Opublikowano: 19.111.1966 50770 KI. 12 o, 25/02 MKP C 07«t UKD |B!BUOTEVr! Wlasciciel patentu: N. V. Philips' Gloeilampenfabrieken, Eindhoven (Ho¬ landia) Sposób wytwarzania nowych 9(3 — 10 a — sterydów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych sterydów o wlasciwosciach farmakologicz¬ nych.W tej grupie sterydów konfiguracja pierscienia sterydowego przy atomach wegla 10, 9, 8, 14 i 13 s jest taka sama jak w dwuhydro-izolumisteronie (lumista-4,22-dien-3-on) (Castells, Proc. of the Chem. Soc. 1958, 7). To znaczy ze mozna przyjac w tej grupie sterydów, iz grupa metylowa pola¬ czona z atomem wegla 10 jest w polozeniu a, ato- 10 my wodoru przy atomach wegla 9 i 8 sa w polo¬ zeniu /?, atom wodoru przy atomie wegla 14 jest w polozeniu a, a grupa metylowa przy atomie wegla 13 jest w polozeniu /S.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- j5 lazku wykazuja konfiguracje przestrzenna pier¬ scienia, która rózni sie od konfiguracji znanych zwiazków ^0/?-metylo-9a-sterydów. Ta szczególna konfiguracja pierscienia nowych sterydów jest za¬ znaczona przez stosowanie przedrostka „retro". 2o Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia retrosterydów o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza uklad 3-keto A4, uklad /l3*5 eteru eno- lowego lub uklad z!3,5-estru enolowego, R8 ozna¬ cza atom wodoru, fluoru lub chloru w polo- 25 zeniu a, f$ lub w plaszczyznie pierscienia, Rb — oznacza podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla 6 i 7, gdy R3 oznacza uklad 3-keto Ax, a nb jest liczba calkowita = 0 lub 1, RJ7 oznacza gru¬ pe fi — hydroksylowa lub zeteryfikowana lub ze- 30 stryfikowana grupe /? — hydroksylowa, a R'w oz^ nacza zwiazana w polozeniu a grupe alkenylowa, zawierajaca 3—6 atomów wegla.W szczególlnosci R'i7 moze oznaczac jedna z na¬ stepujacych grup: H2C=CH—CH2—; H3C—CH= =CH—; grupe o wzorze 3; H2C=CH—CH2—CHj—; H3C—CH=CH—CH2—; H3C—CHj—CH =CH—; gru¬ pe o wzorach 4—12, H2C=CH—CHz—CH2—CH«—; H3C—CH=CH—CHz—CH2 oraz grupe o wzorze 13 i 14.Zwiazki o wzorze 1, otrzymuje sie przez alke- nylowanie zwiazków o wzorze 2, w którym R3, RP, Rb, nb maja wyzej podane znaczenie, za po¬ moca zwiazków o wzorze R'i7Me, w którym R'i7 ma wyzej podane znaczenie, a Me oznacza metal alkaliczny lub grupe -MgX, przy czym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Mg ozna¬ cza atom magnezu.Utworzona przez alkenylowanie grupe 17-^-hy- droksylowa estryfikuje sie alifatycznym kwasem karboksylowym, bezwodnikiem lub halogenkiem kwasowym korzystnie w obecnosci katalizatora lub tez eteryfikuje alkoholem alifatycznym lub alicy- klicznym badz tez mieszanym alkoholem alifatycz- no-aromatycznym, korzystnie w obecnosci kata¬ lizatora. Reakcje alkenylowania moze ewentualnie poprzedzac lub po niej nastepowac fluorowanie lub chlorowcowanie i (lub) odwodornienie przy 6 atomie wegla, w przypadku gdy produkty kon¬ cowe zawieraja uklad 3-keto- /J4 lub enoloeteryfi- 50 7703 50 770 4 kowany albo enoloestryfikowany uklad 3-keto-44.Okreslenie „alkenylowanie" oznacza wprowa¬ dzenie grupy alkenylowej, zawierajacej 3—6 ato¬ mów wegla i jedno podwójne wiazanie wegla z weglem, przy atomie wegla 17 retrosterydu. Wpro¬ wadzanie grupy alkenylowej moze zachodzic wprost lub posrednio, to znaczy, albo w jednostopniowym procesie lub w procesie wymagajacym wiekszej ilosci kolejnych stopni. Grupa alkenylowa moze byc wprowadzona jako taka, na przyklad poprzez odpowiedni zwiazek Grignarda lub przez wpro¬ wadzenie najpierw czesci grupy alkenylowej i zwiazanie w nastepnym stopniu pozostalosci kon¬ cowej pozadanej grupy alkenylowej. Podwójne wiazanie moze byc obecne w poczatkowej wpro- ? wadzanej grupie lub moze byc wprowadzone w koncowej. Tak wiec moze byc najpierw wprowa¬ dzona grupa alkinylowa a nastepnie potrójne wia¬ zanie uwadarnia sie do podwójnego wiazania.Sposób alkenylowania mozna wyjasnic nastepu¬ jaco.Na ogól alkenylowe lub alkinylowe zwiazki Grig¬ narda lub zwiazki alkenydowe lub alkinylowe me¬ talu alkalicznego sa szczególnie odpowiednie do wprowadzania grupy alkenylowej lub alkinylowej, przy atomie wegla 17 w czasteczce retrosterydu.W przypadku reakcji z grupa alkinylowa potrój¬ ne wiazanie nastepnie uwodornia sie do podwój¬ nego. W niektórych przypadkach jest potrzebne chronienie grupy 3-keto, o ile jest obecna. Naste¬ pujace przyklady wyjasniaja niektóre ze znanych metod alkenylowania. 