PL51025B1 - - Google Patents

Description

Stwierdzono, ze podobne, dotychczas nieznane zwiazki, w których zastapiono grupe 4-metoksylowa wyzsza grupa alkoksylowa, wykazuja nieoczekiwa¬ nie silne dzialanie rozkurczowe w przypadkach skur¬ czów gladkich miesni, jak równiez dzialanie miejsco¬ wo znieczulajace i obnizajace cisnienie krwi.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych zasadowych estrów kwasu 3,5-dwumetoksy-4-alkoksybenzoesowe- go.Nowe zwiazki odpowiadaja ogólnemu wzorowi 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, zawierajaca 2—5 atomów wegla, nasycona lub nienasycona, z ewentualnie pod¬ stawiona grupa zasadowa, zawierajaca azot (np. gru¬ pe dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa), R1 i R2 oznaczaja takie same lub rózne nasycone grupy 10 25 30 alkilowe, o lancuchach prostych lub rozgalezionych, przy czym R1 i R2 moga równiez tworzyc z atomem azotu lub ewentualnie przy wlaczeniu dalszego hete¬ roatomu takze grupe cykliczna (np. grupe piperydy- nowa, pirylidynowa, morfolinowa lub metylomorfoli- nowa). W zwiazkach tych n = 2 lub 3.Zwiazki z ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w spo¬ sób nastepujacy.Kwas 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesowy (kwas syryngowy) lub jego estry, o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym X oznacza atom wodoru lub ewen¬ tualnie reszte alkilowa podstawiona zasadowa gru¬ pa zawierajaca azot, wprowadza sie w reakcje ze zdolnym do reakcji estrem o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza zdolna do reakcji reszte estrowa, np. reszte kwasu siar¬ kowego albo reszte kwasu alkilo-lub arylosul- fonylowego i w przypadku, gdy w otrzymanym zwiaz¬ ku o wzorze 4 X nie oznacza pozadanej grupy o wzorze 5,a w której R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie — wówczas zwiazek ten przeprowadza sie w znany sposób bezposrednio lub poprzez wolny kwas i odpowiedni halogenek kwasowy z zasado¬ wym alkoholem o wzorze 6, w którym R1, RMn ma¬ ja wyzej podane znaczenie, lub z jego zdolnym do reakcji estrem w pozadany zwiazek koncowy, o wzo¬ rze ogólnym 1.Kwasy 3,5-dwumetoksy-4-alkosybenzoesowe jak i ich zasadowe estry sa nowymi, dotychczas nie¬ znanymi zwiazkami. 5102551025 Wytwarzanie pochodnych kwasu 3,5-dwumetoksy-4- alkoksybenzoesowego, bedacych produktami przejs¬ ciowymi o wzorze 4, mozna prowadzic kilku róznymi sposobami, na przyklad mozna dzialac na kwas 3,5- dwumetoksy-4-hydróksybenzoesowy (kwas syryngo- wy) halogenkiem alkilu albo siarczanem dwualkilu w srodowisku alkalicznym, przy czym wprowadza sie odpowiednia grupe alkilowa jednoczesnie lub stopniowo, zarówno do wolnej grupy karboksylowej jak i do grupy 4-hydroksylowej, przy czym powsta¬ je odpowiedni ester alkilowy kwasu 3,5-dwumetoksy- 4-alkoksybenzoesowego. Korzystniejszym jest jed¬ nak stosowac jako produkt wyjsciowy zamiast wol¬ nego kwasu syryngowego jego ester (np. ester me¬ tylowy, etylowy lub butylowy, który przeprowadza sie w odpowiedni ester kwasu 3,5-dwumetoksy-4-alko- ksybenzoesowego za pomoca srodka alkilujacego, po czym grupe estrowa ewentualnie poddaje sie hydroli¬ zie. Szczególnie korzystna postac opisanego sposo¬ bu polega na tym, ze na kwas syrynowy dziala sie butanolem i utworzony ester butylowy, bez wyosob¬ niania z mieszaniny reakcyjnej, wprowadza sie w reakcje z pozadanym srodkiem alkilujacym.Zastosowanie butanolu daje dwie istotne korzysci: z jednej strony mozna tworzaca sie przy estryfikacji wode usuwac za pomoca azeotropowej destylacji, z drugiej strony wrzacy butanol stanowi odpowied¬ nie srodowisko dla przeprowadzania alkilowania.Kwasy 3,5-dwumetoksy-4-alkoksybenzoesowe mozna przeprowadzac w zasadowe estry o wzorze ogólnym 1 za pomoca znanych metod. Mozna na przyklad wolny kwas benzoesowy ogrzewac ewentualnie w obecnosci odpowiedniego katalizatora z zasado¬ wym alkoholem o wzorze 6, przy czym tworzaca sie wode mozna ewentualnie usuwac pizez destylacje azeotropowa. Mozna równiez kwas 3,5-dwumetoksy-4 -alkoksybenzoesowy albo jego sole wprowadzac 10 15 20 25 80 85 metoksy-4-alkoksybenzoesowych np. halogenków tych kwasów z zasadowym alkoholem o wzorze 6 lub z jego solami addycyjnymi z kwasami.Równiez estryfikuje sie kwas 3,5-dwumetoksy-4-hy- droksybenzoesowy za pomoca alkoholu wrzacego w temperaturze powyzej 100°C, ester alkiluje bezpos¬ rednio w mieszaninie reakcyjnej i otrzymany ester kwasu 3,5-dwumetoksy-4-alkoksybenzoesowego pod¬ daje sie hydrolizie, po czym wolny kwas przeprowa¬ dza sie w zasadowy ester.