PL52175B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo ia.VII.1983 Wielka Brytania Opublikowano: 24JE.196S 52175 KI. 12 * 3 MKP C BT d %s*/2t UKD Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych okaaioUdyny "WynalazeTt dotyczy spoaobu wytwarzania po¬ chodnych dksasoftdyny o korzystnych wlasciwo¬ sciach terapeutycznych.Sposobem tym wytwarza sie. pochodne eksaao- Lidyny o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik feoayiowy, naftylowy luib 5, 6, 7, 8-czterowodoro- -1-naftylowy, z których kazdy moze byc ewen¬ tualnie podstawiony, Rl oznacza rodnik alkilowy, cykioalkilowy, alkenylowy lub aralkdlowy, z któ¬ rych kazdy moze byc ewentualnie podstawiony, a R2 aznacza wodór lub rodnik alkilowy oraz ich sole.Rozumie sie, ze wynalazek obejmuje otrzymy¬ wanie pochodnych oksazolidyny w postaci wiael- Mch mozliwych stereoizomerów i ich mieszanin.Okreslenia, w których nie ma wzmianki o pod¬ stawnikach, takie jak na przyklad „rednik aBci- lewyH lub „rodnik alfcnyftewy" obejmaja tylko niepedatawiene rodniki, o których mowa.Rl tnnacza rodnik alkitowy « cse wiecej niz ie atomach wegla, taki jak rodnik izopropylowy, II-rzed.-buitylowy, Ill-rzed.-butyilowy lub 2-etylo- heksylowy. W przypadku gdy R1 oznacza podsta¬ wiony rodnik alkilowy, wówczas alkil posiada nie wiecej niz 10 atomów wegla i zawiera jeden lub wiecej rodnflców hydroksylowych. Jako ewentual¬ nie podstawiony rodnik aralkilowy R1 -oznacaa, na przyklad aralkil o nie wiecej niz 14 atomach we¬ gla, ewentualnie podstawiony, na przj&lad jed¬ nym lub kilkoma rodnikami hydroksylowymi, 10 15 alkilowymi lub alkoksylowymi, na przyklad rod¬ nikami alkilowymi lub alkoksylowymi o nie wie¬ cej niz 5 atomach wegia. Jako podstawiony rodnik alkilowy lub aralkilowy R* oznacza, na przyklad rodnik S-hydrofcsy-1, l- lowy luib l-metylo-S^fenyloipropylowy. Jako rod- trik cyktoalkitowy R1 oznacza, na przyklad rodnik cyklealrilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, na przyklad rodnik cykleftieksylowy. Jako ewen¬ tualnie podstawiony rodnik alkenylowy R1 ozna¬ cza, na pnyklsd rodnik alkeiiylowy o nie wiecej niz ie atomach wegla, na przyklad rodnik atli- lowy.Jako rodnik alkilowy R2 oznacza, na przyklad rodnik aHlrflowy o nie wiecej niz 10 atomach we¬ gla, na przyklad Todnik izopropylowy.Odpowiednimi podstawnikami, które ewentual¬ nie moga wystepowac w rodniku Ar sa na przy¬ klad atomy fluoru, chloru lub bromy, rodniki alki- * Iowy, chlorowcoalkilowy, alkenylowy, alkttoylo- wy, acylowy, arylowy, arylókaylowy, aryUotJo lub aralkilowy o nie wiecej nlz ID atomach wegla, na przyklad rodniki metylowy, etylowy, izopropylo¬ wy, in-rzed. butylowy, m-rzed. amylowy, fcrój- 28 tluorometylowy, metoksylowy, etotoylowy, n-lnfto- ksyiowy, acetylowy, benzoflowy, fenylowy, feno- Tcsylerwy, fenyiotii© kib benzylowy, hydroksylowy, Trftrowy i lwrterecyWftczny, na przyklad rodn* iritne- i poKcyktlczny, oraz rodniki heteroaroma- io tyczne eawierajacc jeden lub wiecej heteroatomów 5J17S3 52175 4 tlenu, azotu i (albo) siarki, ewentualnie podsta¬ wione, na przyklad rodnik o 5- lub 6-czlonowym pierscieniu heteroarornatycznym, taki jak ewen¬ tualnie podstawiony rodnik 2-pirydylowy, 2-indo- lilowy, 2-benzoksazolilowy lub 2-benzotiazolilowy.Solami pochodnych oksazolidyny sa sole addy¬ cyjne zi kwasami, a wiec pochodne kwasów nie¬ organicznych, takie jak chlorowodorki, bromowo- dorki, fosforany lub siarczany i pochodne kwasów organicznych, takie jak szczawiany, mleczany, wi¬ niany, octany, salicylany lub cytryniany.Szczególnie wartosciowymi zwiazkami otrzymy¬ wanymi sposobem wedlug wynalazku sa nastepu¬ jace pochodne oksazolidyny: 3-izopropylo-5-(l-naf- tylooksymetylo)-oksazolidyna, 