17-keto-retro-steryd wprowadza sie w reakcje z halogenkiem magnezowo-alkenylowym lub halo¬ genkiem magnezowo-alkinylowym na przyklad z chlorkiem allilomagnezowym, stosujac np. eter dwuetylowy, dioksan, tetrahydrofuran jako roz¬ puszczalnik, nastepnie poddaje sie hydrolizie, za pomoca rozcienczonego wodnego roztworu chlor¬ ku amonowego lub chlorowodoru. Jako halogenek alkilomagnezu mozna stosowac bromek propynylo- magnezowy. W obu przypadkach mozna stosowac takie same warunki reakcji. Jednakze reakcja al¬ kenylowania w ostatnim przypadku musi byc za¬ konczona przez uwodornienie potrójnego wiazania do wiazania podwójnego.Stadium uwodorniania prowadzi sie w obecnosci katalizatora uwodornienia, na przyklad Pd/CaCOs lub Pd/BaS04, w srodowisku rozpuszczalnika na przyklad metanolu, etanolu, dioksanu lub pirydy¬ ny.Jezeli w produkcie wyjsciowym wystepuje gru¬ pa 3-keto korzystnie jest ja zabezpieczyc.Tak wiec na przyklad z 3 — (l'-pirolidyno)-re- troandrosta-3,5-dien-3-onu po reakcji z chlorkiem 3-metyloallilomagnezowym, nastepnie rozkladzie zwiazku utworzonego jako produkt posredni re¬ akcji Grignarda i po hydrolizie grupy 3-enamino- wej rozcienczonymi alkaliami, otrzymuje sie 17 a — (2'-metyloallilo) — retro-testosteron, z 3 — (1' — pirolidyno) — retro-androsta-3,5-dien-3-onu, a po reakcji z bromkiem propynyComagnezowym, nastepnie po rozkladzie utworzonego jako produkt posredni zwiazku z reakcji Grignarda i hydrolizie grupy 3 — enaminowej rozcienczonymi alkaliami i uwodornieniu potrójnego wiazania, otrzymuje sie 17 a — (1' — propenylo) — retro — testosteron.Zwiazki z nowej grupy retro sterydów wykazuja nieoczekiwanie korzystne wlasciwosci farmakolo- 5 giczne. Posiadaja one dzialanie przeciwciazowe, wzbudzajace sklonnosc do zgrubienia sluzówek macicy i hamuja plodnosc.Stwierdzono, ze obecnosc grupy fi — hydroksy¬ lowej lub zestryfikowanej lub zeteryfikowanej 10 grupy fi — hydroksylowej przy atomie 17 w pola¬ czeniu z grupa alkenylowa, zawierajaca 3—6 ato¬ mów wegla w pozycji a przy atomie wegla w po¬ lozeniu 17 wraz ze szczególna konfiguracja pier¬ scienia retro-sterydów, ma zasadniczy wplyw na 15 wlasciwosci farmakologiczne. O najwiekszym zna¬ czeniu pod wzgledem farmakologicznym z retro- -sterydów wedlug wynalazku sa te, w których grupa R'17 jest w polozeniu allilowym do atomu wegla 17 pierscienia retro-sterydowego, co znaczy, 20 ze atom wegla 17 jest zwiazany z atomem wegla z grupy alkenylowej, która jest umieszczona w polozeniu allilowym w stosunku do podwójnego wiazania w grupie alkenylowej.Korzystnie jest gdy R'n oznacza grupe 2'-mety- 25 loallilowa, oraz grupe allilowa.Stwierdzono, ze obecnosc podwójnego wiazania przy atomie wegla 6 i(albo) atomu fluoru lub chloru przy atomie wegla 6 w retro-sterydach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, so zwieksza aktywnosc farmakologiczna tych zwiaz¬ ków w porównaniu z aktywnoscia retro-sterydów równiez otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, nie posiadajacych podwójnego wiazania przy atomie C6 i(albo) atomu fluoru lub chloru 35 przy tym weglu. Stwierdzono ponadto, ze obecnosc zR6-eteru enolowego lub 48»5-estru enolowegc w retro-sterydach ma równiez korzystny wplyw na ich aktywnosc farmakologiczna. Ponadto zwiaz¬ ki, w którym R3 