PL52611B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 12.VI.1963 Stany Zjednoczo¬ ne Ameryki Opublikowano: 5.1.1967 52611 KI. 12 o, 25/04 MKP C 07 C UKD A&fa0 A SUri^dU Po tent owegol l?jjsile!Jje£?vrc?^liigl lcdewt) Twórca wynalazku: John Fried Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania androsten-4-oli-17 i ich 19-nor pochodnych podstawionych w pozycji 17 chlorowcowanym nienasyconym weglowodorowym lancuchem bocznym Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania andro- sten-4-oli-17 i ich 19-nor pochodnych podsta¬ wionych w pozycji 17a-chlorowcowanym nienasy¬ conym weglowodorowym lancuchem bocznym, za¬ wierajacym maksimum 3 atomy wegla oraz 17- -estrów i -eterów tych nowych zwiazków.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosowane doustnie i pozajelitowo dzialaja jak aktywne srodki progestacyjne. Zwiazki te sa przed¬ stawione na rysunku wzorem 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, a Z ozna¬ cza nienasycony chlorowcowany weglowodorowy lancuch boczny zawierajacy 2—3 atomów wegla, taki jest trójfluorowinylowy, trójfluoropropynyIo¬ wy lub chlorowcoetynylowy taki jak chloro- lub bromoetynylowy.Zwiazkami wyjsciowymi w sposobie wedlug wy¬ nalazku sa androsten-4-on-17 i odpowiedni zwiazek 19-nor, mianowicie estren-4-on-17. Pierwszy z nich wytwarza sie droga utleniania 17|3-hydroksy-andro- stenu-4 na przyklad kwasem chromowym w sro¬ dowisku acetonu. Zwiazki wyjsciowe przedstawia wzór 2, w którym R ma znaczenie wyzej podane.Sposób wedlug wynalazku polega ogólnie na nukleofilnym przylaczeniu zwiazków metaloorga¬ nicznych nienasyconych weglowodorów, jak np. zwiazków Grignarda, do grupy ketonowej w po¬ zycji 17 substratu sterydowego. Reakcje te pro¬ wadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalni¬ ka organicznego. 10 15 25 35 W wyniku reakcji androsten-4-onu-17 lub 19-nor pochodnej, czyli estren-4-onu-17 z chlorowcoety- nem otrzymuje sie odpowiedni zwiazek 17a-chlo- rowcoetynowy o wzorze 1, w którym Z oznacza rodnik chlorowcoetynowy.Korzystne jest wytwarzac chlorowcoetyn in situ droga reakcji 1,2-dwuchloroetylenu (korzystnie w postaci cis) z metylolitem w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Na przyklad, 17a- -chloroetynyloandrosten-4-ol-17 wytwarza sie przez dodanie roztworu cis-l,2-dwuchloroetylenu w ete¬ rze do eterowego roztworu metylolitu w tempe¬ raturze 0°C, po czym calosc miesza sie w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 1—2 godzin, a nastepnie dodaje substrat sterydowy i miesza uzyskana mieszanine w ciagu dalszych kilku godzin.Reakcje prowadzi sie, chociaz niekoniecznie, w atmosferze obojetnego gazu, co wplywa na zmniej¬ szenie reakcji ubocznych.Podstawnik trójfluorowinylowy wprowadza sie droga reakcji substratu sterydowego z bromkiem trójfluorowinylomagnezowym. Na przyklad 17a- -trójfluorowinylo-estren-4-ol-17 wytwarza sie dro¬ ga reakcji estren-4-onu-17 z bromkiem trójfluoro¬ winylomagnezowym w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego w temperaturze otocze¬ nia.Zwiazki 17 wedlug wynalazku droga reakcji odpowiedniego zwiazku posiadajacego w pozycji 17 grupe ketono- 5261152611 wa z trójfluoropropynem uprzednio potraktowa¬ nym bromkiem etylomagnezowym. Na przyklad 17a-trójfluoropropynyloandrosten-4-ol-17 wytwarza sie droga reakcji androsten-4-onu-17 z produktem reakcji trójfluoropropynu z bromkiem etylomagne¬ zowym w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.Zwiazki o wzorze 1 mozna nastepnie przepro¬ wadzac w estry lub etery. 17-estry wytwarza sie droga reakcji substratu sterydowego z czynnikiem acylujacym na przyklad bezwodnikiem lub halogenkiem kwasu alkanokar- boksylowego, w obecnosci czynnika zasadowego, korzystnie trzeciorzedowej aminy, np. pirydyny.Poniewaz grupa wodorotlenowa jest zahamowana przestrzennie trzeciorzedowa grupa wodorotleno¬ wa, estryfikacja nastrecza pewne trudnosci i wy¬ maga zwykle bardziej ostrych warunków niz w przypadku zwyklych grup hydroksylowych. Ko¬ rzystnie jest prowadzic reakcje w lazni parowej w ciagu co najmniej 5 godzin. 