬ rzystne zastosowanie w leczeniu stanów chorobo¬ wych wywolanych nadmiernym zatrzymywaniem elektrolitów lub plynów w organizmie, na przy¬ klad w leczeniu obrzeków wywolanych na przy¬ klad przewlekla niewydolnoscia krazenia.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwatsów [4-(2-alkilidenoacylo)-fenioksy]-octo¬ wych o wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja wo¬ dór, lub nizszy alkil, na przyklad metyl, etyl, pro¬ pyl, izopropyl, butyl i tym podobne, X oznacza wo¬ dór, chlorowiec na przyklad chlor, brom i tym po¬ dobne, nizszy alkil na przyklad metyl, etyl, propyl i tym podobne, nizsza grupe alkoksylowa na przy¬ klad metokisylowa, etotosylowa i tym podobne, przy czym dwa rodniki X przy sasiednich atomach weg¬ la pierscienia benzenowego moga razem tworzyc dwuwartosciowy rodnik organiczny zlozony wy¬ lacznie z wegla i wodoru, taki jak alkilen, alkeny- len czy alkadienylan o 3—4 atomach wegla, na przyklad 1, 3 butadienylen (^CH=CH—CH=CH—), trójmetylen (—CH2^CH2—CH2—), czteroimetylem (—CH2—CH2—CH2—CH2—), m oznacza liczbe cal¬ kowita 1—4, a n = 1.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji halogenku acylu o wzorze 2, w którym R i Ri maja znaczenie wyzej podane, a X2 oznacza chlorowiec, np. chlor, brom iitp., z kwasem fenoksyoctowym o wzorze 3, w którym X, m i n maja znaczenie wyzej podane w obecnosci halogenku metalu; w wyniku otrzymuje sie opisane wyzej kwasy [4-(2-alkil- idenoacylo)-fenoksy]-octowe. Stwierdzono, ze jako halogenki metali katalizujace reakcje kondensacji korzystnie stosuje sie bezwodny chlorek glinowy i trójfluorek borowy.Jako rozpuszczalnik stosuje sie jakikolwiek roz¬ puszczalnik obojetny wobec reagentów i kataliza¬ tora, a temjperarture reakcji ustala sie tak, by uzys¬ kac zadana predkosc procesu. Stwierdzono, ze szczególnie odpowiednimi rozpuszczalnikami sa dwusiarczek wegla i eter naftowy, oiraz, ze reakcja przebiega najkorzystniej przy zastosowaniu lekkie¬ go ogrzewania na przyklad lazni parowej.Wytworzone powyzszym sposobem kwasy [4-(2- -alkilidenoacylo)-£enokisy]-octowe wystepuja zwy¬ kle w postaci stalych krysztalów, które w razie potrzeby moga byc oczyszczone droga ponownej krystalizacji z rozpuszczalnika^ na przyklad metylo- cylMoheksanu, chlorku butylu lub mieszaniny ben¬ zenu z cykloheksanem.Korzystnie, reakcji poddaje sie halogenek akry- lilu o wzorze 4, w którym Ri R1 oznaczaja wodór lub nizszy alkil, a X2 ma znaczenie wyzej podane,, z kwasem fenoksyoctowym o wzorze 5, w którym... 5337253372 X oznacza wodór, chlorowiec na przyklad chlor, brom i tyim podobne, nizszy alkil na przyklad me¬ tyl, etyl, propyl i tym podobne, przy czym dwa rod¬ niki X moga tworzyc ewentualnie lancuch 1,3-bu- tadtenylowy, W wyniku reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzorze 6, w którym R, Ri i X maja zna¬ czenie wyzej podane. Zwiazki te wykazuja wyjat¬ kowo dobre wlasciwosci moczopedne, dzieki czemu sa szczególnie cennymi srodkami majacymi zasto¬ sowanie przy leazeniu stanów chorobowych, wy- wolanj^^atteymywaniam elektrolitów i plynów. ^53*^wane^r^ocejsJe prowadzonym sposobem weitfflfe w*|pafaikjj hapgenki kwaisowe wytwarza "sfie znanymi sposobami. Na przyklad w celu wy¬ tworzenia zadanego podstawionego Chlorku 2-al- kilideno-acylowego,poddaje sie reakcji 2-alkilide- noaifcanowe halogenki kwaisowe z trójchlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu. Modyfikacja tej syntezy jeslt sposób, w którym najpierw tworzy sie odpowiednia sodowa sól kwaisu alkanokamboksylo- wego, a nastepnie poddaje sie te sól reakcji z tle¬ nochlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu, w wy¬ niku której otrzymuje sie zadany podstawiony chlorek 2-alkilidenoacylowy. 