PL52439B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 2.1.1964 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 20.XII.1966 52439 KI. 12 q, 6/01 MKP C 07 c jios/mo UKD /sibljotek; A! Twórca wynalazku: Herman Lawrence Finkbeiner Wlasciciel patentu: International General Electric Company Nowy Jork, (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania a-aminokwasów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania a-ami¬ nokwasów na drodze hydrolizy 5-podstawionych hydantoin, które z kolei otrzymuje sie przez al¬ kilowanie kompleksów chelatowych 5-karboksy- hydantoiny z metalami takimi, jak magnez, cynk i wapn.Kwasy a-aminokarboksylowe, zwane równiez kwasami a-aminowymi, powstaja w wyniku hy¬ drolizy naturalnych protein stanowiacych zasad¬ niczy skladnik pozywienia zwierzecego. Wiele kwasów a-aminowych znalazlo szerokie zastoso¬ wanie jako dodatki do pozywienia, w zwiazku z czym prowadzi sie badania mozliwosci ekono¬ micznego wytwarzania tych kwasów. Ze wzgledu jednak na duza róznorodnosc charakteru che¬ micznego róznych kwasów aminowych pozada¬ nych jako dodatki pokarmowe, nie opracowano dotychczas jednolitej ekonomicznej metody syn¬ tetycznego wytwarzania róznych kwasów amino¬ wych.Jednym z najlepszych z dotychczas stosowanych sposobów wytwarzania kwasów a-aminowych jest hydroliza hydantoiny posiadajacej w pozycji 5 podstawnik odpowiadajacy reszcie organicznej kwasu a-aminowego, zwiazanej z atomem a-we- gla kwasu a-aminowego. Wada tej metody jest jednak brak prostego ogólnego sposobu wytwa¬ rzania róznorodnych 5-podstawionych hydantoin.Do wytwarzania niektórych z nich stosowano dwie metody. Jedna z nich wymaga zastosowa¬ lo 15 25 30 nia reaktywnego aldehydu arylowego, który kon- densujac sie z hydantoina lub tiohydantoina two¬ rzy 5-aralkilidenopochodna, która nastepnie trzeba zredukowac czynnikiem redukujacym, aby otrzy¬ mac 5-aralkilo-pochodna, która hydrolizuje sie do kwasu a-aminoaralkilokarboksylowego. Typowa reakcja jest tu reakcja benzaldehydu z hydan¬ toina w obecnosci bezwodnika octowego i octanu sodowego, w wyniku której tworzy sie 5-benzyli- denohydantoina, która w obecnosci fosforu czer¬ wonego i jodowodoru redukuje sie do 5-benzylo- hydantoiny, a te z kolei hydrolizuje sie w roz¬ tworze zasadowym do fenyloalaniny. Metoda ta jest ograniczona do wytwarzania aromatycznie podstawionych kwasów a-aminowych i jest za¬ lezna od dostepnosci odpowiedniego aromatycz¬ nego aldehydu potrzebnego do wytworzenia od¬ powiedniej pochodnej hydantoiny.Druga metoda polega badz na poddaniu alde¬ hydu reakcji z amoniakiem lub chlorkiem amo¬ nowym, a nastepnie z cyjanowodorem lub cyjan¬ kiem potasu w celu wytworzenia a-aminonitrylu, badz tez na poddaniu zwiazku addycyjnego alde¬ hydu z kwasnym siarczynem sodowym reakcji z cyjankiem potasu w celu wytworzenia cyjano- hydryny. Zarówno a-aminonitryl jak i cyjano- hydryne poddaje sie reakcji z weglanem amo¬ nowym lub mocznikiem w celu wytworzenia od¬ powiedniej 5-podstawionej hydantoiny, która na¬ stepnie hydrolizuje sie w roztworze alkalicznym 5243952439 3 do kwasu ft-aminowego. Ta druga reakcja po¬ zwala na zastosowanie wiekszej liczby aldehydów niz pierwsza metoda, lecz mimo to jest wciaz za¬ lezna od dostepnosci potrzebnych aldehydów, zmudna w prowadzeniu i niebezpieczna ze wzgle¬ du na stosowanie bardzo trujacych cyjanków.Stwierdzono, ze atom wegla w pozycji 5 hydan- toin zawierajacych grupe metylenowa —CH2— w pozycji 5, mozna aktywowac tak, ze bedzie reagowal z duzo wieksza iloscia czynników alki¬ lujacych niz w przypadku, gdy pozycja 5 nie jest aktywowana, wskutek czego wytwarzaja sie la¬ two róznorodne 5-podstawione hydantoiny, które droga hydrolizy tworza róznorodne kwasy a-ami- nowe. Stwierdzono, ze atom wegla w pozycji 5 hydantoin zawierajacych dwa atomy wodoru przy atomie wegla w pozycji 5 (czyli grupe metyleno¬ wa), aktywuje sie przez poddanie hydantoiny reakcji z alkiloweglanem metalu, przy czym me¬ talem tym jest magnez, wapn lub cynk. Weglany te karboksyluja pozycje 5 tworzac kompleksy od¬ powiedniej 5-karboksyhydantoiny z metalami.Kompleksy te latwo reaguja z czynnikami alki¬ lujacymi, takimi jak halogenki alkilowe* dwuha- logenki alkilenowe, ketony, aldehydy, halogenki acylowe, bezwodniki acylowe, zasady Mannicha i tym podobne, tworzac 5-podstawione hydantoiny.Jezeli przy azocie w pozycji 3 wystepuje atom wodoru, czyli nie ma tam zadnego podstawnika organicznego, to grupa —NH ma charakter kwa¬ sowy i reagujac z zasadami tworzy sole. W przy¬ padku gdy taka hydantoine poddaje sie reakcji z alkiloweglanem magnezu, cynku lub wapnia, to trzeba uzyc 2 mole alkiloweglanu metalu na kaz¬ dy mol hydantoiny, poniewaz 1 mol tego weglanu reagujac z grupa w pozycji 3 utworzy odpowiednia sól. W celu unikniecia koniecznosci uzycia tego dodatkowego mola alkiloweglanu metalu, poddaje sie najpierw hydantoine reakcji z czynnikiem za¬ sadowym, na przyklad z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, alkanolanem metalu alkalicznego itd., w wyniku której tworzy sie odpowiednia sól metalu alkalicznego przez polaczenie z grupa kwasowa w pozycji 3. W tej sytuacji tylko 1 mol alkiloweglanu metalu jest potrzebny do wytwo¬ rzenia kompleksu 5-karboksyhydantoiny z me¬ talem, jak to ma miejsce w przypadku, gdy pozy¬ cja 3 jest podstawiona grupa organiczna.Poza tym, jezeli hydantoina nie jest podsta¬ wiona grupa organiczna w pozycji 3, to czynnik alkilujacy, jesli jest nim halogenek alkilowy, reaguje z sola metalu oraz alkiluje pozycje 3 co najmniej tak latwo jak pozycje 5 hydantoiny. A zatem, w celu zapewnienia calkowitego zalkilo- wania pozycji 5 hydantoin niepodstawionych gru¬ pa organiczna w pozycji 3, konieczne jest zastoso¬ wanie dwóch równowazników czynnika alkiluja¬ cego, podczas gdy w przypadku kiedy pozycja 3 hydantoiny jest juz podstawiona potrzebny jest tylko jeden równowaznik tego czynnika. Z niewy¬ jasnionego dotad powodu, reakcja czynnika alki¬ lujacego z grupa w pozycji 3 1-podstawionej hy¬ dantoiny nie przebiega tak prosto i latwo jak w przypadku, gdy pozycja 1 jest niepodstawiona.Natomiast reakcja czynnika alkilujacego z kom¬ pleksem 1,3-dwupodstawionej 5-karboksyhydan¬ toiny z metalami przebiega równie latwo jak wtedy, gdy pozycja 1 jest niepodstawiona. Stwier¬ dzono dalej, ze pozycje 1 alkiluje Sie latwo, w ra- g zie potrzeby, po alkilowaniu pozycji 5, stosujac dodatkowy równowaznik czynnika alkilujacego uzytego do alkilowania pozycji 5.Do alkilowania pozycji 3, 5 i 1 stosowac mozna ten sam lub inny czynnik alkilujacy. Do alkilo- 10 wania pozycji 1 stosuje sie korzystnie czynniki chlorowcoalifatyczne lub arylochlórowcoalifatycz- ne. Te same czynniki wraz z halogenkami acylo- wymi i zasadami Mannicha stosuje sie korzystnie do alkilowania pozycji 3. Jezeli zadany kwas ami- 15 nowy zawiera N-podstawnik w grupie a-amino- wej, to nalezy zastosowac badz hydantoine pod¬ stawiona w pozycji 1, badz odpowiednia ilosc czynnika alkilujacego* wystarczajaca do reago¬ wania zarówno z pozycja 5 jak i pozycja 1. Je- 20 zeli ten N-podstawnik w grupie a-aminowej two¬ rzy pierscien cykliczny z atomem wegla, z którym zwiazana jest ta grupa a-aminowa, to nalezy za¬ stosowac dwufunkcyjny czynnik alkilujacy, czyli czynnik o dwóch alkilujacych grupach w czas- 25 teczce, który alkiluje obie pozycje 5 i 1, tworzac mostek miedzy tymi pozycjami.Reakcje te ilustruja najlepiej ponizsze równa¬ nia, w których numeracje pierscienia hydantoiny przedstawia wzór 1. 30 Tworzenie kompleksów 5-karboksyhydantoiny z metalami.W równaniu wedlug schematu 1 symbole R* i R2 oznaczaja jednowartosciowe grupy organiczne, przy czym R2 moze równiez oznaczac atom wo- 35 doru, a R3 oznacza rodnik alkilowy w alkilowe- glanie metalu. Usuniecie R30H przez destylacje powoduje przesuniecie sie reakcji na prawo.W równaniu wedlug schematu 2 symbole ozna¬ czaja: Ri — atom wodoru, R2 — jak wyzej, lecz korzystnie atom wodoru, M' oznacza metal alka¬ liczny, a R3 — rodnik alkilowy alkoholu. Usu¬ niecie R3OH powoduje przesuniecie sie reakcji na prawo.Otrzymana wedlug schematu 2 sól metalu alka- 45 licznego hydantoiny poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 2, przy czym tworzy sie kompleks 5-karboksyhydantoiny z metalem wedlug schema¬ tu 3, w którym R2, R3, M i M' maja znaczenie wyzej podane. 