17-etery wytwarza sie na przyklad droga reakcji odpowiedniego zwiazku posiadajacego w polozeniu 170 grupe hydroksylowa z halogenkiem alkilowym i tlenkiem srebra w rozpuszczalniku takim jak dwuetyloformamid. Odpowiednimi halogenkami al¬ kilowymi sa tu jodek metylu, jodek etylu, jodek n-propylu, jodek n-butylu itp. Moga one byc rów¬ niez wytwarzane droga reakcji sterydu z siarcza¬ nem lub halogenkiem alkilowym w srodowisku al¬ kalicznym. Na przyklad zwiazek posiadajacy w po¬ lozeniu 170 grupe hydroksylowa poddaje sie reak¬ cji z siarczanem dwuetylowym w wodnym srodo¬ wisku alkalicznym, otrzymujac zwiazek metoksy- lowy, badz tez 17|3-hydroksysteryd poddaje sie reakcji z halogenkiem takim jak chlorek benzylu, w obecnosci wodorku metalu alkalicznego takiego jak wodorek sodowy w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak aroma¬ tyczny weglowodór, szczególnie benzen lub toluen, otrzymujac eter 17-benzyloksylowy.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa srodkami progestacyjnymi i maja zasto¬ sowanie w leczeniu róznych dolegliwosci ludzkich wymagajacych terapii hormonami progestacyjny¬ mi. grodki te mozna stosowac badz same, badz w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznym, któ¬ rego dobór zalezy od wlasciwosci aktywnego zwiazku i wymogów farmaceutycznych. Na ogól zwiazek podaje sie w dawkach podobnych wiel¬ koscia do dawek innych srodków progestacyjnych, takich jak noretisteron w postaci tabletek, prosz¬ ków, kapsulek, eliksirów lub syropów, szczególnie odpowiednich przy stosowaniu doustnym. Dla za¬ stosowania pozajelitowego stosuje sie ciekle roz¬ cienczalniki w warunkach sterylnych.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 17a-chloroetynylo- estren-4-olu-17.Do 6 ml 1,4 N roztworu metylolitu (wytworzone¬ go przez wprowadzenie litu do jodku metylu w su¬ chym roztworze eterowym w atmosferze azotu w temperaturze okolo 10°C (w 50 ml eteru wysuszo¬ nego nad sodem dodaje sie roztwór 3,4 g (2,64 ml) cis-l,2-dwuchloroetylenu w 10 ml eteru wysuszo¬ nego nad sodem w ciagu 0,5 godziny w temperatu¬ rze 0°C. Mieszanine reakcyjna w atmosferze azotu miesza sie w ciagu dalszych 2 godzin, po czym w ciagu 20 minut wprowadza sie 100 mg estren-4- 5 -onu-17 w 10 ml eteru wysuszonego nad sodem.Calosc miesza sie w ciagu okolo 15 godzin, a na¬ stepnie wlewa do lodowatej wody, odsacza i eks¬ trahuje osad eterem. Ekstrakty wymywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, odsa- 10 cza i usuwa rozpuszczalnik. Po chromatografii osa¬ du na zasadowym tlenku glinowym droga dziala¬ nia eterem naftowym i eluowania mieszaninami eteru naftowego z eterem, otrzymuje sie zadany produkt. 15 W ten sam sposób wytwarza sie 17-a-bromoety- nyloestren-4-ol-l7; 17a-chloroetynyloandrosten-4- -ol-17 i 17a-bromoetynyloandrosten-4-ol-17, stosu¬ jac odpowiedni zwiazek posiadajacy w pozycji 17 grupe ketonowa i zastepujac 1,2-dwuchloroety- 20 len odpowiednim zwiazkiem dwubromowym. Reak¬ cje prowadzi sie droga mieszania reagentów w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w eterze, w temperaturze 5—10°C w ciagu 10—20 godzin. 25 Przyklad II. Wytwarzanie 17 nyloestren-4-olu-17.Wytwarza sie roztwór 1 g estren-4-onu-17 w 10 ml benzenu zawierajacego równa ilosc eteru przez wprowadzenie sterydu do 15 ml benzenu, 30 oddestylowanie 5 ml rozpuszczalnika, ochlodzenie mieszaniny i dodanie eteru. Nastepnie dodaje sie 10 ml roztworu czterowodorofuranowego zawiera¬ jacego 0,1 ml bromku trójfluorowinylomagnezowe- go i miesza sie calosc w ciagu okolo 16 godzin 35 w temperaturze 20°—30°C. Po rozcienczeniu mie¬ szaniny woda i ekstrahowaniu eterem wymywa sie polaczone ekstrakty woda, az do uzyskania slabo zasadowych pluczek, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odsacza, a rozpuszczalnik 40 usuwa. Osad chromatografuje sie na zasadowym tlenku glinowym droga dzialania eterem nafto¬ wym i eluowania mieszaninami eteru naftowego z eterem, otrzymujac zadany produkt.W podobny sposób wytwarza sie 17a-trójfluoro- 45 winyloandrosten-4-ol-17, stosujac androsten-4-on- -17 jako substancje wyjsciowa. Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika orga¬ nicznego w temperaturze 15°—40°C w ciagu 8—20 godzin. 90 Przyklad III. Wytwarzanie 17a-trójfluoro- propynyloestren-4-olu-17.Okraglodenna kolbe trójszyjna o pojemnosci 50 cm1 wyposaza sie w acetonowy skraplacz z su¬ chym lodem, wkraplacz i mieszadlo magnetyczne. 55 Po wprowadzeniu 210 mg magnezu oczyszcza sie calosc azotem i suszy plomieniem. Do magnezu do¬ daje sie 5 ml suchego eteru, a nastepnie w ciagu 15 minut wkrapla sie, mieszajac, 1 ml bromku etylu w 5 ml eteru. Po przereagowaniu calej ilosci 00 magnezu, wdestylowuje sie 5 ml trójfluoropropynu (wytworzonego droga reakcji kwasu propiolowego z czterofluorkiem siarki) i skrapla w skraplaczu w ciagu 1 godziny. Po ogrzaniu sie mieszaniny do temperatury pokojowej oddestylowuje sie nadmiar 65 gazowego trójfluoropropynu i dodaje sie roztwór52611 6 500 mg wysuszonego droga azeotropowej destylacji z benzenu estren-4-onu-17 w 5 ml benzenu i 5 ml suchego eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie wody i ekstrahuje mieszanine eterem. Ekstrakty wymywa sie woda, az do uzys¬ kania slabo zasadowych pluczek, suszy nad siar¬ czanem sodowym i steza w prózni. Osad chroma¬ tografuje sie na 20 g zasadowego tlenku glinowego droga dzialania eterem naftowym i eluowania mieszanina 8 czesci eteru naftowego i 2 czesci eteru, otrzymujac zadany produkt.W podobny sposób wytwarza sie 17 propynyloandrosten -4-ol-17 z androsten-4. onu-17.Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego w temperaturze 15— 40° C w ciagu 8—20 godzin.Przyklad IV. Wytwarzanie eterów. Miesza¬ nina 500 mg 17a-chloroetynyloestren-4-olu-17, 10 ml dwumetyloformamidu, 20 ml jodku etylu i 1,5 grama tlenku srebra miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 dni, po kazdym dniu dodajac dalsze 0,5 g tlenku srebra. Po 4 dniach dodaje sie 100 ml chloroformu, miesza sie calosc w ciagu I godziny i odsacza. Przesacz odparowuje sie do stanu suchego, a pozostaly olej chromatografuje sie nad wymytym kwasem tlenkiem glinowym i eluuje mieszaninami eteru z eterem naftowym, otrzymujac 17a-chloroetynylo-17-metoksyestren-4.W ten sam sposób wytwarza sie wiele eterów zwiazków wytworzonych zgodnie z przykladami I, II i III, na przyklad etery 170-metoksy-, etoksy-, cyklopentyloksy-, benzyloksy-, acetyloksy i cyklo- heksylowe.Przyklad V. Wytwarzanie estrów. 100 mg 17a-bromoetynyloestren-4-olu-17 ogrzewa sie przez noc z 1 ml bezwodnika octowego i 1,2 ml pirydyny w lazni parowej, po czym wlewa sie mieszanine do lodu i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt wy¬ mywa sie woda i steza, a po chromatografowaniu go nad wymytym kwasem tlenkiem glinowym 5 i eluowaniu mieszaninami eteru naftowego z ete¬ rem otrzymuje sie 17-acetoksy-17a-bromoetyny- loestren-4-ol-17.Estry mozna równiez wytwarzac z zastosowa¬ niem halogenków kwasowych. Na przyklad, 100 mg 10 17a-trójfluoropropynyloestren-4-olu-17 ogrzewa sie przez noc z 1 ml chlorku kaproilu i 1,2 ml pirydy¬ ny w lazni parowej, po czym wlewa sie miesza¬ nine do lodu i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt wymywa sie woda i steza, a po chromatografowa- 15 niu go nad wymytym kwasem tlenkiem glinowym i eluowaniu mieszaninami eteru naftowego z ete¬ rem, otrzymuje sie 17-kaproiloksy-17ct-trójfluoro- propynyloestren-4.Wedlug opisanych wyzej sposobów wytwarza sie 20 szereg estrów zwiazków wytworzonych zgodnie z przykladami I, II, III, na przyklad octany, pro- pioniany, butyrany i benzoesany. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania androsten-4-oli-17, i ich 19- nor pochodnych podstawionych w pozycji 17a-chlo- rowcowanym nienasyconym weglowodorowym lan¬ cuchem bocznym o wzorze 1, w którym R oznacza 30 atom wodoru lub rodnik metylowy, a Z oznacza rodnik chloroweoetynyIowy, trójfluoropropynylowy lub trójfluorowinylowy, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z chlorowcoetynem, 35 albo z produktem reakcji trójfluoropropynu z bromkiem etylomagnezowym, albo z bromkiem trójfluorowinylomagnezowym.KI 12 o, 25/04 52611 MKP C 07 f —z WZÓR 1 WZÓR 2 WDA-1. Zam. 55/66. Naklad. 310 PL PL PL