oznacza uklad 3-keto AA, R8 jest w atomem wodoru, a nb = O podczas gdy Ri7 ozna¬ cza grupe fi — hydroksylowa lub zeteryfikowana albo zestryfikowana grupe fi — hydroksylowa a R'i7 jest grupa 2' — metyloallilowa, posiadaja równiez szczególnie znaczna aktywnosc farmako- 45 logiczna.Wyzej wymienione zwiazki, a zwlaszcza 17 a — (2/-metyloallilo) — retro-androst-4-en-17-al-3-on, wykazuja nastepujace wlasciwosci farmakologicz¬ ne; podawane doustnie i pozajelitowo dzialaja so przeciwciazowo, wzbudzaja sklonnosc do zgrubie¬ nia sluzówki macicy, utrzymuja ciaze po kastracji, hamuja owulacje, dzialaja nie-estrogenicznie, sil¬ nie przeciw estrogenicznie (w odniesieniu do endo- genicznych estrogenów i egzogenicznego estradio- 55 lu). nie-androgenicznie, nie maskulinizuja plodu zenskiego, przeciw-androgenicznie w stosunku do testosteronu, nie-kortikoidalnie, nie-anabolicznie i hamujaco na przysadke w odniesieniu do sekrecji hormonów gonadotroficznych. 60 Stwierdzono równiez, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku w których R3 ozna¬ cza uklad 3-keto AAf Re atom wodoru* nb—O, Rn — oznacza grupe fi — hydroksylowa lub zeteryfi¬ kowana lub zestryfowana grupe /? — hydroksylo- 65 wa, a R'17 oznacza grupe alkilowa maja aktywnosc3 50 770 4 kowany albo enoloestryfikowany uklad 3-keto-/d4.Okreslenie „alkenylowanie" oznacza wprowa¬ dzenie grupy alkenylowej, zawierajacej 3—6 ato¬ mów wegla i jedno podwójne wiazanie wegla z weglem, przy atomie wegla 17 retrosterydu. Wpro¬ wadzanie grupy alkenylowej moze zachodzic wprost lub posrednio, to znaczy, albo w jednostopniowym procesie lub w procesie wymagajacym wiekszej ilosci kolejnych stopni. Grupa alkenylowa moze byc wprowadzona jako taka, na przyklad poprzez odpowiedni zwiazek Grignarda lub przez wpro¬ wadzenie najpierw czesci grupy alkenylowej i zwiazanie w nastepnym stopniu pozostalosci kon¬ cowej pozadanej grupy alkenylowej. Podwójne wiazanie moze byc obecne w poczatkowej wpro- % wadzanej grupie lub moze byc wprowadzone w koncowej. Tak wiec moze byc najpierw wprowa¬ dzona grupa alkinylowa a nastepnie potrójne wia¬ zanie uwadarnia sie do podwójnego wiazania.Sposób alkenylowania mozna wyjasnic nastepu¬ jaco.Na ogól alkenylowe lub alkinylowe zwiazki Grig¬ narda lub zwiazki alkenyilowe lub alkinylowe me¬ talu alkalicznego sa szczególnie odpowiednie do wprowadzania grupy alkenylowej lub alkinylowej, przy atomie wegla 17 w czasteczce retrosterydu.W przypadku reakcji z grupa alkinylowa potrój¬ ne wiazanie nastepnie uwodornia sie do podwój¬ nego. W niektórych przypadkach jest potrzebne chronienie grupy 3-keto, o dde jest obecna. Naste¬ pujace przyklady wyjasniaja niektóre ze znanych metod alkenylowania. 17-keto-retro-steryd wprowadza sie w reakcje z halogenkiem magnezowo-alkenylowym lub halo¬ genkiem magnezowo-alkinylowym na przyklad z chlorkiem allilomagnezowym, stosujac np. eter dwuetylowy, dioksan, tetranydrofuran jako roz¬ puszczalnik, nastepnie poddaje sie hydrolizie, za pomoca rozcienczonego wodnego roztworu chlor¬ ku amonowego lub chlorowodoru. Jako halogenek alkilomagnezu mozna stosowac bromek propynylo- magnezowy. W obu przypadkach mozna stosowac takie same warunki reakcji. Jednakze reakcja al¬ kenylowania w ostatnim przypadku musi byc za¬ konczona przez uwodornienie potrójnego wiazania do wiazania podwójnego.Stadium uwodorniania prowadzi sie w obecnosci katalizatora uwodornienia, na przyklad Pd/CaC03 lub Pd7BaS04, w srodowisku rozpuszczalnika na przyklad metanolu, etanolu, dioksanu lub pirydy¬ ny.Jezeli w produkcie wyjsciowym wystepuje gru¬ pa 3-keto korzystnie jest ja zabezpieczyc.Tak wiec na przyklad z 3 — (l'-pirolidyno)-re- trqandrosta-3,5-dien-3-onu po reakcji z chlorkiem 3-metyloallilomagnezowym, nastepnie rozkladzie zwiazku utworzonego jako produkt posredni re¬ akcji Grignarda i po hydrolizie grupy 