50 Jezeli hydantoina nie zostanie przeksztalcona w sól metalu alkalicznego wedlug schematu 2, to w reakcji nalezy uzyc 2 mole alkiloweglanu me¬ talu, przy czym tworzy sie sól z metalem w po¬ zycji 3 kompleksu wedlug schematu 4, w którym 55 R3 i M maja znaczenie wyzej podane. Reakcje alkilowania kompleksów hydantoiny z metalami zwiazkami chlorowco-alifatycznymi (X oznacza atom chloru, bromu lub jodu).W równaniu wedlug schematu 5 symbole R1, R2 60 i R4 oznaczaja jednowartosciowe grupy organicz¬ ne. Wedlug tego schematu reakcja przebiega rów¬ niez, gdy R2 oznacza atom wodoru i gdy nie sto¬ suje sie nadmiaru czynnika alkilujacego.W równaniu wedlug schematu 6 symbole Ri i 65 R* oznaczaja jednowartosciowe grupy organiczne, 4052439 6 a R2 oznacza atom wodoru. W tym przypadku stosuje sie nadmiar czynnika alkilujacego.W równaniu wedlug schematu 7 Ri oznacza atom wodoru, przy czym hydantoine przeksztalca sie najpierw w sól metalu alkalicznego, R2 i R4 maja znaczenie jak w równaniu wedlug schematu 5, lecz korzystnie R2 oznacza atom wodoru. W przypadku gdy R2 oznacza wodór, to mozna go zastapic przez R* stosujac nadmiar czynnika al¬ kilujacego jak w reakcji wedlug schematu 6.Reakcje alkilowania zwiazkami edwuchlorow- co-alifatycznymi (X oznacza atom chloru, bromu lub jodu).W równaniu wedlug schematu 8 symbole R1 i R2 oznaczaja jednowartosciowe grupy organiczne, a R5 oznacza dwuwartosciowa grupe organiczna, przy czym stosuje sie 1 mol (2 równowazniki) czynnika alkilujacego na 1 mol kompleksu hydan- toinowego.W równaniu wedlug schematu 9 symbole Ri, R2 i R5 maja znaczenie wyzej podane z tym, ze na 1 mol czynnika alkilujacego stosuje sie 2 mole kompleksu hydantoinowego.W równaniu wedlug schematu 10 reakcja prze¬ biega wedlug schematu 8 z tym, ze R2 oznacza atom wodoru.Po alkilowaniu, metaliczne sole hydantoin utworzone w powyzszych reakcjach przeprowa¬ dza sie najpierw korzystnie w odpowiednie hy- dantoiny droga reakcji z wodnym roztworem kwasu tak, ze wyosobnienie kwasu aminowego zostaje ulatwione przez oddzielenie soli metalu w tym stadium. Nalezy stosowac tu taki kwas, który tworzy z metalem rozpuszczalna w wodzie sól tak, aby mozna bylo ja wymyc ze straconej alkilowanej hydantoiny. Najdogodniejszym kwa¬ sem jest kwas solny, lecz mozna równiez stoso¬ wac inne kwasy organiczne lub rozpuszczalne w wodzie kwasy karboksylowe, na przyklad kwas octowy, kwas propionowy itp., o ile kwasy te nie tworza nierozpuszczalnych soli metalu. Na przy¬ klad, kwas siarkowy moze byc stosowany w przy¬ padku soli magnezowych i cynkowych, lecz nie w przypadku soli wapniowych alkilowanych hy¬ dantoin. Reakcja ta przeksztalca grupe _q—C — OMX w powyzszych produktach w grupe —CH—C=0. Mozna równiez hydrolizowac sole hy¬ dantoiny do soli kwasu aminowego, a nastepnie w znany sposób usunac jon metalu, na przyklad za pomoca zywicy jonitowej w postaci wodorowej, droga stracenia metalu jako soli nierozpuszczalnej itd., uzyskujac wolny kwas aminowy.Hydroliza hydantoin przy uzyciu alkaliów pro¬ wadzi do powstania trzech ogólnych typów kwa¬ sów aminowych wedlug ponizszych równan: W równaniu wedlug schematu 11 symbole Ri, R2 i R4 oznaczaja jednowartosciowe grupy orga¬ niczne, przy czym R2 moze oznaczac wodór.W równaniu wedlug schematu 12 symbol R* oznacza jednowartosciowa grupe organiczna.W równaniu wedlug sehematu 13 symbole Ri, R2, R5 maja znaczenie wyzej podane.Równanie wedlug schematu 14 przedstawia al¬ kilowanie kompleksów hydantoiny z metalami przy uzyciu aldehydów i ketonów i nastepna hy¬ drolize powstalych produktów.Równanie wedlug schematu 15 przedstawia al¬ kilowanie i hydrolize przy uzyciu zasad Manni- 5 cha.Równanie wedlug schematu 16 przedstawia al¬ kilowanie i hydrolize przy uzyciu halogenków acylowych.Z powyzszego opisu i równan mozna wysnuc io nastepujace wnioski.Równania wedlug schematów 2, 3 7, 11 wyka¬ zuja, ze atom azotu w pozycji 3 hydantoiny nie wystepuje na ogól w czasteczce kwasu aminowe¬ go, lecz wystepuje w aminie utworzonej jako 15 produkt uboczny w wyniku reakcji hydrolizy.Korzystne jest, aby Ri oznaczal nizszy rodnik al¬ kilowy, czyli rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, na« przyklad metylowy, etylowy, propylo¬ wy, butylowy, pentylowy, heksylowy, cyklohek- 20 sylowy, heptylowy, oktylowy, nonylowy, decylowy lub izomer tych rodników jak izobutylowy, dru- gorzedowy butylowy, 2,4-dwumetyloheksylowy, izooktylowy itp., nizszy rodnik alkilowy podsta¬ wiony grupa fenylowa lub naftylowa, w którym 25 grupa ta moze byc równiez podstawiona jednym lub kilkoma nizszymi rodnikami alkilowymi; rod¬ nik aralkilowy np. benzylowy, fenyloetylowy, me- tylobenzylowy, dwumetylobenzylowy, etylobenzy- lowy, naftylometylowy itd., albo rodnik arylowy 30 np. fenylowy, naftylowy, tolilowy, ksylilowy, ety- lofenylowy itd. Oczywiscie R1 moze oznaczac rów¬ niez rodnik alkilowy zawierajacy wiecej niz 10 atomów wegla, np. do 30 atomów wegla, nie wply¬ wajac na przebieg reakcji ani na proces wytwa- 35 rzania kwasu aminowego. Jak podano wyzej, 3-podstawione hydantoiny wytwarza sie badz bez¬ posrednio z izocyjanianiu i glicyny, badz droga bezposredniego alkilowania hydantoiny. Wytwa¬ rzajac kampleks z metalem korzystnie jest wyjsc 40 od 3-podstawionej hydantoiny, poniewaz upraszcza to reakcje i wytwarzanie 5-podstawionych hydan¬ toin, które nastepnie hydrolizuje sie do kwasów a-aminowych.Z powyzszych rozwazan i równan wynika rów- 45 niez, ze kiedy grupa aminowa w pozycji a kwasu aminowego jest grupa —NH2, to R2 we wzorze hydantoiny winien oznaczac atom wodoru. Z dru¬ giej strony, w wielu przypadkach pozadane jest wytworzenie kwasów a-aminowych, w których 50 grupa aminowa jest podstawiona pojedynczym podstawnikiem organicznym, w tym przypadku R2 w powyzszych równaniach winno oznaczac grupe organiczna, która ma byc podstawiona przy azocie w grupie a-aminowej kwasu aminowego, 55 badz tez nalezy alkilowac pozycje 1 w celu wpro¬ wadzenia pozadanego podstawnika. Jezeli taki podstawnik jest pozadany, to oznacza on zasad¬ niczo to samo co R1, przy czym moze równiez ewentualnie oznaczac to samo co R4 okreslony w ponizej.Z opisu i równan wynika poza tym, ze kiedy R2 oznacza wodór, a jako czynnik alkilujacy sto¬ suje sie zwiazek dwuchlorowco-alifatyczny, czyn¬ nik alkilujacy moze wytworzyc pierscien, którega gg czlonami staja sie równiez azot i atomy a-we-52439 8 glowe kwasu aminowego. Nastepuje to najczesciej wtedy, gdy czynnik alkilujacy zawiera 2—5 ato¬ mów wegla, korzystnie 3—4 atomów wegla po¬ miedzy atomami chlorowcowymi; utworzony pierscien cykliczny jest wiec pierscieniem 4—7, korzystnie 5—6 czlonowym. Kiedy czynnik alki¬ lujacy zawiera wiecej niz 5 atomów wegla po¬ miedzy atomami chlorowcowymi, to latwiej za¬ chodzi reakcja wedlug schematów 8 lub 9 niz reakcja cyklizacji wedlug schematu 10.Jak latwo zauwazyc, jezeli chce sie przepro¬ wadzic reakcje alkilowania wedlug schematu 8, to korzystne jest dodawanie kompleksu hydan- toiny z metalami do czynnika alkilujacego w celu zwiekszenia wydajnosci produktu i zahamowania jakiejkolwiek reakcji wedlug schematu 9. Jezeli bowiem do kompleksu hydantoiny doda sie czyn¬ nika alkilujacego, to w pierwszym etapie reakcji kompleks ten bedzie chwilowo wystepowac w nadmiarze i spowoduje reakcje wedlug schematu 9. Jezeli przy przeprowadzaniu reakcji wedlug schematu 9 powstanie posrednio produkt otrzy¬ mywany w wyniku reakcji wedlug schematu 8, to nie ma to znaczenia, poniewaz produkt reakcji wedlug schematu 8 jest zdolny do dalszej reakcji z kompleksem hydantoiny