10 20 Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek ijite ograniczajac jego zakresu. , Przyklad I. Wytwarzanie kwasu [2,3-dwu- metylo-4-(2-imetylenoibutyrylo)-fenoksy] -octowego.Do roztworu 18 g (0,1 moila) kwasu (2,3-dwume- tylofenoksy)-octowego i 11,8 g (0,1 mola) chlorku 2-etyloakirylilu w 200 ml dwusiarczku wegla doda¬ je sie, mieszajac, w warunkach bezwodnych nie¬ wielkimi porcjami 39,9 g (0,3 mola) chlorku glino¬ wego, po czym ogrzewa sie mieszanine na lazni parowej w ciagu 3 godzin, czyli do momentu za¬ konczenia wydzielania slie chlorowodoru. Nastep¬ nie ochladza sie mieszanine, dekantuje dwusiar¬ czek wegla i dodaje do osadu stezony kwas solny z lodem. Warstwe organiczna ekstrahuje sie ete¬ rem, po czym ekstrahuje sie roztwór eterowy roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i usuwa eter.Po zakwaszeniu ekstraktu, wysuszeniu wyosobnio¬ nego osadu i przekrystaiizowaniu go z metylocykio- heksanu, otrzymuje sie czysty kwas [2,3-dwu- metylo-4-(2Hmeltylenobutyrylo)-fenotosy]-oc(towy o temperaturze topnienia 83,5°—84,5°C. (rozklad).Postepujac jak w przykladzie I wytwarza sie po¬ dane w ponizszej tablicy kwasy [4-(2-alkilidenoacy- lo)-fenoksy] -octowe.Przyklad II III IV V VI VII VIII IX X R -C2H5 -C*H5 -C,H5 -C2H5 -CH(CH,)a -QH5 -C,H5 —CH CH3), -CH(CH3)a R1 H H CH3 H CH3 H H H H R2 H H H H CH3 H H H H X2 H Cl Cl —CH=CH—CH=CH H Cl CH3 H Cl X3 Cl Cl Cl CH3 CH3 Cl Cl Cl Temperatura topnienia °C 109—111 121—122 124-125,5 106—109 110—112 89-91 113^114 122,5—123,5 139—110 Oczywistym jest, ze sposobem opisanym w przy- kladlzie I wytwarza sie wszystkie kwasy [4-(2-al- kiMdenoacylo)-fenoksy]^octowe objete zakresem ni¬ niejszego wynalazku. Na przyklad, zastepujac chlo¬ rek 2-etylioafcrylilu i kwas (2,3-dwuimetylofenoksy)- -octowy z przykladu I odpowiednim halogenkiem kwasowym i kwasem fenoksyoctowym, wytwarza sie odpowiednie kwasy [-4-(2-alkilidenoacylo)-fe- nofcsy]-celtowe.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku kwasy femoksyodtowe mozna nastepnie przeprowadzic w sole addycyjne na drodze reakcji z zasada zawie¬ rajaca nietoksyczny i toleirowany farmakologicznie kation. Zasada taka moze byc jakakolwiek zasada tworzaca sól addycyjna z kwasem fcariboksylowym, której wlasciwosci nie wywoluja szkodliwych afek¬ tów fizjologicznych w organizmie.Odpowiednimi zasadami sa zatem wodorotlenki, weglany Htp. metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, amoniak, pierwszo , drugo- i trzecio¬ rzedowe aminy np. alMloaminy, dwualkiloaminy, trójalkiloaminy, zawierajace azot, aminy hetero¬ cykliczne jak piperydyna itp. Wytworzone w ten sposób sole sa funkcjonalnymi równowaznikami odpowiednich kwasów fenoksyloctowych, a pod wzgledem przydatnosci terapeutycznej jedynym ograniczeniem jest warunek, by zasady stosowane do wytwarzania tych sold byly nietoksyczne i fizjo¬ logicznie tolerowane. 30 PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia pa t e.n t o w e 1. Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-ailkilideno- acylo)-fenoksy]-ocitowyoh o wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja wodór lub nizsizy alkil, X oz- 35 macza wodór, chlorowiec, nizsizy alkil lub niz¬ sza grupe alkoksylowa, a dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla pierscienia benzeno¬ wego moga tworzyc lacznie lancuch weglowo¬ dorowy o 3—4 atomach wegla, m oznacza licz- 40 be calkowita 1—4, a n — 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i R1 maja znaczenie wyzej podane, a X2 oznacza chloro¬ wiec, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym X, ni i n maja wyzej podane 45 znaczenie, w obecnosci halogenku metalu.