3-enamino- wej rozcienczonymi alkaliami, otrzymuje sie 17 a — (2'-metyloallilo) — retro-testosteron, z 3 — (1' — pirolidyno) — retro-androsta-3,5-dien-3-onu, a po reakcji z bromkiem propynyComagnezowym, nastepnie po rozkladzie utworzonego jako produkt posredni zwiazku z reakcji Grignarda i hydrolizie grupy 3 — enaminowej rozcienczonymi alkaliami i uwodornieniu potrójnego wiazania, otrzymuje sie 17 a — (1' — propenylo) — retro — testosteron.Zwiazki z nowej grupy retro sterydów wykazuja nieoczekiwanie korzystne wlasciwosci farmakolo- s giczne. Posiadaja one dzialanie przeciwciazowe, wzbudzajace sklonnosc do zgrubienia sluzówek macicy i hamuja plodnosc.Stwierdzono, ze obecnosc grupy fi — hydroksy¬ lowej lub zestryfikowanej lub zeteryfikowanej 10 grupy fi — hydroksylowej przy atomie 17 w pola¬ czeniu z grupa alkenylowa, zawierajaca 3—6 ato¬ mów wegla w pozycji a przy atomie wegla w po¬ lozeniu 17 wraz ze szczególna konfiguracja pier¬ scienia retro-sterydów, ma zasadniczy wplyw na 15 wlasciwosci farmakologiczne. O najwiekszym zna¬ czeniu pod wzgledem farmakologicznym z retro- -sterydów wedlug wynalazku sa te, w których grupa R'i7 jest w polozeniu allilowym do atomu wegla 17 pierscienia retro-sterydowego, co znaczy, 20 ze atom wegla 17 jest zwiazany z atomem wegla z grupy alkenylowej, która jest umieszczona w polozeniu allilowym w stosunku do podwójnego wiazania w grupie alkenylowej.Korzystnie jest gdy R'i7 oznacza grupe 2'-mety- 25 loallilowa, oraz grupe allilowa.Stwierdzono, ze obecnosc podwójnego wiazania przy atomie wegla 6 i(albo) atomu fluoru lub chloru przy atomie wegla 6 w retro-sterydach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, so zwieksza aktywnosc farmakologiczna tych zwiaz¬ ków w porównaniu z aktywnoscia retro-sterydów równiez otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, nie posiadajacych podwójnego wiazania przy atomie C6 i(albo) atomu fluoru lub chloru 35 przy tym weglu. Stwierdzono ponadto, ze obecnosc ^3»5-eteru enolowego lub 485-estru enolowegc w retro-sterydach ma równiez korzystny wplyw na ich aktywnosc farmakologiczna. Ponadto zwiaz¬ ki, w którym R3 oznacza uklad 3-keto A*, R6 jest 40 atomem wodoru, a nb = 0 podczas gdy Ri7 ozna¬ cza grupe fi — hydroksylowa lub zeteryfikowana albo zestryfikowana grupe fi — hydroksylowa a R'i7 jest grupa 2' — metyloallilowa, posiadaja równiez szczególnie znaczna aktywnosc farmako- 45 logiczna.Wyzej wymienione zwiazki, a zwlaszcza 17 a — (2/-metyloallilo) — retro-androst-4-en-17-ciI-3-on, wykazuja nastepujace wlasciwosci farmakologicz¬ ne; podawane doustnie i pozajelitowo dzialaja so przeciwciazowe, wzbudzaja sklonnosc do zgrubie¬ nia sluzówki macicy, utrzymuja ciaze po kastracji, hamuja owulacje, dzialaja nie-estrogenicznie, sil¬ nie przeciw estrogenicznie (w odniesieniu do endo- genicznych estrogenów i egzogenicznego estradio- 55 lu), nie-androgenicznie, nie maskulinizuja plodu zenskiego, przeciw-androgenicznie w stosunku do testosteronu, nie-kortikoidalnie, nie-anabolicznie i hamujaco na przysadke w odniesieniu do sekrecji hormonów gonadotroficznych. 6o Stwierdzono równiez, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku w których R3 ozna¬ cza uklad 3-keto A\ Re atom wodoru, nb—O, R17 — oznacza grupe fi — hydrokayiowa lub zeteryfi¬ kowana lub zestryfowana grupe fi — hydroksylo- 65 wa, a R'17 oznacza grupe alkilowa maja aktywnosc/ 5 50 770 6 farmakologiczna której co najmniej jeden aspekt jest rózny od aktywnosci wyzej wymienionej gru¬ py zwiazków, w których R'i7 oznacza 2' — metylo- allilowa grupe. Te zwiazki zawierajace grupe alli- lowa, zwlaszcza 17 a-allilo-retro-androst-4-en-17- -ol-3-on podawane doustnie lub pozajelitowo, sa przeciwciazowe, nie-estrogeniczne, nie-androgenicz- ne, nie-anaboliczne lecz nie przeciw estrogeniczne.Stwierdzono, ze 17 a — allilo-retro-androst-4-en- -17-ol-3-on wykazuje nieoczekiwanie wyzsza ak¬ tywnosc przeciw-androgeniczna niz 17 a — (2'-me- tylaalUilo) — retro-androst-4-en-17-ol-3-on.Wedlug innej metody alkenylowania 17-keto-re- tro-steryd wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem zawierajacym metal alkaliczny i grupe alkinylowa o 2—6 atomach wegla w obecnosci rozpuszczalni¬ ka na przyklad eteru nastepnie rozklada utworzo¬ ny jako produkt posredni zwiazek addycyjny, na przyklad wodnym rozcienczonym chlorkiem amo¬ nowym i uwodornia potrójne wiazanie do wiaza¬ nia podwójnego. W zwiazku alkinylowym metalu alkalicznego, atom metalu alkalicznego, np. sodu, potasu lub litu jest korzystnie zwiazany z jednym z atomów wegla o potrójnym nienasyconym wia¬ zaniu.Jezeli metalem alkalicznym jest lit, moze on byc zwiazany z jednym z innych atomów wegla.W przypadku, gdy zwiazek alkinylowy metalu al¬ kalicznego jest acetylenkiem, produkt reakcji po rozlozeniu utworzonego jako produkt posredni zwiazku addycyjnego, reaguje z metalem alkalicz¬ nym, i nastepuje podstawienie wolnego atomu wodoru z grupy acetylenowej, po czym otrzymany zwiazek dodatkowo sie alkiluje np. halogenkiem alkilu, o 1—4 atomach wegla, nastepnie uwodornia potrójne nienasycone wiazanie w celu wytworze¬ nia 17 p — hydroksy — 17 a — alkenylo-retro-ste- rydu, w którym grupa alkenylowa zawiera 3—6 atomów wegla.Reakcje alkenylowania mozna prowadzic w sro¬ dowisku cieklego NH3 ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak eter dwuetylowy, dio¬ ksan lub tetrahydrofuran. Jezeli retro-steryd za¬ wiera grupe 3-keto, korzystnie jest dodawac ace¬ ton do srodowiska reakcji przed wprowadzeniem retro-sterydu.Zamiast cieklego NH3 mozna stosowac jako sro¬ dowisko reakcji drugo- lub trzeciorzedowy alifa¬ tyczny alkohol, taki jak propanol-2, trzeciorzedowy butanol lub trzeciorzedowy alkohol amylowy, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika takiego jak dioksan, tetrahydrofuran lub benzen albo ich mieszaniny. Jezeli w produkcie wyjsciowym wy¬ stepuje grupa 3-keto, ewentualnie zabezpiecza sie ja w sposób nizej podany.Alkilowanie zwiazkiem zawierajacym metal al¬ kaliczny mozna prowadzic stosujac zwiazek alke- nylolitu, zawierajacy 3—6 atomów wegla, przez co atom metalu moze byc zwiazany z jednym z ato¬ mów wegla o wiazaniu nasyconym, korzystnie z atomem wegla w polozeniu allilowym do pod¬ wójnego wiazania. Jako rozpuszczalniki w tej reakcji mozna stosowac eter naftowy* pentan lub eter dwuetylowy. W wiekszosci, przypadków nie¬ zbedne jest zabezpieczenie grupy 3-keto, o ile gru¬ pa ta wystepuje.Wedlug tych sposobów retro-androsta-4,6-dieno- -3,17-dion moze reagowac z butenolanem-1 pota- 5 sowym, w celu wytworzenia 6-dehydro-17 a-(buty- nylo-l')-retrotestosteronu, który po uwodornieniu daje 6-dehydro-17 a-(butenylo-l')-retro-testosteron.Przez reakcje 3-metoksy-retro-androsta-3,5-dien- -17-onu z allilolitem otrzymuje sie 3-metoksy-17 a -allilo-retro-androsta-3,5-dien-17-ol.Na ogól zabezpieczenie grupy 3-keto prowadzi sie przez przeprowadzenie jej w pochodna, nie reagujaca z srodowiskiem reakcyjnym. Cel ten mozna osiagnac przez przeprowadzenie produktu wyjsciowego w odpowiednia 3-enamine, 3-enoloe- ter, 3-enoloester lub 3-ketal i nastepnie po zakon¬ czeniu reakcji uwalnia sie grupe 3-keto przez hy¬ drolize alkaliami lub kwasem. Sposoby wytwarza¬ nia enoloeterów lub enoloestrów beda dalej wy¬ jasnione, Enaminy wytwarza sie przez reakcje 3-keto-retrosterydów z II-rzed. aminami takimi jak pirolidyna lub piperydyna. 3-ketale wytwarza sie przez reakcje 3-keto-retro-sterydów z alifa¬ tycznym diolem, takim jak glikol etylenowy lub gli¬ kol propylenowy.Estryfikowanie grupy 17 ^-hydroksylowej pro¬ wadzi sie znanymi sposobami acylowania, przez reakcje 17 /?