z metalami i do utwo¬ rzenia produktu reakcji wedlug schematu 9.Z powyzszego wynika równiez, ze typ podstaw¬ ników R4 i R6 zalezy calkowicie od rodzaju po¬ zadanego kwasu a-aminowego. W powyzszych ogólnych równaniach, gdy jako czynnik alkilujacy stosuje sie halogenek alkilowy lub dwuhalogenek alkilenowy, przy czym X oznacza wtedy atom chloru, bromu lub jodu, to R* i R5 moga ozna¬ czac jakikolwiek rodnik alkilenowy lub alkilowy o 1—20 atomach wegla, na przyklad od metylo¬ wego do eikozylowego czyli metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, oktylowy, dodecylowy, hek- sadecylowy itp. lub izomery tych rodników, na przyklad izopropylowy, t-butylowy, 2-metylo-4- etylooktylowy itp., oraz od rodnika metylenowego do eikozylenowego wlacznie, czyli rodnik ten mo¬ ga stanowic rodniki dwuwartosciowe odpowiada¬ jace powyzszym rodnikom alkilowym, które mo¬ ga zawierac podstawniki takie jak aryl, chlorow- coaryl itd. Na przyklad, R* moze oznaczac rodnik benzylowy, chlorobenzylowy, bromobenzylowy, jodobenzylowy, dwuchlorobenzylowy, metyloben- zylowy, trój metylobenzyIowy, etylobenzylowy, fenyloetylowy, chlorofenyloetylowy, naftylomety- lowy, bromonaftylometylowy itd., a W moze oznaczac rodnik arylilenowy, na przyklad ksyli- lenowy (fenylenodwumetylenowy), fenylenodwue- tylenowy, naftylodwumetylenowy, chlorofenyleno- dwumetylenowy itd.Prowadzac reakcje wedlug schematu 8 chloro¬ wiec pozostaly przy alifatycznym atomie wegla w R5 mozna poddac dalszej reakcji np. z amonia¬ kiem w celu wytworzenia grupy aminowej, z któ¬ rej w wyniku reakcji z cyjanianem amonowym otrzymuje sie grupe ureidowa; droga hydrolizy wprowadza sie grupe hydroksylowa; w wyniku reakcji z alkalicznym roztworem siarkowodoru otrzymuje sie grupe merkapto itp. Halogenki al¬ kilowe i dwuhalogenki alkilenowe wlacznie z ha¬ logenkami aralkilowymi, z dwuhalogenkami aral- kilenowymi oraz rodnikami arylenowymi dwu- podstawionymi rodnikami chlorowcoalkilowymi sa zatem odpowiednimi czynnikami alkilujacymi 5 wtedy, gdy pozadane jest uzyskanie kwasów a-aminowych, w których reszta organiczna zwia¬ zana z atomem a-wegla, poza grupa aminowa i karboksylowa, jest rodnik alkilowy, chlorowcoal- kilowy, aralkilowy, chlorowcoaralkilowy, alkile- 10 nowy, aralkilenowy, arylenodwualkilenowy, chlo- rowcoarylodwualkilenowy, chlorowcoalkiloaralki- lowy, chlorowcoalkilochlorowcoaralkilowy itd.Poza tym do wytwarzania nienasyconych kwasów a-aminowych stosuje sie halogenki alkilenowe i 15 alkenylowe, na przyklad halogenki allilu, halo¬ genki propargilu itd. Przy wytwarzaniu P-hydro- ksy-podstawionych kwasów a-aminowych ko¬ rzystnymi czynnikami alkilujacymi sa ketony i aldehydy alkilowe i arylowe, zwlaszcza o 1—10 20 atomach wegla w rodniku alkilowym lub arylo- wym, których przyklady podano wyzej.Jezeli pozadana reszta przy atomie a-wegla kwasu a-aminowego jest grupa heterocykliczna, to korzystnymi czynnikami alkilujacymi sa zasa- 25 dy Mannicha zwiazków heterocyklicznych i chlo¬ rowcometylowanyeh zwiazków heterocyklicznych (które mozna uwazac za heterocyklicznopodsta- wione halogenki metylu). Zwiazki heterocyklicz¬ ne zawierajace aktywny atom wodoru latwo rea- 30 guja z formaldehydem i chlorowcowodorem two¬ rzac chlorowcometylopochodna, a zasady Mannicha zwiazków heterocyklicznych sa znane jako pro¬ dukt reakcji zwiazku heterocyklicznego zawiera¬ jacego reaktywny wodór w pierscieniu, formal- 35 dehydu i drugorzedowej aminy. Poniewaz drugo- rzedowa amina jako reszta zasady Mannicha zo¬ staje odszczepiona jako produkt uboczny podczas reakcji alkilowania, amina ta jest korzystnie ami¬ na, taka jak na przyklad dwualkiloamina o niz- 40 szej grupie alkilowej, na przyklad dwumetyloa- mina itd.Grupy kwasowe obecne jako podstawniki w czynniku alkilujacym zmniejszaja wydajnosc kwa¬ su a-aminowego, powoduja pewne odkarboksylo- 45 wanie kompleksu 5-karboksyhydantoiny z meta¬ lami. Alkoholowe grupy hydroksylowe sa slabo kwasowe. Bardziej kwasowe od nich sa fenolowe grupy hydroksylowe, a najsilniejszy kwasowy cha¬ rakter ma hydroksylowa grupa kwasu karboksy- 50 lowego. Alkoholowe grupy hydroksylowe powodu¬ ja zatem najmniejszy spadek wydajnosci wskutek odkarboksylowania, podczas gdy najwiekszy spa¬ dek powoduja karboksylowe grupy hydroksylowe.W celu uzyskania maksymalnej wydajnosci pro- 55 duktu pozadane jest wiec odaktywnienie tych grup hydroksylowych, czego dokonuje sie latwo droga przeksztalcenia alkoholowych i fenolowych grup hydroksylowych w etery, natomiast fenolowe i karboksylowe grupy hydroksylowe mozna prze- Q0 ksztalcic w sole metali alkalicznych. Obie pochod¬ ne przeksztalca sie nastepnie z powrotem w od¬ powiednie grupy hydroksylowe po etapie alkilo¬ wania, który powoduje odkarboksylowanie komp¬ leksu 5-karboksyhydantoiny z metalami, albo po 35 hydrolizie hydantoiny, w wyniku której otrzymuje9 sie kwas a-aminowy. Dzieki tej metodzie mozna stosowac powyzsze czynniki alkilujace, zawieraja¬ ce grupe hydroksylowa i karboksylowa w rodni¬ ku alkilowym lub arylowym.Alkiloweglan magnezu, cynku lub wapnia wy¬ twarza sie w ten sposób, ze metal w postaci pier¬ wiastkowej poddaje sie reakcji bezposrednio z al¬ koholem, albo metal w postaci soli poddaje sie reakcji z alkanolanem metalu alkalicznego. W tym drugim przypadku, metal alkaliczny reaguje z anionem soli wyjsciowej tworzac sól, która straca sie z roztworu i mozna ja odsaczyc lub pozostawic w mieszaninie reakcyjnej. W obu przypadkach produktem jest alkanolan magnezu, cynku lub wapnia. Alkanolany te latwo reaguja z dwutlen¬ kiem wegla tworzac odpowiedni alkiloweglan me¬ talu, w którym rodnikiem alkilowym jest rodnik alkilowy uzytego alkoholu.Jak wykazuje równanie wedlug schematu 1, alkiloweglany metalu reaguja z hydantoina, przy czym reszta alkilowa weglanu ulega przeksztalce¬ niu w alkohol, z którego pochodzil alkanolan me¬ talu. Poniewaz alkilowa grupa alkiloweglanu me¬ talu nie pojawia sie w kwasie a-aminowym, do¬ bór alkoholu do wytwarzania alkiloweglanu meta¬ lu opiera sie wylacznie na wzgledach ekonomicz¬ nych i na latwosci uzycia. Dlatego tez stosuje sie przewaznie nizsze alkohole alkilowe, na przyklad alkohol metylowy, etylowy, propylowy, izopropy¬ lowy, butylowy, izobutylowy itd. Korzystnym al¬ koholem jest alkohol metylowy ze wzgledu na je¬ go charakter silniej kwasowy niz innych nizszych alkoholi alkilowych i fakt, ze alkohol ten latwiej reaguje z metalami tworzac alkanolan metalu.Pomimo, ze z jednym molem alkanolanu metalu moze reagowac wiecej niz jeden mol dwutlenku wegla, to reakcja taka wymaga stalego utrzymy¬ wania cisnienia czastkowego dwutlenku wegla w roztworze. Skoro tylko cisnienie czastkowe dwu¬ tlenku wegla obnizy sie, nadmiar dwutlenku we¬ gla powoli uchodzi tak, ze w normalnej atmosferze powietrza trwalym produktem alkanolanów mag¬ nezu, cynku i wapnia jest produkt reakcji jednego mola dwutlenku wegla z jednym molem alkano¬ lanu metalu. Produkt taki jest trwaly nawet w atmosferze azotu. Stosujac alkiloweglany metali wytworzone z dwóch moli dwutlenku wegla na jeden mol alkanolanu metalu nie osiaga sie zad¬ nej korzysci, poniewaz nadmiar dwutlenku wegla nalezy usunac przed utworzeniem sie kompleksu 5-karboksyhydantoiny z metalami. Nadmiar dwu¬ tlenku wegla ponad jeden mol na jedn mol al¬ kanolanu metalu nie sluzy wiec zadnemu uzytecz¬ nemu celowi. Alkiloweglany metali zawierajace nadmiar dwutlenku wegla moga byc jednak sto¬ sowane w procesie prowadzonym sposobem we¬ dlug wynalazku, jak opisano wyzej.Te alkiloweglany metali reaguja ze wszystkimi hydantoinami zawierajacymi grupe -CH2- w pozy¬ cji 5, czyli z sama hydantoina, 1-podstawionymi hydantoinami, 3-podstawionymi hydantoinami oraz 1, 3-dwupodstawionymi hydantoinami, two¬ rzac odpowiedni kompleks odpowiedniej 5-karbo¬ ksyhydantoiny z metalami. Reakcje te prowadzi sie w roztworze, przy czym jako rozpuszczalnik 10 stosuje sie substancje rozpuszczajaca hydantoine i kompleks z metalami