2. Sposób wedlug zaisttrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenioksyoctowy o wzorze 6, w którym R i R1 oznaczaja wodór lub nizszy alkil, X ozna- 50 cza wodór, chlorowiec lub nizszy alkil, a dwa rodniki X moga tworzyc lacznie lancuch 1,3-53372 -butadienylowy, wytwarza sie na drodze reak¬ cji zwiazku o wzorze 4, w którym RiR1 maja wyzej podane znaczenie, a X2 oznacza chloro¬ wiec ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci halogen¬ ku metalu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 7, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 8, w któ¬ rym X2 oznacza chlorowiec ze zwiazkiem o wzorze 9 w obecnosci halogenku metalu. .

4. Sposób wedlug zaisitrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wizorze 10, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 8, w któ¬ rym X2 oznacza chlorowiec ze zwiazkiem o wzorzec 11 w obecnosci halogenku metalu.

5. Sposób wedlug zasftrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 12, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 8, w któ¬ rym X2 oznacza chlorowiec ze zwiazkiem o wzorze 13 w obecnosci halogenku metalu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas femoksyoctowy o wzorze 14 wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 15, w któ¬ rym X2 oznacza chlorowiec ze zwiazkiem o wzorze 13 w obecnosci halogenku metalu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 16, wytwarza 10. 11. 12. 6 sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 8, w którym X2 oznacza chlorowiec ze zwiazkiem o wzorze 17 w Obecnosci halogenku metalu. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 18, wytwarza isie ma drodze reakcji zwiazku o wzorze 8, w któ¬ rym X2 oznacza chlorowiec, ze zwiazkiem o wzorze 19 w obecnosci halogenku metalu. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenloksyoctowy o wzorze 20, wytwarza sie ina drodze reakcji zwiazku o wzorze 8, w którym X2 oznacza chlorowiec, ze zwiazkiem o wzorze 21 w obecnosci halogenku metalu. Sposób wedlug zasftrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoictowy o wzorze 22 wytwarza sie ma drodze reakcji zwiazku o wzorze 23, w któ¬ rym X2 oznacza chlorowiec, ze zwiazkiem o wzorze 24 w obecnosci halogenku metalu. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksiyoctowy o wzorze 25, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 23, w którym X2 oznacza chlorowiec, ze zwiazkiem o wzorze 13 w obecnosci halogenku metalu. Sposób wedlUig zastrz. 1, znamienny tym., ze kwas fenokisyoctowy o wzorze 26, wytwarza siie na drodze ireakcji zwiazku o wzorze 23, w którym X2 oznacza chlorowiec, ze zwiazkiem o wzorze 27 iw obecnosci halogenku metalu.KI. 12 q, 14/04 53372 O (*Ym C-R1 R1 w —'«." wzdR 5 WzdR 1 R-ci-y2 -X" Ir' if WZÓR 2 (X)m O MKP C 10 g Wzór 3 o R-c-c-x2 II CH wzór 4 xx x x CH WZÓR 6KI. 12 q, 14/04 53372 MKP C 10 g ci ci cuL wzdz 7 o L WZCfR 8 H*^-^"/ V°-Cll^COlf CU2 WZCfe i 2 Cl CV 0 vjzó& A 3 f V-O-Cffe-C0H- wzoe 9 ¦ '^2 CC k w wzde 4 0 ¦C-tf,,-COH- o?9 ¦MwC„-C-C- II Clf I / ^ WZdB 4 4 CC WZdR ^ I WZdR /J 5KI. 12 q, 14/04 53372 MKP C 10 g *fPzr<:rc CHj-OOH- GH2 wzcfc /j6 Clft wzcte 20 a<»s o wzcte -17 O-OM-^OH- wzcte 2^1 -CbH- wzde 22 C?H9- 4l5C?-«?-0-C ^-O^ff^-ttMf f I wzefe 4 8 (OI^CM-e-O-** ivzcfe 2 3 cc {%+<*£ O II rCoif c«3 a o /ya-c%colf wzefe 24 cc cc r\ GDff o'e 25 (Ctt-3)aWj. C-(' VO-CM-2-0D«- WZCfe 26 «*3 O (y*^- OOll wzdte 27 ZG ,,Ruch" W-wa, zam. 457-67 nakl. 280 egz. PL PL PL