-hydroksy-retro-sterydu z bezwodni¬ kiem kwasu w obecnosci zasady organicznej np. pirydyny lub przez reakcje wyzej wspomnianego produktu addycyjnego 17-keto-retro-sterydu i al¬ kenylowego, alkinylowego zwiazku Grignarda, zwiazku metalu alkalicznego i alkinylu lub metalu alkalicznego i alkenylu z bezwodnikiem kwasu lub halogenkiem kwasowym, przy czym korzystnie sto¬ suje sie chlorek lub bromek kwasowy.Jako bezwodniki lub halogenki kwasowe stosuje sie bezwodniki lub halogenki kwasów na przyklad bezwodniki nasyconych lub nienasyconych alifa¬ tycznych mono- lub dwukarboksylowych kwasów, zawierajacych 2—20 atomów wegla, takich jak kwas octowy, propionowy, walerowy, olejowy, pal¬ mitynowy, bursztynowy i glutarowy, aromatycz¬ nych kwasów takich jak benzoesowy, mieszanych alifatyczno-aromatycznych kwasów, nasyconych lub nienasyconych takich jak fenylopropionowy, cyna¬ monowy lub mieszanych kwasów alifatyczno-ali- cyklicznych takich jak kwas cyklopentylokarboksy- lowy lub cykloheksylopropionowy.Eteryfikowanie grupy 17 ^-hydroksylowej prowa¬ dzi sie przez reakcje halogenku alkilowego lub mieszanego halogenku alifatyczno-aromatycznego, korzystnie chlorku, bromku lub jodku, z 17 /?-hy- droksy-retro-sterydem, w którym atom wodoru w grupie 17 ^-hydroksylowej zostaje zastapiony przez atom alkalicznego metalu, korzystnie litu. Ko¬ rzystnie * stosuje sie halogenek alkilu o 1—6 ato¬ mach wegla nasycony lub nienasycony. Przykla¬ dami halogenków alkilowych i mieszanych halo¬ genków alifatyczno-aromatycznych sa jodek mety¬ lu, bromek etylu, chlorek izopentylu, bromek al- lilu i chlorek benzylu.Podwójne wiazanie przy 6 atomie wegla moze byc wprowadzone przez bezposrednie odwodornie- nie 3-keto-zl4- lub 3-keto-Zl4-6-chloro- lub 3-keto- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6050 770 -/44-6-fluoro-retro-sterydu na przyklad chloroani- lem. Przez dehydrochlorowcowanie 3-keto-J4-6- -chlorowco-retro-sterydu za pomoca organicznej lub nieorganicznej zasady, na przyklad trójmety- lopirydyny, pirydyny lub tlenku wapnia. Przez utlenienie i Oppenauer'a 3-hydroksy-zlM-retro-ste- rydu, w obecnosci chinonu na przyklad benzochi- nonu. Przez utlenienie, Oppenauer'a 3-hydroksy- -/IV-retro-sterydu z nastepna izomeryzacja kwa¬ sowa wiazania 7-dehydro w warunkach zasadni¬ czo wolnych od wody, na przyklad za pomoca kwasu chlorowodorowego rozpuszczonego w niz¬ szym alifatycznym alkoholu.Za pomoca bezposredniego odwodornienia z 6- -chloro-17 a-(l/-metyloallilo)-retro-testosteronu o- trzymuje sie 6-chloro-6-dehydro-17 a-(l'-metyloal- lilo)-retro-testosteron.Za pomoca utlenienia Oppenauer'a z 17-octanu 3, 17 /?-dwuhydroksy-17 a-(propenylu-l')-retro-an- drosta-5,7-dienu otrzymuje sie 17-octan 6-dehy- dro-17-(propenylo-l')-retro-testosteronu.Wprowadzenie w polozenie 6 atomu chloru lub fluoru w celu wytworzenia wedlug wynalazku 6- -chlorowco-retro-sterydów przeprowadza sie naste¬ pujaco: przez bezposrednie chlorowanie 3-keto-44- -retro-sterydu na przyklad za pomoca N-chloroimi- du, takiego jak N-chlorosukcynimid. Przez fluorowa¬ nie lub chlorowcowanie 43»5-3-enoloeteru lub ^85- -3-enoloestru retro-sterydu na przyklad fluor¬ kiem nadchlorylu, N-chloroimidem lub chlorem.Wreszcie przez epoksydowanie 3-keto~^4»e-retro- -sterydu i nastepnie wprowadzenie fluorowodoru lub chlorowodoru do wytworzonego 3-keto-J4-6,7- -epoksydu i odszczepienie wody od utworzonego 3-keto-^M-chlorowco-7-hydroksy-retro-sterydunp. kwasem chlorowodorowym.W wyniku chlorowcowania 2,3-etoksy-17 ct-(bute- nylo-2')-retro-androsta-3,5-dien-17-olu otrzymuje sie mieszanine 6a-fluoro- i 6 jff-fluoro-17 ct-(bute- nylo-2')-retro-testosteronu. # Uklad 3-keto-zl4 wprowadza sie do retro-sterydu w celu wytworzenia retro-sterydów wedlug wy¬ nalazku przez hydrolize kwasem i (lub) zasada ^9,s-3-enoioeteru lub ^l8»5-3-enoloestru retro-stery¬ du. Przez redukcje 3-keto-ZK6-retro-sterydu na