wytworzony jako produkt.Rozpuszczalniki hydroksylowe, takie jak alkohole, maja sklonnosc do reagowania z kompleksem hy- 5 dantoiny z metalami przeszkadzajac uzyskaniu optymalnej wydajnosci, tak jak to mialo miejsce w przypadku grup hydroksylowych obecnych w czynniku alkilujacym. W zwiazku z tym korzyst¬ ne jest stosowanie rozpuszczalników niereaktyw- 10 nych, na przyklad dwtimetyloformamidu, cztero- wodorofuranu, sulfotlenku metylu itp.Rozpuszczalniki te moga byc rozcienczone subs¬ tancja nie rozpuszczajaca hydantoiny i jej kom¬ pleksu z metalami, na przyklad weglowodorami 15 takimi jak benzen, toluen, ksylen itd., o ile sto¬ suje sie taka ilosc tej substancji, która nie spo¬ woduje wytracenia hydantoiny lub jej kompleksu z metalami w mieszaninie. Poniewaz alkanolan metalu wytwarza sie w roztworze alkoholowym, 20 korzystnie jest usunac nadmiar alkoholu przed dodaniem do mieszaniny reakcyjnej alkiloweglanu metalu wytworzonego z alkanolanu ze wzgledu na to, ze reakcja hydantoin z alkilokompleksem me¬ talicznym jest reakcja w równowadze; w wyniku 25 której tworzy sie alkohol i wobec tego przez usu¬ niecie alkoholu uzyskuje sie maksymalna wydaj¬ nosc kompleksu 5-karboksyhydantoiny z metala¬ mi. Dokonuje sie tego latwo stosujac obnizone cis¬ nienie w zakresie temperatur: od temperatury oto- so czenia do 50°C.W wyzszych temperaturach alkanolan metalu przestaje byc aktywny. Pozostale slady alkoholu usuwa sie dopiero po dodaniu rozpuszczalnika, który ma sluzyc do rozpuszczenia hydantoiny. Roz- 35 puszczalnik ten winien byc tak dobrany, aby jego temperatura wrzenia byla wyzsza od temperatury wrzenia destylowanego alkoholu. W tym momen¬ cie dogodnie jest wprowadzic do mieszaniny dwu¬ tlenek wegla, poniewaz alkiloweglan metalu jest 40 lepiej rozpuszczalny niz alkanolan metalu. Po na¬ syceniu roztworu dwutlenkiem wegla ogrzewa sie roztwór do temperatury wyzszej od temperatury wrzenia alkoholu, stosujac w razie potrzeby obni¬ zone cisnienie, az do calkowitego usuniecia alko- 45 holu. Atmosfere dwutlenku wegla utrzymuje sie podczas destylacji i podczas ochladzania, w celu uzyskania maksymalnej wydajnosci alkiloweglanu metalu. Ewentualny nadmiar dwutlenku wegla usuwa sie z alkilowanej mieszaniny reakcyjnej 50 suchym powietrzem lub azotem, co mozna zrobic po wprowadzeniu hydantoiny.Ilosc alkiloweglanu metalu w roztworze wytwo¬ rzonym w powyzszy sposób latwo okresla sie do¬ dajac znana objetosc roztworu do nadmiaru mia- 55 nowanego kwasu siarkowego, ogrzewajac roztwór w celu wydzielenia dwutlenku wegla i nastepnie miareczkujac mianowanym wodorotlenkiem sodo¬ wym. Alkiloweglan metalu wytworzony wyzej opi¬ sanym sposobem jest niezwykle trwalym roztwo- 60 rem, który mozna przechowywac w uszczelnionych butelkach bez dostrzegalnej zmiany reaktywnosci czy miana.Hydantoine majaca utworzyc kompleks z alki- loweglanem metalu rozpuszcza sie w roztworze 65 tego alkiloweglanu lub oddzielnie w innej czesci52439 11 12 rozpuszczalnika i roztwór ten wprowadza sie do alkiloweglanu metalu. Jak wykazuja powyzsze równania, na kazdy mol hydantoiny nalezy wziac co najmniej jeden mol alkiloweglanu, jako ze kompleks tworzy sie w stosunku 1 mol alkilowe¬ glanu na 1 mol hydantoiny.Ze wzgledu na to, ze alkilowanie kompleksu hy¬ dantoiny z metalami odbywa sie równiez w roz¬ tworze, nie ma koniecznosci wyosabniania tego kompleksu, poniewaz rozpuszczalniki stosowane przy wytwarzaniu kompleksu nadaja sie dosko¬ nale do reakcji alkilowania. Roztwory komplek¬ sów z metalami stosuje sie i przechowuje w do¬ wolny sposób. Trzeba przy tym jednak pamietac, ze kompleksy te sa silnie reaktywnymi zwiazkami, reagujacymi nawet z para wodna w powietrzu.Korzystnie przechowuje sie je zatem w uszczel¬ nionych butelkach, o ile nie maja byc uzyte za¬ raz po wytworzeniu.Jak wskazano wyzej, czynnik alkilujacy stoso¬ wany do alkilowania pozycji 5 hydantoiny wybie¬ ra sie w zaleznosci od rodzaju kwasu a-aminowe- go, który ma byc wytworzony i od którego zale¬ zy rodzaj podstawnika przy atomie a-wegla, róz¬ nego od grupy aminowej i karboksylowej danego kwasu a-aminowego. Ponizsza tablica I podaje szeroki wachlarz znanych kwasów a-aminowych oraz typowe czynniki alkilujace, które stosuje sie w celu wytworzenia zadanej 5-podstawionej hy¬ dantoiny i która z kolei hydrolizuje sie do danego kwasu a-aminowego* Gdy czynnik alkilujacy jest halogenkiem, to X oznacza wtedy brom, chlor lub jod. Korzystnymi halogenkami sa chlorki, ze wzgledu na ich latwa dostepnosc i ekonomiczne zastosowanie.Tablica I Zadany kwas aminowy Alanina (o wzorze 3) Butyryna (o wzorze 4) Walina (o wzorze 5) Norwalina (o wzorze 6) Leucyna (o wzorze 7) Izoleucyna (o wzorze 8) Fenyloalanina (o wzorze 9) Prolina (o wzorze 10) y-metyloprolina (o wzorze 11) Ornityna (o wzorze 12) Lizyna (o wzorze 13) Kwas asparaginowy (o wzorze 14) Kwas glutaminowy (o wzorze 15) Podstawnik hy¬ dantoiny w po¬ zycji 5 CHi- CHiCHt- (CH«)iCH- CHjCHiCHi- (CHi)tCH-CHi CHs-CHi-CH-CHi CeH«-CHi- -CHj-CHi-CHt- CH«-CH-(CHt)f- HtN-CHi-CHi- -CHj- HiN-CBj-CHi- -CHa-CHf- HOOC-CHi- HOOC-CHi-CHi- 1 Czynnik alkilu¬ jacy CHiX CHsCHiX (CHi)t-CHX CHsCHtCHtX (CH»)iCH-CHiX CH»-CHi-CHX- -CHa CeHs-CHtX X-CHt-CHi- -CHtX X-CH2-CH(CHa) -CH«X H2N-CH1-CH1- CHlX HiN-CHt-CHi- -CHt-CH-X HOOC-CHi-X w postaci soli metalu alkalicz¬ nego HOOC-CHi- -CH«X w postaci soli metalu alkalicz¬ nego 1 10 15 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Zadany kwas aminowy Fenyloseryna (dwa diastereoizomery) (0 wzorze 16) Metionina (0 wzorze 17) Histydyna (0 wzorze 18) Tryptof an (0 wzorze 22) Tyrozyna (0 wzorze 25) Pierscien benzenowy moze byc chlorow¬ cowany l—i atoma¬ mi chlorowca, np. fluoru, chloru, bro¬ mu, Jodu.Tyroksyna (0 wzorze 29) Tyrozyna i chlorow- cotyrozyno-pochodne wytworzone w po¬ dobny sposób Kwas o:,(x'-dwuami- no-dekanodwukar- boksylowy 1,10 (0 wzorze 32) Naftyloalanina (a- lub p-) (0 wzorze 33) 4-pirydyloalanina (0 wzorze 36) 3-tionaftenylo- alanina (0 wzorze 39) Tienyloalanina (0 wzorze 42) Ipodstawnik hy¬ dantoiny w po- | ' zycji 5 CeHi-CH-OH CHi-S-CHi-CBj wzór 19 wzór 23 wzór 26 wzór 30 -CH«-(CH*)i-CHi- wzór 34 wzór 37 wzór 40 wzór 43 Czynnik alkilu¬ jacy CeHiCHO CHs-S-CHi- -CHiX wzór 20 albo 21 wzór 24 wzór 27 korzystnie w po¬ staci eterowej pochodnej, np. 0 wzorze 28 wzór 31 X-CH*-(CHi)e CH«-X | wzór 35 wzór 38 wzór 41 wzór 44 W celu latwiejszego zrozumienia istoty wyna¬ lazku podaje sie ponizsze przyklady, które nie ograniczaja zakresu wynalazku. Procenty oznacza¬ ja procenty wagowe, o ile nie zaznaczono inaczej.Ze wzgledu na przejrzystosc w ponizszych przy¬ kladach omówiono oddzielnie poszczególne etapy otrzymywania a-aminokwasów.Przyklad I. Przyklad ten ilustruje sposób wytwarzania alkiloweglanów magnezu, cynku i wapnia. Metyloweglan magnezu wytwarza sie latwo w sposób nastepujacy: 8 litrów bezwodnego metanolu wprowadza sie do 12-litrowej kolby za¬ opatrzonej w chlodnice zwrotna, mieszadlo i prze¬ wód doprowadzajacy gaz. Do metanolu tego do¬ daje sie kilka gramów magnezu i po rozpoczeciu reakcji dodaje sie 480 g wiórek magnezowych w takim tempie, aby zachodzilo stale, lecz regulowa¬ ne orosienie metanolu. Po przereagowaniu calego magnezu odpedza sie nadmiar metanolu pod próz¬ nia wodnego aspiratora. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine za pomoca kapieli wodnej w tempera¬ turze 50°C i miesza sie jak najdluzej, aby dopo¬ móc usuwaniu metanolu. W celu ulatwienia po¬ nownego rozpuszczenia sie metanolanu magnezo¬ wego, korzystnie jest pozostawic nieco metanolu w uzyskanej stalej masie. Gdy cisnienie ukladu nie moze byc juz dalej zmniejszane (okolo 20 mm), do kolby dodaje sie dwumetyloformamid w ilosci uzupelniajacej calosc do 10 litrów. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie podczas mieszania prze¬ wodem dwutlenek wegla z taka szybkoscia, z jaka 152439 13 14 jest wchlaniany. U wylotu systemu umieszcza sie licznik pecherzyków, aby utrzymywac dodatnie cisnienie dwutlenku wegla. * Po rozpuszczeniu calego stalego metanolami mag¬ nezowego, zastepuje sie chlodnice zwrotna krótka dzwonowa kolumna frakcjonujaca i stopniowo podwyzsza temperature w celu oddestylowania pozostalego metanolu. Mase reakcyjna miesza sie utrzymujac powolny strumien dwutlenku wegla podczas destylowania, które przerywa sie, gdy temperatura czola kolumny osiagnie okolo 150°C.Nastepnie ochladza sie mieszanine do temperatury pokojowej w atmosferze dwutlenku wegla, aby zapewnic jej nasycenie.Wytworzony w ten sposób roztwór metylowe- glanu magnezowego jest trwaly i mozna go stoso¬ wac w ciagu 7 miesiecy bez dostrzegalnego obni¬ zenia efektywnosci. Stezenie molowe magnezu w roztworze wynosi okolo 2M. Dokladne stezenie okresla sie dodajac znana objetosc roztworu do nadmiaru standartowego kwasu siarkowego, ogrze¬ wajac mieszanine w celu wydzielenia dwutlenku wegla i miareczkujac ja mianowanym wodorotlen¬ kiem sodowym.W podobny sposób wytwarza sie metyloweglan wapniowy z tym, ze zamiast metalicznego magnezu stosuje sie 800 g metalicznego wapnia.Natomiast metyloweglan cynkowy wytwarza sie najprosciej w sposób nastepujacy: 25 ml 2M-metanolowego roztworu metanolanu sodowego i 25 ml IM roztworu bezwodnego chlor¬ ku cynkowego w bezwodnym metanolu miesza sie dokladnie, poniewaz reakcja jest egzotermiczna.Roztwór ten mozna odsaczyc lub dekantowac z osa¬ du chlorku sodowego. Poniewaz jednak chlorek ten nie przeszkadza ani tworzeniu sie metyloweglanu cynkowego, ani tworzeniu sie cynkowego kompleksu 5-karboksyhydantoin, ani reakcji alkilowania, do¬ godniej jest pozostawic go w mieszaninie reakcyj¬ nej, poniewaz rozpusci sie on w fazie wodnej pod¬ czas zakwaszenia mieszaniny po alkilowaniu, od¬ dzielajac sie w ten sposób od 5-podstawionej hy- dantoiny. W razie potrzeby chlorek sodowy odsa¬ cza sie lub dekantuje z roztworu metyloweglanu cynkowegOi Roztwór metanolanu cynkowego w alkoholu me¬ tylowym przeksztalca sie w roztwór metanolanu cynkowego w 50 ml dwumetyloformamidu I pod¬ daje sie go reakcji z dwutlenkiem wegla otrzymu¬ jac metyloweglan cynkowy w ten sam sposób ja¬ ki opisano w przykladzie I w odniesieniu do prze¬ ksztalcania metanolanu magnezowego w metylo¬ weglan magnezowy.Przyklad II. Przyklad ten ilustruje sposób alkilowania hydantoiny w pozycji 3 w celu wy¬ tworzenia 3-podstawionej hydantoiny.Roztwór 10 g hydantoiny i 4 g wodorotlenku sodowego w 100 ml 50»/© wodnego roztworu eta¬ nolu miesza sie szybko dodajac 13 g chlorku ben¬ zylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 18 godzin, po czym ochla¬ dza do temperatury pokojowej i wlewa do mie¬ szaniny 200 g lodu i 200 ml wody. Po odsaczeniu krystalicznego produktu i przekrystalizowaniu z benzenu uzyskuje sie 15,8 g (wydajnosc 83M) 3-benzylohydantoiny o temperaturze topnienia 140°—141°C.Zawiesine 50 g hydantoiny w 1000 ml absolut¬ nego etanolu ogrzewa sie do calkowitego rozpu- 5 szczenia hydantoiny, po czym, mieszajac dodaje sie powoli roztwór 30 g wodorotlenku potasowego w 250 ml etanolu. Po kilku minutach zaczyna sie stracac potasowa sól hydantoiny. Po calkowitym jej straceniu odsacza sie te sól, wymywa etano- 10 lem i suszy. Zawiesine 42 g tej soli w 350 ml N, N-dwumetyloformamidu poddaje sie reakcji z 80 g 1-bromodekanu, mieszajac calosc w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i nastepnie ogrzewajac ja w ciagu 2 godzin w temperaturze 75°C. Po ochlo- 15 dzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej, od¬ sacza sie stracony bromek potasowy i pod zmniej¬ szonym cisnieniem usuwa dwumetyloformamid.W celu rozpuszczenia 3-decylohydantoiny dodaje sie chloroform, a nierozpuszczony bromek potaso- 20 wy odsacza z roztworu. Po odparowaniu chlorofor¬ mu i przekrystalizowaniu produktu z etanolu, otrzymuje sie 44,5 g 3-decylohydantoiny o tem¬ peraturze topnienia 95°—97°C.Powtarzajac powyzsze czynnosci w skali 1/3 z 25 zastosowaniem 1/3 równowaznikowej ilosci brom¬ ku etylu zamiast bromku decylu otrzymuje sie 6,5 g 3-etylohydantoiny o temperaturze topnienia 100°—102°C (teoretyczna temperatura 102^C).Przyklad III. Przyklad ten ilustruje sposób 30 wytwarzania 3-podstawionej hydantoiny z odpo¬ wiedniego izocyjanianu i glicyny oraz 1,3 -dwu- podstawionej hydantoiny z odpowiedniego izocy- janku i kwasu a-aminow^ego.Do roztworu 75 g glicyny i 68 g wodorotlenku 35 potasowgeo w 400 ml wody dodaje sie powoli w ciagu 4 godzin 132 g fenyloizocyjanianu. Po calo¬ nocnym odstaniu mieszaniny w temperaturze po¬ kojowej, odsacza sie stracony jako produkt ubocz¬ ny dwufenylomocznik. Nastepnie zakwasza sie 40 przesacz w celu stracenia kwasu hydantoinowego, który odsacza sie z roztworu i suszy na powietrzu.Kwas fenylohydantoinowy przeksztalca sie w 3^fe- nylohydantoine ogrzewajac go w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia z 200 ml wody i 200 ml 45 stezonego kwasu solnego. Po ochlodzeniu roztworu i przekrystalizowaniu produktu z mieszaniny eta¬ nolu z woda otrzymuje sie 125 g (72*/o) 3-fenylo- hydantoiny o temperaturze topnienia 156°—158°C (temperatura teoretyczna 154°—155°C). 50 Powtarzajac powyzsze czynnosci w skali 0,1 i za¬ stepujac glicyne 0,1 równowaznikowa iloscia sar- kozyny, otrzymuje sie 17,3 g (91°/») 1-metylo-a-fe- nylohydantoiny o temperaturze topnienia 109°— 110°C (temperatura teoretyczna 108°—110°C). 55 Przyklad IV. Przyklad ten ilustruje sposób równoczesnego alkilowania obu pozycji 3 i 5 ma¬ gnezowego kompleksu 5-karboksyhydantoiny, któ¬ ry wytwarza sie przez rozpuszczenie 5 g hydan* toiny w 50 ml 2M roztworu metyloweglanu ma- w gnezowego wytworzonego wedlug przykladu I.Roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 60°C w celu utworzenia soli magne¬ zowej kompleksu 5-karboksyhydantoiny. Do roz¬ tworu tego wkrapla sie 15,2 g chlorku benzylu,. o$ przy czym nastepuje gwaltowna reakcja. Nastep-52439 15 16 nie ogrzewa sie roztwór w ciagu 5 godzin w tem¬ peraturze 110°C i po ochlodzeniu go do tempera¬ tury pokojowej wylewa. sie mieszanine reakcyjna do szybko mieszanej mieszaniny 25 ml stezonego kwasu solnego i 100 g lodu. Produkt krystalizuje szybko, lecz lepsza wydajnosc uzyskuje sie pozo¬ stawiajac mieszanine reakcyjna przez noc w tem¬ peraturze 5°C w celu dopelnienia krystalizacji.Otrzymuje sie 17,6 g (99Y©) 3,5-dwubenzylohydan- toiny o temperaturze topnienia 145°—146°C. Pro¬ centowa analiza teoretyczna CijHieNsOfi C — 72,84; H — 5,75; N — 9,99. Stwierdzono; C — 72,5; H — 5,9; N — 10,0.Powtarzajac powyzsze czynnosci, lecz z zastoso¬ waniem równowaznikowej ilosci 3-benzylohydan- toiny wytworzonej wedlug przykladu II i o po¬ lowe mniejszej ilosci chlorku benzylu, otrzymuje sie identyczny produkt z tym, ze wydajnosc wzra¬ sta do 90*/t.Przyklad V. Przyklad ten ilustruje sposób wytwarzania kompleksów róznych 5-karboksyhy- dantoin z metalami. Gdy roztwór 5 g hydantoiny w 50 ml 2M metyloweglanu magnezowego wytwo¬ rzonego wedlug przykladu I ogrzewa sie do tem¬ peratury 50°C, to wydziela sie dwutlenek we¬ gla, a bladozólte zabarwienie roztworu staje sie jasniejsze. Dwutlenek wegla wytwarza sie dzieki kwasowemu wodorowi przy azocie w pozycji 3 hydantoiny reagujacej z metyloweglanem magne¬ zowym tworzac w ten sposób sól magnezowa, przy czym metyloweglan magnezowy tworzy magnezo¬ wy kompleks 5-karboksyhydantoiny. Nadfioletowe widmo próbki tego roztworu rozcienczonego ty¬ siackrotnie metanolem wykazalo nowy szczyt w pasmie 270 milimikronów przy minimalnym wspólczynniku ekstynkcji 1500. Rozcienczenie me¬ tanolem bylo potrzebne do uzyskania roztworu, który nie absorbowalby per se w tym pasmie, oraz po to, aby mozna bylo osiagnac wartosc dajaca sie zmierzyc przy pomocy aparatu o tej skali. Na sku¬ tek opisanej powyzej znajdujacej sie w stanie równowagi reakcji metanolu z kompleksem meta¬ lowym, wspólczynnik ekstynkcji zmalal w ciagu 20 minut do okolo 500. Dodanie niewielkiej ilosci kwasu solnego spowodowalo calkowity zanik absorpcji w tym