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zasado¬ we estry korzystnie stosuje sie w terapii w postaci rozpuszczalnych w wodzie soli addycyjnych z nietok¬ sycznymi kwasami. Preparaty lecznicze, zawierajace te estry jako substancje czynna sporzadza sie w od¬ powiedniej do stosowania pozajelitowego postaci.Rozkurczowe dzialanie wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazków zbadano in vitro na jelicie zajeczym metoda Magnusa. Jako srodek pobudzajacy miesnie stosowano chlorek baru i mierzono 50*/o-owe dzialanie (E D 50) rozkurczajace. Toksycznosc zwiaz¬ ków stosowanych dozylnie i doustnie oznaczano na myszach. Z ilorazu tych dwóch wartosci mozna wnio¬ skowac o doustnej przyswajalnnosci tych zwiazków Obliczenia 50%-owych dawek smiertelnych (war¬ tosc — L D 50) dokonano metoda Lichtfielda — Wil- coxona.Toksycznosc, doustna przyswajalnosc i dzialanie rozkurczajace niektórych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku podano w ponizszej tablicy. Podane w tablicy tej wartosci sa obliczane w stosunku do wolnych zasad.Jak wynika z wyzej podanej tablicy, dzialalnosc rozkurczajaca podanych zwiazków przewyzsza znacz¬ nie dzialanie papaweryny (stosunkowa aktywnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku T Zwiazek Chlorowodorek papaweryny Ester dwumetyloaminoetylowy kwasu 3,5-dwume- toksy-4-n-butoksybenzoesowego Ester (N-pirolidyno) -etylowy kwasu 3,5-dwumetok- sy-4-n-butoksybenzoesowego Ester dwumetyloaminoetylowy kwasu 3,5-dwumetok- sy-4- I rzed. izobutoksybenzoesowego Ester (N-pirolidyno) -etylowy kwasu 3,5-dwumetok- sy-4- I rzed. izobutoksybenzoesowego.Ester dwuetyloaminoetylowy kwasu 3,5-dwumetok- sy-4-n-amyloksybenzoesowego Ester (N-pirolidyno) -etylowy kwasu 3,5-dwumetok- sy-4-n-amyloksybenzoesowego ablica 1 10.0 2.2 2.5 2.0 2.6 1.8 2.0 | Stosun¬ kowa ak¬ tywnosc (papawe¬ ryna = 1) 1.0 4.55 4.0 4.55 8.85 5.55 5,0 | LDso mg/kg (dozylnie) 29.0 13.5 21.0 16.0 25.2 18.1 10.8 LD50 mg/kg (doustnie) 440.0 800.0 280.0 370.0 324.0 900.0 1215.0 LDoo (doustnie) LD50 15.2 59.0 13.4 23.0 12.9 50.0 61.2 w reakcje z halogenkiem zasadowego alkoholu o wzo¬ rze 6 lub z sola addycyjna odpowiedniego kwasu.Korzystnym jest takze wprowadzanie w reakcje zdolnych do reakcji pochodnych kwasów 3,5-dwu- 65 wynosi od 3,85 do 5,55); przyswajalnosc doustna tych zwiazków jest równiez korzystna. Szczególnie korzystne pod tym wzgledem wlasciwosci wykazuje ester (N-pirolidyno)-etylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-5 51025 6 4-n-butoksybenzoesowego i ester (N-pirolidyno)-ety¬ lowy kwasu 3,5-dwumetoksy-I-rzed. -izobutoksyben- zoesowego.Nastepujace przyklady wyjasniaja praktyczne przeprowadzenie sposobu1 wedlug wynalazku.Przyklad I. Kwas 3,5-dwumetoksy-4-n-propok- sybenzoesowy. 6,95 g sodu rozpuszcza sie w 300 ml n-butanolu i otrzymany roztwór zadaje 53 g estru metylowego kwasu 3,5-dwumetoksy-4-hydroksyben- zoesowego oraz 30 ml bromku n-propylowego, po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 15 godzin stale mieszajac. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna saczy sie, roztwór odparowuje w prózni, pozostalosc rozpuszcza w 250 ml eteru i wytrzasa z 250 ml In wodorotlenku sodu, po czym roztwór eterowy odpa¬ rowuje w prózni do suchosci. Otrzymany jako pozo¬ stalosc surowy ester metylowy kwasu 3,5-dwumetoksy -4-n-propoksybenzoesowego rozpuszcza sie w 460 ml metanolu i hydrolizuje za pomoca 29 ml 43,8%-wego lugu potasowego, ogrzewajac do wrzenia w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w 250 ml wody i roztwór zakwasza stezonym kwasem solnym. Otrzy¬ muje sie 43,95 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-propoksy- benzoesowego. Produkt topnieje w temperaturze 