3-(l-metylo-3-feny - lopropylo)-5-(3-toliloksymetylo)-oksazolidyna i 3- -II-rzed. butylo-5-<5, 6, 7, 8-czterowodoro-l-nafty- looksymetylo)-oksazolidyna, oraz ich sole.Sposób wedlug wynalazku polega na wprowa¬ dzeniu w reakcje pochodnej altoanoloaminy o wzo¬ rze ArO—CH2—CHOH-^CH2—NHR1, w którym Ar i R1 maja wyzej podane znaczenie, lub jej soli, z aldehydem o wzorze R2—CHO, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, na przyklad w etanolu, ewen¬ tualnie w obecnosci katalizatora takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas octowy lub jod, przy czym proces przyspiesza sie lub doprowadza do konca przez ogrzewanie. Powstala podczas procesu wode mozna ewentualnie usuwac droga destylacji azeo- tropowej z zastosowaniem odpowiedniego rozpusz¬ czalnika, na przyklad benzenu, toluenu lub chlo¬ roformu jako czynnika usuwajacego wode, lub za pomoca srodka odwadniajacego, takiego jak bez¬ wodny weglan potasowy* Stosowane jako substancje wyjsciowe pochodne alkianoloaminy wytwarza sie w znany sposób.Pochodne oksazolidyny wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja P-adrenergiczna aktywnosc blokujaca, wskutek czego maja zasto¬ sowanie w leczeniu lub zapobieganiu chorobom serca, takim jak arytmia serca i angina pectoris.Zwiazki te moga wchodzic w sklad preparatów farmaceutycznych, kitóre moga zawierac jedna lub wiecej pochodnych oksazolidyny o wzorze 1, w którym Ar, R1 i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, lub ich sole, w polaczeniu z farmaceutycz¬ nie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosni¬ kiem.Preparaty farmaceutyczne moga miec postac ta¬ bletek, kapsulek, roztworów wodnych lub olei¬ stych, zawiesin wodnych lub oleistych, dyspergu¬ jacych proszków, syropów lub eliksirów, które sporzadza sie znanymi sposobami.Nizej podane przyklady, w których czesci ozna¬ czaja czesci wagowe, objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine 2,6 czesci l^izopro- pyloamino-3-(l-naftyloksy)-2-propanolu, 1 czesci 40% wodnego roztworu formaldehydu i 16 czesci etanolu ogrzewa sie z orosieniem w ciagu 3 go¬ dzin, po czym dodaje sie znowu 1 czesc 40% wod¬ nego formaldehydu i kontynuuje ogrzewanie w R1 Izopro¬ pyl alkil 2-hydro- ksy-1, 1- dwume- tyloetyl Podstaw¬ nik w pierscie¬ niu nafta¬ lenowym 4-metyl — — Sól chloro¬ wodo¬ rek szcza¬ wian pikry- nian Tempera¬ tura top¬ nienia °C 159—160 168—170 166-168 Rozpuszczal¬ nik krystali* zacyjny octan etylu/ /etanol etanol 1 n-propanol Przyklad III. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I z tym, ze zamiasit l-izopropyloamdiio-3- -(l-naftylooksy)-2-propanolu stosuje sie inne od¬ powiednie substancje wyjsciowe i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 3: R1 II-rzed. butyl 2-etylohek- syl cyklohek- syl Sól chlorowo¬ dorek szczawian chlorowo¬ dorek Temperatura topnienia °C 107 — 109 180 142- 143 Rozpuszczal¬ nik krystali- zacyjny octan etylu etanol octan ety- | lu/etanol Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I z tym, ze zamiast l-izopropyloamino-3- -(l-naftylooksy)-2-propanolu stosuje sie inne od¬ powiednie substancje wyjsciowe i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 4: R1 izopro¬ pyl 1 izopro- 1 pyl Ar 3-bro- mofenyl 3-meto- ksyfe- nyl Sól szcza¬ wian szcza¬ wian Tempera¬ tura top¬ nienia °C 153-154 98—100 Rozpuszczal¬ nik krysta- lizacyjny etanol octan etylu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ciagu 16 godzin. Nastepnie odparowuje sie roz¬ twór do suchosci w prózni, a uzyskany osad roz¬ puszcza w octanie etylu. Do ^trzymanego roztwo¬ ru dodaje sie roztwór chlorowodoru w eterze i po 5 odsaczeniu mieszaniny, wymyciu osadu eterem, wysuszeniu i przekrystalizowaniu