zakresie. W celu wykazania, ze; nowy szczyt powstal na skutek karboksylowania hydantoiny w pozycji 5, a nie w innej pozycji, za¬ miast hydantoiny zastosowano 5,5-dwumetylohy- dantoine, która nie moze ulegac karboksylowaniu w pozycji 5. W tym przypadku, nawet po 48 go¬ dzinach nie zauwazono zadnej zmiany w widmie w nadfiolecie. Podobnie, 3-fenylo-5-metylohydan- toina nie tworzy kompleksu z metyloweglanem magnezowym.Gdy hydantoine zastapiono 3-benzylohydantoina, kompleks z metalami tworzyl sie latwo, wykazujac szczyt absorpcyjny w pasmie 278 milimikronów, przy minimalnym wspólczynniku ekstynkcji 14300.Takie same wyniki uzyskuje sie zastepujac hydan¬ toine 3-fenykhydantoina. Natomiast kiedy hydan¬ toine zastapi sie 1-metylo-3-fenylohydantoina, kompleks tworzy sie latwo, wykazujac szczyt ab¬ sorpcyjny w pasmie 275 milimikronów, przy mi¬ nimalnym wspólczynniku ekstynkcji 3500, To lek¬ kie przesuniecie nastepuje wskutek obecnosci gru¬ py metylowej w pozycji 1.Kiedy magnezowy kompleks 5-karboksyhydan¬ toiny, wytworzony w opisany powyzej sposób, 5 podda sie reakcji z chlorkiem benzylu w stosunku 1:1, to pozycje 3 i 5 alkiluje sie tym samym tem¬ pie, poniewaz przy powyzej opisanej reakcji pro¬ duktami byly 3,5-dwubenzylohydantoina i nieprze- reagowana hydantoina. 3,5-dwubenzylohydantoina 10 jest ta sama substancja co produkt wytworzony wedlug przykladu IV, gdzie wytworzono ja pod¬ dajac reakcji 2 mole chlorku benzylu z magnezo¬ wym kompleksem 5-karboksyhydantoiny i 1 mol chlorku benzylu z 1 molem magnezowego komplek- 15 su 3-benzylo-5-karboksyhydantóiny.Podobnie, poddajac reakcji 1 mol kompleksu 3-benzylohydantoiny z 1 molem jodku metylu, uzyskuje sie 3-benzylo-5-metylohydantoine, iden¬ tyczna z substancja wytworzona przez benzylo- wanie 5-metylohydantoiny chlorkiem benzylu. Je¬ zeli do alkilowania magnezowego kompleksu 3-fe- nylohydantoiny zastosuje sie nadmiar jodku me¬ tylowego, to otrzymuje sie l,5-dwumetylo-3-feny- lohydantoine (wydajnosc 68M) odpowiadajaca produktowi wytworzonemu (wydajnosc 6^/0) dro¬ ga reakcji jodku metylu z magnezowym komple¬ ksem l-metylo-3-fenylo-5-karboksyhydantoiny.Podobnie, poddajac reakcji magnezowy kompleks 3-fenylo-5-karboksyhydantoiny z 1,3-dwubromopro- panem otrzymuje sie l,5-trójmetyleno-3-fenylohy- dantoine (wydajnosc 48*/»). Produkty powyzszych reakcji potwierdzaja fakt, ze alkiloweglany metali karboksyluja hydantoine w pozycji 5 i tworza z karboksylowana hydantoina kompleks (lub che- lat), w którym metal tworzy pierscien chelatowy z ta grupa karboksylowa i tlenem przy weglu w pozycji 4.Identyfikacje kompleksów 5-karboksyhydantoin z metalami uzyskuje sie takze przez wyosobnie¬ nie 3-fenylo-5-karboetoksyhydantoiny z produktu reakcji 150 ml 2M roztworu metyloweglanu magne¬ zowego wytworzonego wedlug przykladu V z 17,6 g Menylohydantoiny. Kompleks magnezowy stra¬ ca sie przez wlewanie mieszaniny reakcyjnej do eteru po zdekantowaniu fazy cieklej. Do stalego straconego produktu dodaje sie nastepnie etano- lowy roztwór chlorowodoru, uprzednio oziebiony do temperatury —50°C. Mieszanine te pozostawia sie do samorzutnego ocieplenia do temperatury pokojowej w ciagu 6 godzin. Wieksza czesc etano¬ lu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a osad wprowadza sie do wody .Wodny roztwór ekstra¬ huje sie kilkakrotnie chloroformem, przy czym po kazdej ekstrakcji oddziel* sie fazy chloroformowe.Nastepnie ekstrakty laczy sie po usunieciu chlo¬ roformu i suszy w temperaturze pokojowej pod wysoka próznia. Otrzymuje sie 8,3 g (wydajnosc 39°/o) szklistego stalego produktu o temperaturze topnienia 1Q8°—110°C. Widma w podczerwieni i jadrowy rezonans magnetyczny oraz analiza che¬ miczna potwierdzaja, ze produkt jest 3-fenylo-5- -karboetoksyhydantoina. Dla Ci2H12N204 wyliczo¬ no: c — 58,06; H — 4,87; N — 11,29; równowaznik neutralizacyjny — 248. Stwierdzono: C -r- 57,7; 20 25 30 35 50 55S2439 17 H — 4,8; N — 11,4; równowaznik neutralizacyj- ny — 253.Pozostaly proton w pozycji 5 3-fenylo-5-karbo- etoksyhydantoiny jest wysoce kwasowy. Stwier¬ dzona, ze pka wynosi 7,75, czyli kwasowosc jest okolo szesciu rzedów wielkosci wieksza niz dwu- etylomalonianu. Anion utworzony z estru i nad¬ miaru metanolanu magnezowego wykazuje szczyt absorpcyjny w pasmie 300 milimikronów, przy wspólczynniku ekstynkcji 21000.Alkilowania 3-fenylo-5-karboetoksyhydantoiny dokonuje sie przez rozpuszczenie próbki w nad¬ miarze metanolowego roztworu wodorotlenku so¬ dowego i dodanie chlorku benzylu. Mieszanine te miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojo¬ wej, po czym ogrzewa w ciagu 30 minut do tem¬ peratury wrzenia. Nastepnie dodaje sie wodny roztwór kwasu solnego i ogrzewa uzyskana mie¬ szanine w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godzi¬ ny w celu zhydrolizowania i odkarboksylowania estru. Po odpedzeniu rozpuszczalnika i przekrysta- lizowaniu stalego osadu z etanolu, otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 166°—168°C (te¬ oretyczna temperatura 170°—172°C), którego wid¬ mo w podczerwieni jest identyczne z widmem ory¬ ginalnej próbki 3-fenylo-5-benzylohydantoiny wy¬ tworzonej z P-fenyloalaniny i fenyloizocyjanianu.Ogrzewanie 3-fenylo-5-karboetoksyhydantoiny z z benzyloamina i chlorkiem amonowym w tempe¬ raturze wrzenia powoduje przemieszczenie grupy etoksylowej i otwarcie pierscienia hydantoiny, dzieki czemu otrzymuje sie amid kwasu N2-feny- loureido-NjN^dwubenzylomalonowego o tempera¬ turze topnienia 237—239°C. Procentowa analize wyliczono dla C24H24N4O3: C — 69,21; H — 5,81; N — 13,45. Stwierdzono: G — 69,5; H — 6,1; N — 12,8. Reakcje te w sposób decydujacy potwierdza- 18 10 20 25 30 35 ja strukture kompleksów chelatów 5-karboksyhy- dantoin z metalami.Przyklad VI. Okreslona hydantoine rozpu¬ szczono w metyloweglanie magnezowym w sto¬ sunku 0,05 mola hydantoiny na 50 ml 2M roztwo¬ ru metyloweglanu magnezowego. Kompleks tworzy sie droga ogrzewania mieszaniny reakcyjnej w ciagu 1,5 godziny w atmosferze azotu lub innego gazu obojetnego w temperaturze 60°C, do miesza¬ niny nastepnie dodaje sie 0,055 mola czynnika al¬ kilujacego. W wiekszosci przypadków dodaje sie cala ilosc tego czynnika jednorazowo. W przypad¬ ku jednak jodku metylu, chlorku benzylu i brom¬ ku a-fenyloetylu, czynnik ten wkrapla sie 2e wzgledu na gwaltownosc reakcji. W przypadku chlorku benzoilu nalezy dodawac go powoli do mieszaniny reakcyjnej oziebionej uprzednio do temperatury 5°C.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 5 godzin do temperatury 110°C, lub do temperatury wrzenia w przypadku stosowania czynnika o nis¬ kiej temperaturze wrzenia. W tym ostatnim przy¬ padku, w miare wchlaniania czynnika alkilujace¬ go, podnosi sie stopniowo temperature do 110°C.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie ja, energicznie mieszajac, do 25 ml stezonego kwasu solnego i 100 g lodu. Produkt szybko wyo- sabnia sie i krystalizuje, lecz lepsza wydajnosc uzyskuje sie pozostawiajac mieszanine przez noc w temperaturze 5°C w celu dopelnienia krystali¬ zacji. Krystaliczna hydantoine odsacza sie wtedy z mieszaniny reakcyjnej.W tablicy II podano rodzaj stosowanej hydan¬ toiny i czynnika alkilujacego, otrzymany produkt i jego temperature topnienia oraz wydajnosc tego produktu. We wszystkich przypadkach, kiedy hy- dantóina nie jest znana, identyfikuje sie ja za pomoca widm w podczerwieni, jadrowego rezonan- Tablica II Stosowana hydantoina niepodstawiona 3-benzylo 3-benzylo 3-benzylo 3-fenylo 3-fenylo 3-fenylo 3-fenylo 3-fenylo 1-metylo- -3-fenylo 3-fenylo 3-fenylo 3-fenylo Czynnik alkilujacy chlorek benzylu8) chlorek benzylu jodek metylu bromek a-fenyloety- lowy chlorek benzylu l-bromo-3-metylo-bu- tan bromek izobutylu bromek P-fenyloetylu jodek metylu a) jodek metylu bromek izopropylu 1,3-dwubromopropan 2,6-dwumetylo-5-chlo- rometyloanizol Otrzymana hydantoina 3,5-dwubenzylo (czyli 3,5- -dwubenzylohydantoina) 3,5-dwubenzylo 3-benzylo-5-metylo 