124—126°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzyny i octanu etylu.Przyklad II. Ester dwuetyloaminoetylowy kwa¬ su 3,5-dwumetoksy-4-n-propoksybenzoesowego. Mie¬ szanine zlozona z 12 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n- propoksybenzoesowego, 12 ml bezwodnego benzenu i 12 ml chlorku tionylu ogrzewa sie do wrzenia do zaprzestania wydzielania sie gazu, po czym rozpusz^ czalnik i nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie w prózni. Jako pozostalosc otrzymuje sie 13,1 g su¬ rowego chlorku kwasowego, który po przekrystalizo¬ waniu w eterze naftowym topnieje w temperaturze 32—33°C. 13 g surowego chlorku kwasowego rozpuszcza sie w 60 ml bezwodnego chloroformu, do utworzonego roztworu wkrapla sie podczas mieszania i oziebia¬ nia lodem mieszanine, skladajaca sie z 5,85 g dwu- etyloaminoetanolu i 5 ml bezwodnego chloroformu i ogrzewa do wrzenia w ciagu 8 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje z 48 ml acetonu. Otrzymuje sie 14,9 g chlorowodorku zasadowego estru? temperatu¬ ra topnienia 147—149°C.Przyklad III. Ester (N-pirolidynó)-etylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-propoksybenzoesowego.Surowy produkt otrzymany w sposób podany w przykladzie II z 13 g chlorku 3,5-dwumetoksy-4-n- propoksybenzoilu i 5,75 N-(2-hydroksyetylo)-piroli- dyny przekrystalizowuje sie dwukrotnie z acetonu.Otrzymuje sie 9,45 g chlorowodorku estru o tempera¬ turze topnienia 136—138°C.Przyklad IV. Ester 3'-dwumetyloaminopropylo- wy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-propoksybenzoesowe- go.Surowy produkt otrzymamy w sposób podany w przykladzie II z 7 g chlorku 3,5-dwumetoksy-4-n- proksybenzoilu i 2,77 g 3-dwumetyloaminopropa- nolu przekrystalizowuje sie z mieszaniny 25 ml ace¬ tonu i 2 ml izopropanolu. Otrzymuje sie 7,12 g chlo¬ rowodorku estru o temperaturze topnienia 140—141°C.Przyklad V. Kwas 3,5-dwumetoksy-4-n-allilo- ksybenzoesowy 6,9 g metalicznego sodu rozpuszcza sie w 115 ml metanolu i zadaje roztworem 53 g estru metylowego, kwasu 3,5-dwumetoksy-4-hydroksyben- 5 zoesowego w 200 ml metanolu. Mieszanine, w której powstaje osad, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna i wkrapla w ciagu 2,5 godzin 28 ml bromku allilu. Ogrzewanie do wrzenia prowadzi sie w ciagu dalszych 2 godzin, po czym mieszanine io odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie z 300 ml chloroformu i 250 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodu. Utworzone fazy roz¬ dziela sie, przy czym faze organiczna osusza sie bezwodnym siarczanem magnezu, odsacza i odparo- 15 wuje w prózni. Otrzymuje sie 60t95 g estru metylo¬ wego kwasu 3,5-dwumetoksy-4-alliloksybenzoesowe- go, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnie¬ je w temperaturze 77—78 °C.Mieszanine z 51 g estru metylowego kwasu 3,5- 20 dwumetoksy-4-alliloksybenzoesowego, 770 ml meta¬ nolu i 35,7 g 47%-wego lugu potasowego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1,5 godziny, po czym odpa¬ rowuje w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml wody i zakwasza sie stezonym kwasem solnym. 25 Kwas 3r5-dwumetoksy-4-alliloksybenzoesowy wytra- . ca sie z roztworu. Wydajnosc: 44,94 g. Produkt po przekrystalizowaniu z roztworu wodnego metanolu topnieje w temperaturze 123—125°C.Przyklad VI. Ester dwumetyloaminoetylowy 30 kwasu 3,5-dwumetoksy-4-alliloksybenzoesowego.Mieszanine z 20 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-allilo- ksybenzoesowego, 20 ml absolutnego benzenu i 20 ml chlorku tionylu ogrzewa sie do wrzenia az do za¬ przestania wydzielania sie gazu, po czym odparowu- 85 je w prózni, a pozostalosc krystalizuje sie z 20 ml eteru naftowego. Otrzymuje sie 18,15 g chlorku 3,5-dwumetoksy-4-alliloksybenzoilu, o temperaturze topnienia 60—62 °C. 7,55 g powyzej podanego chlorku kwasowego roz- 40 puszcza sie w 110 ml absolutnego benzolu, do utwo¬ rzonego roztworu wkrapla sie 6 ml dwumetylo- -amino-etanolu podczas oziebiania lodem i czestego wstrzasania, po czym otrzymana mieszanine ogrzewa 1 godzine do wrzenia, a nastepnie powstaly ester 45 dwukrotnie wytrzasa sie z 50 ml 4%-wego