z mieszaniny n-propanolu z eterem otrzymuje sie chlorowodorek 3-izopropylo-5-(l-naftylooksymetylo)-oksazolidyny o temperaturze topnienia 156°C. io Przyklad II. Postepuje sie podobnie jak w przykladzie I z tym, ze zamiast 1-izopropylo- amino-3-(l-naftylooksy)-2-propanolu stosuje sie in¬ na odpowiednia substancje wyjsciowa i otrzymu¬ je nastepujace zwiazki o wzorze 2:52175 5 6 R1 allil 1-mety- lo 3-fe- nylopro- pyl izo¬ propyl 2-hydro- ksy-1, 1-dwu- metylo- etyl Ar 3,5- dwume- tylofe- nyl 3-mety- lofenyl piecio- chloro- fenyl 2-feno- ksyfe- nyl Sól chloro¬ wodo¬ rek chloro¬ wodo¬ rek szcza¬ wian chloro¬ wodo¬ rek Tempera¬ tura top¬ nienia °C 146 120-121 218-219 ' 160 Rozpuszczal¬ nik krystali- zacyjny octan ety¬ lu/etanol octan etylu wodny eta¬ nol i 2-etoksy- etanol/eter Przyklad V. Mieszanine 2,6 czesci 1-izopro- pyloamino-3-(l-naftyloksy)-2-propanolu, 1,4 czesci izobutyroaldehydu i 40 czesci benzenu ogrzewa sie z orosieniiem w ciagu 16 godzin usuwajac stale uwalniana podczas reakcji wode za pomoca apa¬ ratu Deana-Starka. Uzyskany roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a osad rozpuszcza sie w cieplym lekkim oleju naftowym o tempera¬ turze wrzenia 80—100°C. Nastepnie ochladza sie roztwór i odsacza, a przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, po czym pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru. Po odsaczeniu wytraconego produk¬ tu, przemyciu osadu eterem, wysuszeniu i prze- krystaliziowaniu z mieszaniny octanu etylu i pro- panolu, otrzymuje sie chlorowodorek 2,3-dwu- izopropylo-5-(l -naftylooksymetylo)-oksazolidyny o temperaturze topnienia 144—146°C.Przyklad VI. Mieszanine 10 czesci chlo¬ rowodorku 3-izopropylo-5-(l-naftylooksymetylo)- -oksazolidyny i 80 czesci mannitolu przepuszcza sie przez sito o 60 oczkach, po czym dodaje sie tyle 10% wodnego roztworu zelatyny, aby powstala sztywna pasta, która nastepnie przepuszcza sie przez sito o 16 oczkach, suszy i przepuszcza przez sito o 20 oczkach. Do uzyskanych granulek dodaje sie 6 czesci kwasu alginowego i 2 czesci stearynia¬ nu magnezowego i znanym sposobem tabletkuje.Otrzymuje sie tabletki odpowiednie do celów tera¬ peutycznych. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych oksazolidyny i ich soli o wzorze 1, w którym Ar oznacza ewentualnie podstawiony^ rodnik fenylowy, naf¬ tyIowy lub 5, 6, 7, 8-cziterowodoro-l-naftylowy, R1 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, cykioalkilowy, alkenylowy lub aral- kilowy, a R2 oznacza wodór lub rodnik alkilo¬ wy, znamienny tym, ze pochodna alkanoloaminy lub jej sól o wzorze ArO—CH2—CHOH—CH2— -^NHR1, w którym Ar i R1 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze R2—CHO, w którym R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, w srodowisku .rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, takiego jak na przyklad etanol, ewentualnie w obecnosci katalizatora, ewentualnie z jednoczesnym usuwaniem two¬ rzacej sie podczas' reakcji wody, przy czym reakcje przyspiesza sie, ewentualnie doprowa¬ dza do konca przez ogrzewanie i otrzymany produkt przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznym.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie kwas chloro¬ wodorowy, kwas octowy lub jod.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze wode utworzona podczas- reakcji usuwa sie droga destylacji azeotropowej z zastosowaniem czynnika azeotropujacego, takiego jak benzen, toluen lub chloroform, lub srodka odwadniaja¬ cego w postaci bezwodnego weglanu potaso¬ wego.KI. 12 p, 3 52175 MKP C 07 d ArO.C«,.C«~-CM, I % O /NR y 4f FT WZdft 1 aWl^-Ctt—G^ WZ WZ£$& 3 ArO, W-OH—C* zI I L 1 W5*CflR4 Lub. Zakl. Graf. z. 2431. 7.VII.66. 2S0 PL