3 benzylo-5-a-fenyloetylo b 3-fenylo-5-benzylo 3-fenylo-5-izoamylo 3-fenylo-5-izobutylo 3-fenylo-5-P-fenyloetylo 3-fenylo-l,5-dwumetylo 3-fenylo-l,5-dwumetylo ¦ • " 3-fenylo-5-izopropylo l,5-trójmetyleno-3-fenylo 3-fenylo-5-(3,5-dwumetylo-4- -metoksybenzylo) Temperatura topnienia produktu °C 145—146 145—146 112—114 140—143 168—172 170—172 117—119 126—127 117—119 145—147 145—147 123—125 117—119 156—158' Wydajnosc »/• 93 99 .63 56 90 95 66 75 68 62 40 , 48 7752439 19 20 Stosowana hydantoina 3-fenylo 3-fenylo 3-fenylo 3-fenylo 3-decylo 1-acetylo- -3-fenylo 3-fenylo 1 3-fenylo Czynnik alkilujacy benzaldehyd heptaldehyd etylochloromrów- czand siarczek chloromety- lobenzylu chlorek benzylu 1,4-dwubromobutan chlorek benzoilu bezwodnik benzoeso¬ wy Otrzymana hydantoina 3-fenylo-5-a-hydroksybenzy- lo 3-fenylo-5-a-hydroksyhep- tylo l,5-dwu-(karboetoksy)-3-fe- nylo a 3-fenylo-5-benzylotiometylo 3-decylo-5-benzylo 1,5-czterometyleno-3-fenylo 3-fenylo-5-benzoilo 3-fenylo-5-benzoilo Temperatura topnienia produktu °C c c 94^-97 150—151 102—103 159—160 198—200 198—200 Wydajnosc •/• — — — 64 62 94 53 86 su magnetycznego lub droga analizy chemicznej.W tablicy tej podano równiez wyniki procesów prowadzonych w przykladach IV i V. a) podwójna ilosc czynnika alkilujacego b) dwa diastereoizomery dzieki asymetrycznemu atomowi wegla. Po przekrystalizowaniu mie¬ szaniny tych izomerów, izomer o nizszej tem¬ peraturze topnienia rozpuszcza sie w benze¬ nie. Izomer o wyzszej temperaturze topnienia jest rozpuszczalny w etanolu. c) Oba te zwiazki sa mieszanina dwóch diaste- reoizomerów i dlatego nie mozna okreslic temperatury topnienia. Izomery te nie daja sie latwo wyosobnic przez selektywne ich rozpuszczenie. W celu uzyskania hydantoin o wyraznie okreslonej temperaturze topnie¬ nia, odwadnia sie je ogrzewajac z wodnym roztworem kwasu siarkowego, otrzymujac od¬ powiednio 3-fenylo-5-benzylidenohydantoine o temperaturze topnienia 256°—257°C oraz 3-fenylo-5-heptylidenohydantoine o tempera¬ turze topnienia 125°—128°C, przy czym oba te zwiazki nie sa mieszaninami. d) Ten halogenek acylu jest tak reaktywny, ze 25 35 40 45 alkilowanie obu pozycji 1 i 3 nastepuje na¬ wet przy zastosowaniu tylko równomolowej ilosci.Przyklad VII. Hydantoiny wymienione w tablicy III wytwarza sie w nastepujacy ogólny sposób.W jednolitrowej kolbie trójszyjnej, wyposazo¬ nej w rurke doprowadzajaca gaz, termometr, mie¬ szadlo magnetyczne i rurke odpowietrzajaca, roz¬ puszcza sie 44 g 3-fenylohydantoiny w 375 ml 2,1M metyloweglanu magnezowego. Roztwór ten ogrze¬ wa sie do temperatury 80°C i w ciagu 2 godzin utrzymuje sie go pod powolnym strumieniem azo¬ tu, dzieki czemu tworzy sie magnezowy kompleks 3-fenylo-5-karboksyhydantoiny. Po uplywie tego czasu wprowadza sie czynnik alkilujacy i podno¬ si sie temperature do 100°C, która utrzymuje sie w ciagu 5 godzin. Nastepnie ochladza sie roztwór do temperatury pokojowej i wlewa do 600 g lo¬ du i 150 ml stezonego kwasu solnego. Mieszanine te pozostawia sie na 24 godziny w lodówce, po czym odsacza sie stracony produkt. Ekstrahowanie przesaczu chloroformem wykazuje, ze cala ilosc produktu stracila sie, poniewaz nie otrzymuje sie go wiecej po odparowaniu chloroformu.Tablica III Czynnik alkilujacy bromek izopropylu bromek izobutylu chlorek benzylu gramina 1,3-dwubromopropan 4-ftalimido-l-bromobutan p-chloropropionian sodowy Wytworzona hydantoina 3-fenylo-5-izopropylo * 3-fenylo-5-izobutylo 3-fenyló-5-benzylo 3-fenylo-5-sk'aVylo 3-fenylo-l,5-trójmetyIeno 3-fenylo-5-(6-ftalimidóbutylo) 3-fenylo-5-(P-karboksyetylo) Wydajnosc °/o 40 66 98 55 48 53 56 Temperatura topnienia °C 123—125 126—127 170—172 173—175 117—119 117—119 168—169 1 Przyklad VI i VII ilustruja szeroki wachlarz 5-podstawionych hydantoin, które otrzymuje sie latwo przez poddanie reakcji jednego z wielu czynników alkilujacych z magnezowym komplek¬ sem 5-karboksyhydantoiny.Przyklad .VIII. Przyklad ten wykazuje, ze do wytwarzania 5-podstawionych hydantoin moz¬ na stosowac poza kompleksami magnezowymi równiez cynkowe i wapniowe kompleksy 5-karbo- ksyhydantoin.Cala ilosc roztworu metyloweglanu cynkowego zawierajacego chlorek sodowy wedlug przykladu I poddaje sie reakcji z 8,8 g 3-fenylohydantoiny w ciagu 2 godzin w temperaturze 90°C w atmo¬ sferze azotu w naczyniu wyposazonym w miesza¬ dlo, chlodnice zwrotna, termometr i przewód do-52439 21 prowadzajacy gaz. W wyniku reakcji otrzymuje sie cynkowy kompleks 3-fenylo-5-karboksyhydan- toiny. Do roztworu tego dodaje sie 6,3 g chlorku benzylu i kontynuuje sie reakcje w ciagu dalszych 16 godzin w temperaturze 90°C, po czym wlewa sie mieszanine reakcyjna do 150 g lodu i 50 ml stezonego kwasu solnego w celu stracenia hydan- toiny i rozpuszczenia chlorku sodowego pozosta¬ lego z procesu tworzenia sie metanolanu cynko¬ wego. Mieszanine te pozostawia sie na kilka go¬ dzin w lodówce i po odsaczeniu osadu otrzymuje sie 10,5 g (85°/o wydajnosc) produktu stalego, któ¬ ry po przekrystalizowaniu go z metanolu topnieje w temperaturze 168°—169°C i którego widmo w podczerwieni jest identyczne z widmem oryginal¬ nej próbki 3-fenylo-5-benzylohydantoiny.Powtarzajac powyzsze czynnosci, lecz stosujac 50 ml 2M metyloweglanu wapniowego wedlug przykladu I i ogrzewajac mieszanine w ciagu 2 godzin w temperaturze 100°C, po dodaniu chlor¬ ku benzylu otrzymuje sie 11,5 g (96»/o wydajnosc) 3-fenylo-5-benzylohydantoiny.Przyklad IX. Przyklad ten ilustruje sposób hydrolizowania powyzszych 5-podstawionych hy- dantoin wytworzonych sposobem wedlug wynalaz¬ ku do odpowiednich kwasów a-aminowych. Hy- dantoine oraz osmiowodzian wodorotlenku baro¬ wego umieszcza sie w autoklawie cisnieniowym z nierdzewnej stali z mieszadlem i wprowadza wo¬ de w ilosci wystarczajacej do rozpuszczenia ca¬ lego wodorotlenku barowego w podwyzszonej tem¬ peraturze oraz do utworzenia latwo mieszalnej masy. Poniewaz na kazdy mol hydrolizowanej hy- dantoiny tworzy sie jeden mol dwutlenku wegla, nalezy stosowac co najmniej 1 mol wodorotlenku barowego na kazdy mol hydantoiny, przy czym korzystnie jest zastosowac nadmiar wodorotlenku barowego, który zapewnia maksymalna wydajnosc.Autoklaw zamyka sie i w ciagu 2 godzin podnosi temperature do 150°C, po czym ochladza sie go do 100°C, obniza cisnienie i na goraco odsacza z roztworu weglan barowy. Weglan, ten wymywa sie dokladnie wrzaca woda i popluczyny dodaje sie do przesaczu z hydrolizy. Ewentualne jony ba¬ rowe pozostale w roztworze straca sie dogodnie z mieszaniny reakcyjnej badz przez wpuszczenie dwutlenku wegla, badz, korzystniej, przez dodanie weglanu amonowego w nadmiarze w stosunku do jonów barowych, po czym roztwór ogrzewa sie do wrzenia. Po odsaczeniu dalszej ilosci straconego weglanu barowego, odparowuje sie roztwór do stanu suchego, co powoduje rozklad nadmiaru weglanu amonowego i soli amonowej kwasu a-aminowego, która mogla sie wytworzyc i pozo¬ stawia kwas a-aminowy jako staly produkt kry¬ staliczny.Aby zilustrowac te ogólna metode, 61 g 3-feny- lo-5-benzylohydantoiny wytworzonej wedlug przy¬ kladu IX laczy sie z 160 g osmiowodzianu wodo¬ rotlenku barowego i 1500 ml wody w autoklawie z mieszadlem, po czym ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2 godzin do temperatury 150°C, a nastepnie ochladza do temperatury 100°C i odsacza. Odsa¬ czony z roztworu weglan barowy ogrzewa sie do wrzenia z 200 ml wody i przesacz miesza z prze- 22 10 25 80 35 40 45 50 55 60 65 saczem z hydrolizy. Do tych polaczonych przesaczy dodaje sie 35 g weglanu amonowego i calosc ogrze¬ wa sie do wrzenia, po czym odsacza sie z roztwo¬ ru weglan barowy. Po odparowaniu roztworu do stanu suchego wyosabnia sie dl-fenyloalanine (wy¬ dajnosc 97l0/o) o temperaturze topnienia 275°— 280°C. Temperatura ta oraz widma w podczerwie¬ ni sa identyczne z temperatura topnienia i wid¬ mem w podczerwieni dl-fenyloalaniny.Postepujac w ten sam sposób hydrolizuje sie hydantoiny z tablicy III w odpowiednie