kwasu solnego. Wodny, kwasny roztwór alkalizuje sie we¬ glanem potasu i wytrzasa dwukrotnie, za kazdym razem ze 100 ml eteru. Polaczone roztwory eteru odwadnia sie za pomoca bezwodnego weglanu po- 50 tasu i odparowywuje. Otrzymany jako pozostalosc w postaci oleju ester rozpuszcza sie w 50 ml bez* wodnego eteru i roztwór zadaje mieszanina z 100 ml eteru i 1 g kwasu maleinowego rozpuszczonego w 4 ml etanolu. Wytracona surowa sól krystalizuje 55 sie z 15 ml butanolu. Otrzymuje sie 8,34 g maleinia- nu estru, o temperaturze topnienia 105-^107 °G.Przyklad VII. Kwas 3,5-dwumetoksy-4-n-bu- toksybenzoesowy.A). Postepuje sie tak, jak w przykladzie I, z ta 60 róznica, ze zamiast bromku n-propylu stosuje sie 34 ml bromku n-butylu. Po hydrolizie surowego estru metylowego otrzymuje sie 45,85 g kwasu 3,5-dwume- toksy-4-n-butoksybenzoesowego, który przekrystali¬ zowuje sie z 70%-wego wodnego roztworu metanolu. 65 Temperatura topnienia 107—109°C.51025 8 B). Mieszanine z 53 g estru metylowego kwasu 3,5-dwumetoksy-n-hydroksybenzoesowego, 300 ml n-butanolu, 20 g 50*/t-wego lugu sodowego i 34 ml bromku n-butylowego ogrzewa sie do wrzenia przy stalym mieszaniu w ciagu 16 godzin. Nastepnie po¬ stepuje sie w sposób podany w przykladzie I. Surowy ester metylowy poddaje sie hydrolizie i otrzymuje 49,9 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoeso¬ wego.C). Mieszanine z 53 g estru metylowego kwasu 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesowego, 180 ml acetofenonu, 44 g wysuszonego, sproszkowanego weglanu potasu i 34 ml bromku n-butylu miesza sie na lazni w temperaturze 140—145 °C w ciagu 17 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine saczy sie i roztwór odparowuje na wrzacej lazni wodnej w prózni o 4—5 mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml eteru, wytrzasa z 250 ml 1 n lugu sodowe¬ go i roztwór eterowy odparowuje do suchosci Po¬ zostalosc stanowi surowy ester metylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesowego, który hy- drolizuje sie w sposób opisany w przykladzie I.Otrzymuje sie 58,75 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n- -butoksybenzoesowego.D). Mieszanine z 39,6 g kwasu 3,5-dwumetoksy- 4-hydroksybenzoesowego, 200 ml bezwodnego n-bu¬ tanolu i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego destyluje sie wolno w ciagu 6 godzin. Oddestylowany buta¬ nol w miedzyczasie zastepuje sie swiezym butano¬ lem. Nastepnie zadaje sie mieszanina reakcyjna 17 g 5Q*/t-wego lugu sodowego i 27,2 ml bromku n-butylu i ogrzewa do wrzenia przy stalym mieszaniu w cia¬ gu 14 godzin. Po oziebieniu mieszanine saczy sie, przesacz odparowuje w prózni, pozostalosc rozpusz¬ cza w mieszaninie z 300 ml wody i 300 ml eteru, oddziela sie faze eterowa, wytrzasa z 200 ml 2°/t-we- go roztworu wodorotlenku sodu i odparowuje do suchosci. Pozostalosc stanowi surowy ester butylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-butoksybenzoesowego, któ¬ ry hydrolizuje sie w sposób opisany w przykladzie I.Otrzymuje sie 55,53 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n- butoksybenzoesowego.Przyklad VIII. Ester dwumetyloaminoetylo- wy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksybenzoesowego.Mieszanine z 10,64 kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-bu- toksybenzoesowego, 10 ml abs. benzenu i 10 ml chlorku tionylu ogrzewa sie do wrzenia az do za¬ przestania wydzielania sie gazu. Nastepnie nadmiar chlorku tionylu oraz rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni. Otrzymany jako pozostalosc surowy chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 90 ml abs. ben¬ zenu i do utworzonego roztworu wkrapla przy sta¬ lym wstrzasaniu mieszanine z 7,1 g dwumetyloami- noetanolu i 10 ml benzenu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym utworzony surowy ester wyosobnia sie w sposób opisany w przykladzie VI, rozpuszcza w 100 ml eteru i zadaje roztworem 6 g kwasu ma¬ leinowego w 15 ml acetonu. Wytracony surowy pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z 15 ml butanonu. Otrzy¬ muje sie 7,1 g maleinianu estru, o temperaturze topnienia 87—88°C Przyklad IX. Ester dwuetyloaminoetylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksybenzoesowego. 