PL52299B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 5.1.1967 KI. 12 p, 5 W/o MKP C 07 d H4/0O UKD Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Witold Edward Hahn, dr Czeslaw Korzeniewski Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Lódz (Polska) BIBLIOTEKA, 'ju^&u Palenlowegc Sposób otrzymywania pochodnych 394-benzo-8-aza-bicyklo -(4,3,1)- -decenu-3 Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania no¬ wych pochodnych 3,4JbenzDH8-aza-bIcylkiloJ(4, 3, 1)- -decenu-3, o ogólnym wzorze 1, w którym podstaw¬ niki A i B oznaczaja grupy karbonylowe, hydro- ksymetynowe lub metylenowe, zas podstawniki RiR' atom wodoru lub rodnik alkilowy, arylowy, aralkilowy, alkiloalkoksylowy, alkilokarboksylowy albo grupe -D-NR2", gdzie D jest lancuchem we¬ glowym prostym lub rozgalezionym o co najmniej dwóch atomach wegla, a -NR2" — reszta aminy pierwszo- lub drugorzedowej, przy czym R oznacza alkil, aryl, aralkil lub R2" oznacza polimetylen.Zwiazki te mozna otrzymywac w postaci wolnych zasad lub dobrze rozpusizcziainych w wodzie chlo¬ rowodorków, broimowodiorków i soli innych ikwa- sów, wzglednie w postaci czwartorzedowych soli amoniowych Pochodne te moga byc wykorzystane w leczni¬ ctwie, jako leki hdipotensyjne, znieczulajace, prze- ciwskurczowe, uspokajajace, antyalergiczne i an- tysklerlotyczne lub tez jako produkty wyjsciowe do syntezy leków.Sposobem wedlug wynalazku wspomniane wy¬ zej zwiazM syntezuje sie wychodzac z odpowie¬ dniej pochodnej estru klwaisai 3,4-benzo-8-aza-A3- -bicyklo (4, 3, l)-decendiono-2,5-dwukarboksylowe- go-1,6 o wzorze 2, w którym Alk oznaicza nizsizy rodnik alkilioWy.Synteza pochodnych 3,4-benzo-8-aza-bicyklo (4, 3, l)^deceniu-3 skladia islie iz 3 etapów, które dla I 15 29 25 30 etapu ilustruje s/chemat 1, dla II schemat 2, dla III isichemat 3, przy czym R" i R"' oznaczaja atom wodoru, rodnik aUkilowy, arylowy lub aral¬ kilowy.W pierwszym etapie syntezy wziete w stosunku molowym 1:2:1 substriaty: ester kwasu 1,2-foen- -zo-Ai^cyklohejptendiono - 3,7-dwukarboksylowego- -4,6, formaldehyd i amina pierwszorzedowa rea¬ guja ze soba dajac odpowiednia pochodna estru kwfasu 3,4-foerazo-8-aza-A3-bicykilio i(4, 3, l)-decen- dliono-2,i5-dwufcaa^boksylowego-l,6 o wzorze 2. Re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub wyzszej, maksymalnie jednak w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Rozpuszczalnikiem moze byc wodia, dioksan, (pirydyna, tetrahydrofuran lub inny rozpuszczalnik organiczny. Czas przebiega reakcji wynosi ad kilku godzin do kilku dni. Na¬ stepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie a otrzy¬ many produkt oczyszcza przez krystalizacje.Otrzymania w pierwszym etapie pochodna estru kwasu 3,4jbenzo-8-aza-A3-Jbajcyklo (4, 3, l)^decen- diono-2,5Hdtwukarbo'ksylowego-l,6 poddana jest w drugim etapie reakcji hydrolizy i dekarboksy¬ lacja przez ogrzewanie zjkwajsami mineralnymi, np. HC1, H2S04. W wyniku tego procesu otrzy¬ muje sie pochodna 3,4-benzo-8-aza-A3-bicyklo (4, 3, l)-decendiono-2,5 z podstawnikiem przy atomie azotu o wzorze 3. Zwiazki tego typu daja z kwa¬ sami dobrze rozpuszczalne w wodzie sole, zas ze zwiazkami chlorowcoallkilowymi nip. z jodkiem 522993 52299 4 metylu odpowiednie sole amoniowe np. metylo- jodki.Grupy ketonowe w zwiazkach io wzorze 3 mo¬ zna, jak przedstawia schemat 3, zredukowac w za¬ leznosci od (stosowalnego czynnika redukujacego (Zn + HCL; LiAlH4; KBH4; H2 + katalizator; alko¬ holan glinu itp.) do grup metylenowych lub alko¬ holowych lub przeprowadzic reakcje zwiazków ketonowych ze zwiazkami Grigniarda R"MgX, R"'MgX, gdzie R" i R"' oznaczaja alkil, aryl lub aralkil.W przytoczonych nizej przykladach nie ogra¬ niczajacych wynalazku, objasniono sposób prze¬ prowadzenia syntezy zwiazków wedlug wynalazku.Przyklad I. Pochodne estru dwumety¬ lowego kwasu 3,4-ibenz^^za-AMbicyklo (4, 3, 1)- -decendionio-2,5^wukarbofcsylowego-l,6. 29 g (0,1 mola) czystego estru dwumetyllowego kwasu 1,2- - benzo-Ai -cyfcloheptendiono-3,7^o^ukarboksylowe- go-4,6 rozpuszcza sie w 300 ml dioksanu 1 w tem¬ peraturze okolo 20°C dodaje sie 13,5 g (0,1 mola) 20 procentowego roztworu wodnego metyloaminy oraz 16,5 g (0,2 moda) 40 procento¬ wej formaliny. Mieszanine pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej na okres trzech dni. Rozpu¬ szczalnik oddestylowuje sie, a wytracony produkt reakcji odsacza sie, przemywa (metanolem i prze- krystalizowude z metanolu. Wydajnosc okolo 15 g (43%). Otrzymany ester dwumetylowy kwasu 8-metylo-3,4-benzo-8-aza^A3-bicyklo (4, 3, l)-decen- dIono-2,5-dwukarbo(ksylowego-l,6 posiada tempe¬ rature topnienia 154° — 156°C.Dzialajac na ester dwumetylowy (kwasu 1,2-ben- zo - Ai - cykitohe^endiono^3,7^wufcairboiksylowego- -4,6 formalina i odpowiednimi aminami pierwszo- rzedowymi w warunkach analogicznych otrzymu¬ je sie szereg pochodnych estru dwumetylowego kwasu 3,4-benzo-8-azanA3-bicyklo (4, 3, l)-decen- diono-2,5-dwukarboksylowego-l,6 z innymi podstaw¬ nikami i(R) przy atomie azotu. Temperatury top¬ nienia tych zwiazków w zaleznosci od rodzaju podstawnika R przedstawia tabela I.Przyklad II. Pochodne 3,44enzo-8-aza-A3- -bicyfclo (4, 3, l)Hdecendionu-2,5. 34,5 g {0,1 mola) 10 15 20 35 estru dwumetylowego kwasu 8-metylo-3,4-benzo- -8-aza-A3-bicyMo (4, 3, l)-decendiono-2,5^dwukar- boksylowego-1,6 zadaje sie 200 ml 20 procentowe¬ go kwasu solnego i ogrzewa na lazni wodnej w ciagu 10 godzin. Po skonczonej reakcji otrzy¬ muje sie kolorowy roztwór, z którego po zoboje¬ tnieniu roztworem weglanu sodowego wypada su¬ rowy 8^metylo-3,4Jbenzo-8-aza-A3-bicyklo (4, 3, 1)- -decendion-2,5 w postaci drobnych krysztalów.Po przekrystaiizowaniu z metanolu otrzymuje sie okolo 17 g czystego zwiazku o temiperaturze top¬ nienia 129 — 131°C. Wydajnosc Okolo 74%.Wychodzac z pochodnych estru dwumetylowego kwasu 3,4-ben,zo-8-aza-A3-'biicyklo (4, 3, l)^decen- diono-2,5^dwukarboksylowego-l,6, posiadajacych w polozeniu 8 odpowiednie inne podstawniki (R), otrzymano w warunkach analogicznych inne N-al- kilowe pochodne 3,4-benzo-8-aza-A3-bicyklo (4, 3,1)- decendionu-2,5. Temperatury topnienia tych zwiaz¬ ków oraz ich 'Chlorowodorków w zaleznosci od podstawnika R przedstawiono w tabeli II.Przyklad III. Pochodne 3,4-benzo-8-aza-A3- bicyfclo (4, 3, lHiecendu-2. 