kwasy a-aminowe, przy czym uzyskuje sie wyniki poda¬ ne w tablicy IV.T Stosowana hydantoina 3-fenylo-5-izo- propyl 3-fenylo-5-izo- butylo 3-fenylo-5-ben- zylo 3,5-dwubenzylo 3-fenylo-5-ska- tylo 3-fenylo-l,5-trój- metyleno 3 fenylo-5-(8- -ftalimidobuty- lo) 3-fenylo-5-(P- -karboksyetylo) 'ablica IV Wytworzony kwas aminowy dl-walina dl-leucyna dl-fenyloalanina dl-fenyloalanina dl-tryptofan dl-prolina dl-lizyna-chlo- rowodorek x) kwas dl-gluta- minowy Wydajnosc 1 */o 95 • 70 r ¦ 99 92 97 94 85 54 x) Zastosowano jeden dodatkowy mol Ba który hydrolizuje grupe ftalimldowa w grupe aminowa równoczesnie z hydrolizowaniem hydantoiny. Lizyna jest trwala jedynie w postaci stalej jako sól kwasu, na przyklad Jako chlorowodorek.W ten sam sposób inne typowe 5-podstawione hydantoiny hydrolizuje sie w kwasy a-aminowe podane w tablicy V.Tablica V Stosowana hydantoina 1 *¦ ' 3,5-jflwubenzylo 3rienzylo-5-metylo 3rbenzylo-5-a-fenyloety- lo 3-fenylo-5-benzylo 3-fenylo-5-izoamylo 3-fenylo-5-izobutylo 3-fenylo-5-p-fenyloetylo 3-fenylo-l,5-dwumetylo 3-fenylo-5-izopropylo 1,5-trójmetyleno-3-feny- lo Wytworzony kwas aminowy dl-fenyloalanina dl-alanjna dl-a-fenylobutyryna dl-fenyloalanina kwas dl-a-amino-5- -metylokaprylowy dl-leucyna dl-p-fenylobutyryna dl-N-metyloalanina dl-walina dl-prolina52439 23 Stosowana hydantoina 3-fenylo-5-(3,5- -dwumetylo-4-metoksy- -benzylo) 3-fenylo-5-a- -hydroksybenzylo 1 ' 3-fenylo-5-a- -hydroksyheptylo l,5-dwu-(karboetoksy)- -3-fenylo 3-fenylo-5- -benzylotiometylo 3-decylo-5-benzylo l,5-czterometyleno-3- -fenylo 1 5,5'-oktametylenodwu- -(3-fenylo-hydantoina) Wytworzony kwas aminowy dl-(3,5-dwumetylo-4- -metoksyfenylo)- -alanina nazywana rów¬ niez metyloeterem dl- -3,5-dwumetylotyrozyny. dl-0- hydroksyfenyloalanina (mieszanina dwóch dia- stereoizomerów) kwas dl-a-amino-P- -hydroksynonanowy (mieszanina dwóch dia- stereoizomerów) kwas dl-aminomalono- wy dl-benzylotiobutyryna nazywana równiez dl- -S-benzylocysteina fenyloalanina kwas dl-pipekolinowy kwas dl-a,a'-dwuami- nodekanodwukarboksy- lowy 1,10 [kwas dl- -oktametylenodwu- -(a-aminooctowy)]. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania a-aminokwasów na drodze hydrolizy pochodnych hydantoiny, znamienny tym, ze roztwór hydantoiny posiadajacej dwa atomy wodoru przy pierscieniowym atomie wegla w pozycji 5, poddaje sie reakcji z alkilo- weglanem metalu takiego jak magnez, cynk lub wapn, po czym otrzymany kompleks 5-karboksyhydantoiny z metalem alkiluje sie, uzyskana mieszanine reakcyjna zakwasza i wyosabnia 5-podstawiona hydantoine, która nastepnie poddaje sie hydrolizie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania waliny kompleks 5-karboksyhydantoiny posiadajacej w pozycji 1 wodór przy atomie azotu, z metalem takim jak magnez, cynk lub wapn, alkiluje sie halogen¬ kiem izopropylowym, jak chlorkiem, bromkiem lub jodkiem izopropylowym, a utworzona 5-izopropylohydantoine hydrolizuje sie. 10 15 25 30 35 40 45 50 24 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania leucyny kompleks 5-karboksyhydantoiny posiadajacej w pozycji 1 wodór przy atomie azotu, z metalem takim jak magnez, cynk lub wapn, alkiluje sie halogen¬ kiem izobutylowym, jak chlorkiem, bromkiem lub jodkiem izobutylowym, a utworzona 5-izo- butylohydantoine hydrolizuje sie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania fenyloalaniny komp¬ leks 5-karboksyhydantoiny posiadajacej w po¬ zycji 1 wodór przy atomie azotu, z metalem ta¬ kim, jak magnez, cynk lub wapn, alkiluje sie halogenkiem benzylowym jak chlorkiem, brom¬ kiem lub jodkiem benzylowym, a utworzona 5-benzylohydantoine hydrolizuje sie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu glutaminowego kompleks 5-karboksyhydantoiny posiadajacej w pozycji 1 wodór przy atomie azotu, z meta¬ lem takim jak magnez, cynk lub wapn, alkilu¬ je sie sola metalu alkalicznego kwasu |3-chlo- rowcopropionowego, w którym chlorowcem jest chlor, brom lub jod, a utworzona sól metalu alkalicznego 5-P-karboksypropylohydantoiny hydrolizuje sie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania proliny kompleks 5-karboksyhydantoiny posiadajacej w pozycji 1 wodór przy atomie azotu, z metalem takim jak magnez, cynk lub wapn, alkiluje sie 1,3-dwuchlorowcopropanem, w którym chlo¬ rowcem jest chlor, brom lub jod, a utworzona 1,5-trójmetylenohydantoine hydrolizuje sie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania tryptofanu kompleks 5-karboksyhydantoiny posiadajacej w pozycji 1 wodór przy atomie azotu, z metalem takim jak magnez, cynk lub wapn, alkiluje sie gra- mina, a utworzona 5-skatylohydantoine hy¬ drolizuje sie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania lizyny kompleks 5-karboksyhydantoiny posiadajacej w pozycji 1 wodór przy atomie azotu, z metalem takim jak magnez, cynk lub wapn, alkiluje sie halogen¬ kiem 4-ftalimidobutylowym jak chlorkiem, bromkiem lub jodkiem 4-ftalimidobutylowym, a utworzona 5-a-ftalimidobutylohydantoine hy¬ drolizuje sie.KI. 12 q, 6/01 52439 MKP C 07 c Alanina NU, CH3-CH-COOH Uzór 3 Jzoleucyna CU3-CH2-Cw- CU-COOH Wzór 8 Bufyryna CHjCH2-CH-C00H Wzór 4 Fenyloalanina ^ ^-CHa-CH-C00H Wzór 9 CH3, Wa/ina NW2 CH - CH - COOH Wzór J Nor wal/na MW2 CHj-CWjCMa-CH- COOH Wzór 0 CU, 13 *. Leucyna NW2 CH-CH2-CW-COOH Wzór 7 Prolina ^ CU, -NH d Wzór 10 Cli' ^ CU,-CU-COOH CH3-CW( Y- mefy/opro/tna CW2 - CH - COOH Wzór 11 Ornityna NH2 H,N-CH2-CH2-CH2-Ch-C0OH Wzórl* Lizyna NH, H,N-CHl-CHa-CH1-CR|--CH-CpOH- Wzdr W kVas asparaginowy H00C-CH2 —CH-COOW Wzdr 14 kwas g/u/aminowy NH2 H00C-CH2-CMj-CH-COOH Wzór 15 Fenyloseryna (dwa diasieizom ery) OH NH2 - CH - CH - COOH Wzór i6 Nelionina NH. CH3-S-CM2-CHi-CM-C00H Wzór 17KI. 12 q, 6/01 52439 MKP C 07 c Uislydyna N -C -CH2-CH-C00U Wzór 18 Mo N -C-CH2- II M HC CH V I H Wzór W9 N-C -CM,V ii u HC CW Y M Nzór 20 u u K HC CU N H Wzór 21 Tryplofan NH2 C-CH^-CH-COOH ii CH N H Wzór 22 te" H Wzór 25 /V-C-CH,N(CH3), Wzór 24 Tyrozgna NH2 HOCH,-CH-COOH \Azór 25 Wzór 26 CH3-0-CH2X Nzór 28KI. 12 q, 6/01 52439 Tyrofcsyna 1 [ H0<~0<=VCHi-CH-C0OH I I Wzdr 29 r i i I W2dr 50 l I J i Wzdr 3l £Ws o(. ot'- dwuaminodekanodwuktirboksylowy V0 NU, NU, wooc -cn-|:h2)8-ch-cooh Wzdr 3£ Naffyloalamna ^VVCHi-CH-C00H Wzdr 55 CW2 Wzór 34 CH Wzdr 40 \s^\s;« CH2X Wzdr 35 •^CH^-CH-COOH Wzór 3B Wzór 37 N^^CH2X Wzór 33 NH2 Wzór 59 S' C-CH,X u 2 CU Wzdr 41 Tienyloalanina NCV C-CHj-CH-COOH S' Wzdr 42 UC-CU ii u we c-cu,- V Wzdr 43 MC - CM WC C-CM2X Wzdf 44KI. 12 q, 6/01 52439 MKP C 07 c O II c M' ,0 - RJ 3 O _ C - O-R 0 R'-N' «N-R' 'i-i1 H-Cf—4C ." i •%• o ^ U WZÓR2 WróM Q SCHEMAT 1 O O " r R2-N/CsN-H „ R^-N7 XN-M' CW2- C lub lub LH2 \s O M'0R3 R30H 0 SCHEMAT Z O Q • . %-C-OR*- R30H + o o=cn /0 SCHEMAT 3 O - M O O o o o=c ,o 2 SCHEMAT A ° ~MKI. 12 q,6/01 52439 MKP C 07 c 0 0 A C 9?Y N-R' 4 R2-n' VR' rn o=c o o — w' om SCHEMAT 5 O A C H-N Vr' „n. R<-n' Vr' okk o o , - °~M SCHEMAT 6 O O r " 0=CN O / OMX SCHEMAT 7 O O A C R*-N N-R' , , RZ-N/VN-R1 C =CS X-R5-C = C 0=C. O somx 0-M' SCHEMAT 8KI. 12 q, 6/01 52439 MKP C 07 c 0 0 0 ,1 II l< R2-N/VN-R' s R1-n" 'n-rY-N ^"R1 2 c = c +X-R"X-XM0 _fc =C-R5-C = C M0Z 0 =C S° DMX SCHEtfAT p 0 0 ir ii c c C-C. NCH-C 2 °<„ "o O - M n SCHEMAT 40 O '"^ , NWR2 C R-N W ™HK *° K«~LH~V OH SCHEMAT 11 O U C ~- CW - C. ' sCR-COOH * 2 SCHEMAT 12 OKI. 12 q,6/01 52439 MKP C 07 c 0 fi £ A R'-N/XN-R2 RJ-N N-R' ? 4^0 - t-HC — R5-Cl-I-C 0 NUR2 NUR2 ^ H0OC-C - R5 - C-COOH +2fi1NH, ? 2C02 SCHEMAT 13 ^ O II C i? c c. R2-N N-R' , « RJ_N N~R< rn r =c i, Rv ,l - u n-c o R tubw c ° o ii c OH R5-Nl' N-R4 ** W/ RbU '° OH NUR2 Mr0''zq .. R< -c — C -COOH + COj ? tftity R,iubH • SCHEMAT 14 '*KI. 12 q,6/01 52439 MKP C 07 c O 0 C A 0-M' 2 O cs zasranie, B4.Cl^.^.fc t Md^NR^HCt ? H,0 ».P.HCJ O NHR5 Mr°'i?a- R'NH,+CO, * R4-CH2-CH-CO0H SCHEHAT 15 li R2-n' Vr' .akwasiani^ | | + MC(? 4 ^ R--C-CH-C *0 V"''". R'1^ * C0? * R<- C - CH - COOH SCHrWT 15 |B»BLlOTlE:Kl| Urzedu Patentowego/ WDA - 1. zam. 17/66. Nakl. 270. PL