10 20 25 Sposób A). 0,53 g sodu rozpuszcza sie w 50 ml izopropanolu, roztwór zadaje sie 5,95 g kwasu 3,5- dwumetoksy-4-n-butoksybenzoesowego i 4 g chloro¬ wodorku dwuetyloaminoetylowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu mieszanine odsacza sie i przesacz odparowuje sie w prózni. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z mieszaniny 28 ml acetonu i 3 ml izo¬ propanolu. Otrzymuje sie 4,3 g chlorowodorku estru, o temperaturze topnienia 137—139 °C.Sposób B). Mieszanine z 13,97 g kwasu 3,5-dwume- toksy-4-n-butoksybenzoesowego, 5,8 g dwuetyloami- noetanolu i 80 ml ksylenu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 7 godzin, przy czym tworzaca sie w czasie 15 estryfikacji wode usuwa sie z parami toluenu. Mie¬ szanine reakcyjna traktuje sie w sposób opisany w przykladzie VI. Otrzymany w ilosci 7,3 g surowy ester rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego eteru i zadaje sie nadmiarem etanolowego roztworu kwasu solnego. Wydzielona surowa sól przekrystalizowuje sie z mieszaniny 25 ml acetonu i 3 ml etanolu.Otrzymuje sie 5,95 g chlorowodorku estru, o tem¬ peraturze topnienia 138—140 °C.Przyklad X. Ester (N-pirolidyno-)-etylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksybenzoesowego.Sposób A). Z 20 g kwasu 3,5-dwumetóksy-4-n-bu- toksybenzoesowego wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie VIII chlorek kwasowy. Chlorek ten rozpuszcza sie w 140 ml abs. benzenu, wkrapla sie podczas oziebiania lodem i mieszania z 11,6 ml bezwodnej trójetyloaminy i nastepnie 8,7 g N-(2-hy- droksyetylo-) pirolidyny. Otrzymana mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, po czym ogrzewa do wrzenia 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Zawierajaca osad mieszanine reakcyjna odsacza sie i roztwór benzenowy odparo¬ wuje w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml abs. eteru, saczy i zadaje roztworem 9,85 g kwasu maleinowego w 30 ml acetonu. Wydzielona su¬ rowa sól przekrystalizowuje sie z 45 ml octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie 27,43 g maleinianu estru, o tem¬ peraturze topnienia 106—107°C.Jezeli roztwór estru w abs. eterze zadaje sie roztworem kwasu solnego w etanolu, wytraca sie osad chlorowodorku estru, który po przekrystalizo- waniu z acetonu topnieje w temperaturze 121—123°C.Sposób B). Z 9,52 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-bu- toksybenzoesowego wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie II chlorek kwasowy, który wprowa¬ dza sie w reakcje z 4,31 g N-2(-hydroksyetylo)-piro¬ lidyny. Otrzymany jako pozostalosc podestylacyjna surowy produkt przekrystalizowuje sie dwukrotnie za kazdym razem z 30 ml acetonu. Otrzymuje sie 7,68 g chlorowodorku estru, o temperaturze topnie¬ nia 120—122 °C.Przyklad XI. Ester dwuizopropyloaminoety- lowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksybenzoesowe- go. Z 10,67 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksy- benzoesowego wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie VIII surowy chlorek kwasowy i wpro¬ wadza w reakcje z 11,6 g dwuizopropyloaminoetano- lem. Mieszanine reakcyjna traktuje sie w sposób opisany w przykladzie VI. Otrzymuje sie 14,52 g es surowego oleistego estru. Ester ten rozpuszcza sie 35 40 45 55 609 51025 10 w 100 ml bezwodnego eteru i zadaje roztworem z 4,4 g kwasu fumarowego rozpuszczonego w 100 ml etanolu. Wydzielona surowa sól przekrystalizo- wuje sie z 180 ml etanolu. Otrzymuje sie 14,6 g fumaranu estru, o temperaturze topnienia 163—165°C.Przyklad XII. Ester (N-piperydyno)-etylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksybenzoesowego.Z 10,67 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksybenzo- esowego wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie VIII chlorek kwasowy i wprowadza w re¬ akcje z 10,3 g N-(2-hydroksyetylo-)piperydyny. Mie¬ szanine reakcyjna traktuje sie w sposób opisany w przykladzie VI. Otrzymuje sie 14,5 g surowego oleistego estru. Ester ten