15 g (0,065 mola) 8-me- tylo-3,4-benzo-8-azanA3-bicyiklo i(4, 3, l)-decendionu- -2,5 zadaje sie w kolbie zaopatrzonej w mieszad¬ lo mechaniczne, chlodnice zwrotna i wkraplacz 180 ml 10 procentowego kwasu solnego i po doda¬ niu 75 g amalgamowanego cynku ogrzewa sie mieszajac w ciagu 20 godzin. W tym czasie dodaje sie co 1 — 2 godzin po 10—20 ml stezonego kwa¬ su solnego, lacznie 250 ml. Otrzymany roztwór saczy sie w celu idddzielenia resztek nieprzereago- wanego cynku i chlodzac lodem oraz mieszajac dodaje do niego okolo 1,2 kg 40 procentowego roztworu NaOH. Wytracony poczatkowo wodoro¬ tlenek cynku ulega nastepnie rozpuszczeniu a na powierzchni cieczy zbiera sie warstwa zóltego oleju. Warstwe wodna zlewa sie, a pozostalosc rozpuszcza sie W 250 ml benzenu. Roztwór ben¬ zenowy suszy isie bezwodnym siarczanem magne¬ zu, benzen oddestylowuje sie a pozostalosc pod¬ daje sie destylacji fraikcjonowanej pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Frakcje glówna zbiera sie Tabela I R Temperatura topnienia w °C C2H5 138-140 n-C3H7 170-171 izo- C3H7 155-157 n-C4H9 135-137 n-CsHn 88-90 Cykle- heksyl 143-145 Benzyl 156-158 Hydro¬ ksyl 194-li96 CH2COOH 237-238 Tabela II Tempe¬ ratura top¬ nienia R wolnej zasady chloro¬ wodorku CH3 129-131 powyzej 245°C rozklad C2H5 71-73 231-233°C z roz¬ kladem C4H9 49-51 186-189°C z roz¬ kladem -CH2-CH2OH 89-91 powyzej 240°C rozklad Benzyl 127-130 198-201 °C z roz¬ kladem -CH2-CH2-N (C2H5)2 42-43 powyzej 180°C zwegla sie |52299 w temperaturze 141—150°C przy cisnieniu 0,05 mm Hg.Otrzymany w ten sposób surowy 8-metylo-3,4- -benzo-8^azanA3-bicyklo- <4, 3, l)^decenol-2 oczysz¬ cza sie przez trzykrotna krystalizacje z benzyny ekstrakcyjnej. Czysty zwiazek ma postac bez¬ barwnych plytek o temperaturze topnienia 127 — — 129°C. Wydajnosc wynosi okolo 4 g, co od wiada 28%. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 3,4-benzo-8- -aza-bicyklo (4, 3, l)^decenu-3 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym podstawniki A i B oznaczaja grupy karbonylowe, hydroksymetinowe lub mety¬ lenowe, zas podstawniki R i R' oznaczaja atom wodoru lub nodndk alkilowy, aryiowy, aralkilowy, alkfloalkoksylowy, alkilokarboksylowy albo grupe -D-NR2", gdzie D jest lancuchem weglowym pro¬ stym lub rozgalezionym o 00 najmniej dwóch 10 15 20 atomach wegla, a -NR2" reszta aminy ipierwszo- lub drugorzedowej, przy czym R" oznacza alkil, aryl lub aralkil lub R2" oznacza polimetyilen, znamienny tym, ze ester kwasu 1,2-benzo-Ai-cy- klohepteaidliolno-3,7Klwukairboksylowego-4,6 pocldaje sie kondesacji z formaldehydem i amina pierw- szorzedowa, po czym otrzymana odpowiednia po¬ chodna estru kwasu 3,4-benzo-8-aza-A3-bicyklo (4, 3, l)-decendiono-2,5-dwukarboksylowego-l,6 o wzorze 2, w którym Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie hydrolizie oraz dekarboksy- lacji przez ogrzewanie z kwasami mineralnymi, po czym otrzymana pochodna 3,4-benzo-8-aza^A3- -bicyklo (4, 3, l)-decendionu-2,5 o wzorze 3 pod¬ daje sie redukcji lub reakcji ze zwiazkami Gri- gnarda o wzorach R"MgX lub R'"MgX, gdzie R" i R"' oznaczaja alkil, aryl lub aralkil, albo kolejno obu tym procesom w celu przeprowadze¬ nia jednej lub obu grup karbonylowych w grupy metylenowe lub hydroksymetinowe. y\-A-CH— CH, sy- H-C-R' ^NR B —CH CHz Wzór/ CODAIk jf^M— ^— L H-C-R' .C0—C— CH2 COOAlk \y- pNR Wzór 2 a COOAlk CO—CH H-C-R' 2CHZ0+RNH2 COOAlk COOAlk CO-k—CHi H-C-R' p/W CO-C—CH2 COOAlk Schemat 1 COOAlk ' H-C-R'^NR ¥+ Schemat2 <^\-C0-M— \s CO-CH—CHt H-C-R1 ^R ¦CO-CH—CHgKI. 12 p,5 52299 MKP C 07 d -CH—CH2 H-C-R' J^m k ^yp-CH-CHt N/ft" OH (T^-CO- CU— CHt ^y-CHg-CH— CH2 H-C-R' NR CH-Cfy L})-C0-CH—CHi h-c-R' Naw ¦vi C—CH— CH, hu r» y^HO R" H-C-R1 ^A//? ^ y-CH2-CH—CH2 -CH — CHi H-C-R' Nw Schemat 3 X^ CH2-CH—CH2 „Prasa" Wr. Zam. 7258/66. Naklad 260 egz. PL