drodze katalitycznego uwodornienia lub przez re¬ dukcje metalem alkalicznym takim jak lit, sód lub potas w cieklym amoniaku i ewentualnie na¬ stepnie izomeracje kwasem lub alkaliami utwo¬ rzonego jako produkt posredni 3-keto-46-retro- -sterydu. Przez utlenienie 3-hydroksy /H-retro- -sterydu, na przyklad sposobem Oppenauera lub przez dzialanie dwutlenkiem manganu lub przez dzialanie 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-benzochino- nem.Jezeli w niektórych przypadkach 3-keto-/46-re- tro-steryd zostaje wytworzony jednoczesnie z 3- -keto-^*-retrosterydem albo jako jedyny zwiazek, zwiazek ten moze byc przeprowadzony w pozadany 3-keto-^-retro-steryd przez izomeracje kwasem lub alkaliami. Przez chlorowcowanie atomu wegla w pozycji 4 retro-sterydu, który posiada w nasy¬ conym pierscieniu A w pozycji 3 tlen ketonowy np. N-chlorowcoimidem lub bromem z nastepnym dehydrochlorowcowaniem, na przyklad zasada or-. ganiczna taka jak kolidyna.W przypadku wyzej podanego sposobu utlenia- # nia z 17-octanu-(2'-metyloallilo)-retro-androst-5- 5 -enu otrzymuje sie 17-octan-17-(2'-metyloallilo)- -retro-testosteronu.Uklad ^5,5-3-enoloeteru mozna wprowadzic we¬ dlug wynalazku przez eteryfikowanie 3-keto-d*- -retro-sterydu przez reakcje 3-keto-44-retro-ste- 10 rydu z nasyconym lub nienasyconym alifatycznym lub mieszanym alifatyczno-aromatycznym lub na¬ syconym lub nienasyconym mieszanym alifatycz- no-alicyklicznym alkoholem lub fenolem w obec¬ nosci katalizatora, takiego jak kwas chlorowcowo- 15 dorowy lub zwiazek kompleksowy eteru z trój- fluorkiem boru. Przez reakcje 3-keto-/l4-retro-ste- rydu z ortomrówczanem o wzorze ogólnym H-C(OR)3, w którym R oznacza rodnik nasycony lub nienasycony alifatyczny lub mieszany alifa- 20 tyczno-aromatyczny lub nasycony lub nienasycony mieszany alifatyczno-alicykliczny lub grupe feny- lowa w obecnosci katalizatora takiego jak kwas p-toluenosulfonowy.Wedlug tych reakcji eteryfikowania mozna wy- 25 tworzyc 3-cyElopentylooksy-17 a-(2'-metyloaUllo)- -retro-androsta-3,5-dien-17-ol z 17 a-(2'-metyloal- lilo)-retro-testosteronu. Uklad ids,9-3-enoloestru mozna wprowadzic do retro-sterydu w celu wy¬ tworzenia retro-sterydii wedlug wynalazku przez 30 estryfikacje 3-keto-2l4-retrosterydu bezwodnikiem karboksylowym w obecnosci katalizatora takiego jak kwas para-toluenosulfonowy lub pirydyna, lub reakcje 3-keto-^l4-retrosterydu z estrem karboksy¬ lowym izopropenolu-1 takim jak octan izoprope- nylu, w obecnosci katalizatora takiego jak kwas para-toluenosulfonowy.Okreslenie „karboksylowy" oznacza grupe kar¬ boksylowa w kwasach nasyconych lub nienasyco- 40 nych rozgalezionych lub nierozgalezionych, cy¬ klicznych lub alifatycznych mono- lub dwukarbo- ksylowych o 1—20 atomach wegla, w których czesc alifatyczna czasteczki moze byc podstawiona jednym lub kilku atomami chlorowca, grupami 45 aminowymi, grupami kwasu sulfonowego, oraz w kwasach fenyloalkilowych mono- lub dwukarbo- ksylowych, w których czesc fenylowa czasteczki moze byc podstawiona grupami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, grupami kwasu sulfonowego, gru- 50 parni alkoksylowymi, w których grupa alkilowa jest rozgaleziona lub nierozgaleziona i zawiera 1— 10 atomów wegla i w kwasach, w których czesc alkilowa kwasu fenyloalkilomono- lub dwukarbo- ksylowego zawiera 0—6 atomów wegla i jest rozga- w leziona lub nierozgaleziona, nasycona lub nienasy¬ cona. Przykladami tych kwasów sa kwasy mrów¬ kowy, octowy, akroleinowy, cyklohekaano-mono- -karboksylowy, trójchlorooctawy, aminooctowy, szczawiowy, maleinowy, malonowy, benzoesowy, co tereftalowy, p-etylo-benzoesowy, benzenosulfdno- wy, m-etoksybenzoesowy, fenylooctowy i cynamo¬ nowy.Przez estryfikacje bezwodnikiem karboksylowym otrzymuje sie 8,17 /?-dwuacetoksy-17-allilo-retro- •* androsta-3,5-dien z 17-allilo-retro-testosteronu. 