rozpuszcza sie w 170 ml bezwodnego eteru i zadaje sie roztworem 6,9 g kwasu maleinowego w 20 ml acetonu. Wytracony krystaliczny osad przekrystalizowuje sie z 25 ml acetonu. Otrzymuje sie 15,78 g maleinianu estru, o temperaturze topnienia 116—118°C.Przyklad XIII. Ester 3-dwumetyloaminopro- pylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksybenzoeso- wego. Z 10 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksyben- zoesowego otrzymuje sie w sposób opisany w przy¬ kladzie VIII chlorek kwasowy, który wprowadza sie w reakcje z 7,7 g 3-dwumetyloaminopropanolu.Mieszanine reakcyjna traktuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie VI. Otrzymuje sie 11,6 g surowego oleistego estru, który rozpuszcza sie w 200 ml bez¬ wodnego eteru i utworzony roztwór zadaje nad¬ miarem etanolowego roztworu kwasu solnego. Wy¬ tracony surowy produkt przekrystalizowuje sie z 14 ml butanolu. Otrzymuje sie 5,55 g chlorowodor¬ ku estru, który topnieje w temperaturze 139—14f°C.Przyklad XIV. Ester r-dwuetyloaminopropy- lowy-(2') kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butoksybenzo- esowego. Z 5,32 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-butok- sybenzoesowego wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie II surowy chlorek kwasowy, który wprowadza sie w reakcje z 2,62 g r-dwuetyloamino- 2-propanolu. Mieszanine reakcyjna traktuje sie w sposób powyzej opisany i pozostalosc podestyla¬ cyjna roztworu chloroformu przekrystalizowuje sie z 40 ml acetonu. Otrzymuje sie 5,28 g chlorowodor¬ ku estru, o temperaturze topnienia 148—150°C.Przyklad XV. Kwas 3,5-dwumetoksy-4-I-rzed.- izobutoksybenzoesowy. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast brom¬ ku n-propylu stosuje sie 37,5 ml jodku I-rzed.-izo- butylu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 godzin. Otrzy¬ muje sie 31,38 g kwasu. Przekrystalizowany z 75*/o- wego wodnego roztworu metanolu produkt topnieje w temperaturze 123—125 °C.Przyklad XVI. Ester dwuetyloaminoetylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-I-rzed. izobutoksybenzoeso- wego. Z 8 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-I-rzed. izobu- toksybenzoesowego wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie II chlorek kwasowy, który wprowa¬ dza sie w reakcje z 3,99 g dwuetyloaminoetanolu.Pozostalosc podestylacyjna roztworu chloroformo¬ wego przykrystalizowuje sie z 31 ml acetonu. Otrzy¬ muje sie 7,37 g chlorowodorku estru, o tempera¬ turze topnienia 152—154 °C.Przyklad XVII. Ester (N-pirolidyno)-etylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-I-rzed. izobutoksybenzoeso- wego. Z 12 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-I-rzad. izo- butoksybenzoesowego otrzymuje sie w sposób poda¬ ny w przykladzie II surowy chlorek kwasowy, który wprowadza sie w reakcje z 5,43 g N-(2-hydroksyety- 5 lo)-pirolidyny. Pozostalosc podestylacyjna roztworu chloroformowego przekrystalizowuje sie z 40 ml butanonu i otrzymuje 8,65 g chlorowodorku estru, o temperaturze topnienia 153—154°C.Przyklad XVIII. Kwas 3,5-dwumetoksy-II-rzed.- 10 butoksybenzoesowy. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego pod C w przykladzie VII, z ta róznica, ze zamiast bromku n-butylowego stosuje sie 41 ml bromku Il-rzed.-butylu i mieszanine reakcyjna zada¬ je dodatkowo 7,5 g jodku sodu. Przez hydrolize su- 15 rowego estru metylowego otrzymuje sie 27,5 su¬ rowego kwasu, który przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny z 9 czesci objetosciowych benzyny i 1 czesci objetosciowej acetonu. Temperatura topnienia 127— 128 °C. 20 Przyklad XIX. Ester dwuetyloaminoetylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-:4-II rzed.-butoksybenzoeso- go. Z 8,7 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-II.rzed.-buto- ksybenzoesowego wytwarza sie w sposób podany w przykladzie II surowy chlorek kwasowy, który 25 wprowadza sie w reakcje z 3,68 g dwuetyloamino¬ etanolu. Pozostalosc podestylacyjna roztworu chlo¬ roformowego przykrystalizowuje sie z 35 ml aceto¬ nu. Otrzymuje sie 7,45 g chlorowodorku estru, o temperaturze topnienia 152—153 °C. 30 Przyklad XX. Ester (N-pirolidyno)-etylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-II rzed.-butoksybenzoeso- wego. Z 8 g kwasu 3,5'-dwumetoksy-4-II rzed.-buto- ksybenzoesowego otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie II surowy chlorek kwasowy, który 35 wprowadza sie w reakcje z 3,62 g N-(2-hydroksyety- lo)-pirolidyna. Pozostalosc podestylacyjna roztworu chloroformowego przekrystalizowuje sie dwukrotnie, za kazdym razem z 30 ml butanonu. Otrzymuje sie 4,7 g chlorowodorku estru, o temperaturze topnienia 40 127—129 °C.Przyklad XXI. Kwas 3,5-dwuraetoksy-4^n-amy- loksybenzoesowy. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast bromku n-propylowego stosuje sie 39 ml bromku n-amylo- 45 wego. Przez hydrolize surowego estru metylowego otrzymuje sie 41,5 g kwasu, który przekrystalizowu¬ je z mieszaniny benzyny i acetonu w stosunku 10 :1.Temperatura topnienia 109-^107 °C.Przyklad XXII. Ester dwuetyloaminoetylowy 60 kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-amyloksybenzoesowego.Z 13,4 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n- amyloksybenzo- esowego wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie II surowy chlorek kwasowy, który wprowa¬ dza sie w reakcje z 5 g dwuetyloaminoetanolu. 65 Pozostalosc podestylacyjna roztworu chloroformowe¬ go przekrystalizowuje z 20 ml acetonu. Otrzymuje sie 15,4 estru, o temperaturze topnienia 12&—128 °C.Przyklad XXIII. Ester (N-pirolidyno)-etylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-amyloksybenzoesGwego. 60 Z 13,4 g kwasu 3,5-dwumetoksy-4-n-amyloksyben- zoesowego wytwarza sie w sposób opisany w przy¬ kladzie II surowy chlorek kwasowy, który wprowa¬ dza sie w reakcje z 5,75 g N-(2-hydroksyetylo)-piro- lidyna. Pozostalosc podestylacyjna roztworu chloro- 65 formowego przekrystalizowuje z 40 ml butanu, za-51025 11 wierajacego l°/o wody. Otrzymuje sie 6,36 g estru, o temperaturze topnienia 121—123 °C.Przyklad XXIV. Chlorowodorek kwasu 3,5- dwumetoksy-4- (2'-dwumetyloaminoetoksy)-benzoeso¬ wego. 4 g sodu metalicznego rozpuszcza sie w 180 5 ml metanolu i roztwór zadaje 37 g estru metylowego kwasu 3l5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesowego. Do mieszaniny z utworzonym osadem wkrapla sie w cia¬ gu 1/2 godziny 26,8 g chlorku 2-dwumetyloaminoety- lowego rozpuszczonego w 260 mk abs. benzenu, 10 po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu zadaje sie mieszanine 200 ml benzenu i 200 ml wody i oddziela utworzone fazy. Roztwór benzenowy wy¬ trzasa sie z 200 ml 1 n lugu sodowego i suszy bez- 15 wodnym weglanem potasu, przesacza i zadaje nad¬ miarem roztworu etanolowego kwasu solnego.Wytracony osad przekrystalizowuje sie z mieszani¬ ny z 40 ml acetonu i 34 ml etanolu. Otrzymuje sie 19,05 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 20 3,5-dwumetoksy-4- (2-dwumetyloaminoetoksy)-benzo¬ esowego, o temperaturze topnienia 191—193 °C. 4,9 g chlorowodorku estru metylowego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1% godziny z mieszanina z 15 ml stezonego kwasu solnego i 30 ml wody. Miesza- 25 nine odparowuje sie w prózni do suchosci, krysta¬ liczna pozostalosc miesza sie z acetonem, przesacza i wysusza. Otrzymuje sie 4,42 g chlorowodorku kwasu 3,5-dwumetoksy-4-(2'-dwumetyloaminoetoksy)- benzoesowego. Produkt spieka sie w temperaturze 30 244 °C i rozklada w temperaturze 249—251 °C.Przyklad XXV. Ester dwumetyloaminoetylo- wy kwasu 3,5-dwumetoksy-4-(2'-dwumetyloaminoeto- 2. ksy)-benzoesowego. 10,8 g chlorowodorku kwasu 3,5-dwumetoksy-4- (2'-dwumetyloaminoetoksy)-benzo- 55 esowego ogrzewa sie do wrzenia 1 godzine z 30 ml chlorku tionylu. Nastepnie oddestylowuje sie w prózni nadmiar chlorku tionylu, sucha pozosta¬ losc miesza sie z bezwodnym eterem, przesacza chroniac przed zawilgoceniem i suszy. Otrzymuje 40 sie 16,65 g chlorowodorku chlorku 3,5-dwumetoksy- 4-(2,-dwumetyloaminoetoksy)-benzoilu, który prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny z chloroformu i ace¬ tonu w stosunku 2:1. Temperatura rozkladu 200— 201°C. 45 11,15 g powyzszego surowego chlorowodorku chloru kwasowego rozpuszcza sie w 160 ml bezwod¬ nego chloroformu, wkrapla sie przy chlodzeniu lo¬ dem i mieszaniu 8,4 ml dwumetyloaminoetanolu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnia zwrotna 1 go- 50 dzine. Po oziebieniu wyosabnia sie otrzymany ester w sposób opisany w przykladzie VI. Do roztworu surowego oleistego estru w absolutnym eterze, po usunieciu srodka osuszajacego, dodaje sie w nad¬ miarze etanolowy roztwór kwasu solnego. Wytra- 55 3. eony osad przekrystalizowuje sie z etanolu zawie¬ rajacego 1% wody. Otrzymuje sie 4,12 g dwuchlor- kowodoru estru dwumetyloaminoetylowego kwasu 3,5-dwumetoksy-4-2 (2'-dwumetyloaminoetoksy)-ben- zoesowego. Temperatura topnienia hygroskopijnego 6o produktu wynosi 207—209 °C. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe , 4. 1. Sposób wytwarzania farmakologicznie czynnych zasadowych estrów kwasów 3,5-dwumetoksy-4- 65 12 alkoksybenzoesowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe alkilowa o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym, zawierajaca 2—5 atomów wegla, nasycona lub nienasycona, ewentualnie grupe alkilowa podstawiona grupa zasadowa, zawierajaca azot, taka jak grupa dwumetyloami- nowa lub dwuetyloaminowa, R1 i R2 oznaczaja takie same lub rózne nasycone grupy alkilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, przy czym R1 i R2 moga równiez tworzyc z atomem azotu i ewentualnie z przylaczeniem innego he¬ teroatomu grupe cykliczna, taka jak grupa pi- perydynowa, pirolidynowa, morfolinowa lub me¬ tylomorfolinowa, n = 2 lub 3, znamienny tym, ze kwas 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesowy (kwas syryngowy) lub jego ester, o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym X oznacza atom wodoru albo reszte alkilowa ewentualnie podstawiona zasado¬ wa grupe zawierajaca azot, x wprowadza sie w reakcje ze zdolnym do reakcji estrem o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, a Y oznacza zdolna do reakcji reszte estrowa, taka jak reszta kwasu siarkowego albo reszte kwa¬ su alkilo- lub arylosulfonylowego i otrzymany produkt o wzorze 4 w przypadku, gdy X nie oznacza zadanej w koncowym zwiazku grupy o wzorze 5, przeprowadza sie w znany sposób bezposrednio lub poprzez wolny kwas i odpowied¬ ni halogenek za pomoca zasadowego alkoholu o wzorze 6, w którym R1 R2 i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, lub z jego zdolnym do reakcji estrem w pozadany zwiazek, o wzorze ogólnym 1. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja takie same nasycone grupy alkilo¬ we, a R ma wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze kwas 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoe- sowy lub jego ester, o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru albo reszte alkilowa ewentualnie podstawiona zasadowa grupe zawie¬ rajaca azot, wprowadza sie w reakcje ze zdolnym do reakcji estrem o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza zdol¬ na do reakcji reszte estrowa, taka jak reszta kwasu siarkowego albo reszte kwasu alkilo- lub arylosulfonylowego i otrzymany produkt o wzorze 4 w przypadku, gdy X nie oznacza zadanej w kon¬ cowym zwiazku grupy o wzorze 5, przeprowadza sie w znany sposób bezposrednio lub poprzez wolny kwas i odpowiedni halogenek za pomoca zasadowego alkoholu o wzorze 6, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, lub z jego zdolnym do reakcji estrem w pozadany zwiazek, o wzorze ogólnym

1. Sposób wedlug" zastrz. 1 i 2 znamienny tym, ze estryfikuje sie kwas 3,5-dwumetoksybenzoesowy za pomoca alkoholu wrzacego w temperaturze powyzej 100°C, utworzony ester alkiluje bezpos¬ rednio w mieszaninie reakcyjnej i otrzymany ester kwasu 3,5-dwumetoksy-4-alkoksybenzoeso- wego poddaje hydrolizie, po czym wolny kwas przeprowadza w zasadowy ester. Sposób wedlug zastrz. 1—3 znamienny tym, ze estryfikacje kwasu 3,5-dwumetoksy-4-hydroksy- benzoesowego prowadzi sie za pomoca n-butanolu.51025 cu3o RO -f % CO-Q-(CU2)n CH30 Nzór 1 CH30 HO CNsO \ CO-0-X Nzór Z r - y zór351025 CH30 CH30 o—x HzórA (cH2)n N Uzor 5 HO (CA)n N. 2f Hzór 6 Zaklady Kartograficzne, Wroclaw, zam. 40, naklad 310 egz. Sl PL