3550 770 9 10 Sposobem wedlug wynallazku otrzymuje sie np. nastepujace zwiazki: 17 a-(2'-metyloallilo)-retro-testosteron; 17-octan 17 a-(2'-metyloallilo)-retro-testosteronu, 17-metyloeter 17 a-(2'-metyloallilo)-retro-testo-. steronu, 3-cyklopentylenoloeter 17 a -(2'-metyloallilo)-re- tro-testosteronu, 3-enolooctan 17-octanu 17 a-(2'-metyloallilo)-re- tro-testosteronu, 17-octan 6 a-chloro-17a (2'-metyloallilo)-retro- < testosteronu, 17-octan 6-/?-chloro-17 a-(2'-metyloallilo)-retro- -testosteronu,' 17-octan 6 a-fluoro-17 a-(2'-metyloallilo)-retro-te- stosteronu, 17-octan 6 /ff-fluoro-17 a-(2'-metyloalliilo)-retro-te- stosteron, 6-dehydro-17a-(2/-metyloallilo)-retro-testosteron, 17-octan 6-dehydro-17 a-(2'-metyloallilo-retro-te- stosteronu, 6 a-chloro-17 a-(2'-metyloallilo)-retro-testosteron; 6 /f-chloro-17 «-(2'-metyloallilo)-retro-testosteron; 6 a-fluoro-17 a-(2'-metyloallilo)-retro-testosteron; 6 £'-fluoro-17 a-(2'-metyloallilo)-retro-testosteron; 6 -chloyo-6-dehydro-l 7 a-(2'-metyloallilo)-retro- - testosteron; . 17-octan 6-chloro-6-dehydro-17 a-(2'-metyloalli- lo)-retro-testosteronu, 6-dehydro-6-fluoro-17a-(2'-metyloaillilo)-retro-te- stosteron; 17-octan 6-dehydro-6-fluoro-17 a-(2'-metyloalli- lo)-retro-testosteronu, 3-etyloenoloeter 17 a-(2'-metyloallilo)-retro-testo¬ steronu, 17 a-(l'-metyloallilo)-retro-testosteron; 17-octan 17 a-(l'-metyloallilo)-retro-testosteronu, 17-metyloeter 17 a-(l'-metyloallilo)-retro-testo- steronu, 3-cyklopentyloenoloeter 17 a-(l'-metyloallilo)-re- tro-testosteronu, 3-enolooctan 17-octanu 17 a-(l'-metyloallilo)-re- tro-testosteronu, 17-octan 6 a-chloro-17 a-(l'-metyloallilo)-retro-te- stosteronu, 17-octan 6 /?-chloro-17 a-(l'-metyloallilo)-retro-te- stosteronu, 17-octan 6 a-fluoro-17 a-(l'-metyloallilo)-retro-te- stosteronu, 17-octan 6 /?-fluoro-17 a-(l'-metyloallilo)-retro-te- stosteronu, 6-dehydro-17a-(l'-metyloalliilo)-retro-testosteron; 17-octan 6-dehydro-17 a-(l'-metyloallilo)-retro-te- stosteronu, 6 a-chloro-17 a-(l'-metyloallilo)-retro-testosteron; 6/?-chloro-17 a-(l'-metyloalllilo)-retro-testosteron; 6 a-fluoro-17 a-(l'-metyloallilo)-retro-testosteron; 6 ^-fluoro-17 a-(l'-metyloallilo)-retro-testosteron; 6-chloro-6-dehydro-17a-(l'-metyloalIlila)-retro- -testosteron; 17-octan 6-chloro-6-dehydro-17 a-(l'-metyloalli- lo)-retro-testosteronu, 6-dehydro-0-fluoro-17 a-(l'-metyloallilo)-retro- - testosteron; 17-octan 6-dehydro-6-fluoro-17 a-(l'-metyloallilo) -retro-testosteronu; 3-etylenoeter 17o(r-metyloallilo)-retro-testoste- ronu; s 17 a-allilo-retro-testosteron; 17-octan 17 a-allilo-retro-testosteronu, 17-octan 17 a-allilo-retro-testosteronu, 17-metyloeter 17 a-allilo-retro-testosteronu, 3-cyklopentyloenoloeter 17 a-allilo-retro-testoste- io ronu, 17-octan 3-enolooctanu 17 a-allilo-retro-testoste¬ ronu, 17-octan 6 a-chloro-17 a-allilo-retro-testosteronu, 17-octan 6 /?-chloro-17a-allilo-retro-testosteronu, 15 17-octan 6 a-fluoro-17 a-allilo-retro-,testosteronu, 6//-fluoro 17 a-allilo-retro-testosteron; 6-dehydro 17 a-allilo-retro-testosteron; 17-octan 6-dehydro-17 a-allilo-retro-testosteronu^ 6 a-chloro-17 a-allilo-retro-testosteron; 20 6 /?-chloro-17 a-allilo-retro-testosteron; 6 a-fluoro-17 a-allilo-retro-testosteron; 6 /?-fluoro-17 a—allilo-retro-testosteron; 6-chloro-6-dehydro 17 a-allilo-retro-testosteron; 17-octan 6-chloro-6-dehydro-17 a-allilo-retro-te- 25 stosteronu, 6-dehydro-6-fluoro-17-allilo-retro-testosteron; 17-octan 6-dehydro-6-fluoro-l7 a-allilo-retro-te¬ stosteronu, 3-etyloenoloeter 17 a-aMilo-retro-testosteronu. 30 Zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku sluza do otrzymywania farmaceutycznych preparatów przez zmieszanie ze stalymi nosnikami, takimi jak sa¬ charoza, laktoza, skrobia, ewentualnie razem z wy¬ pelniaczami, z czynnikami powierzchniowo-czyn- 35 nymi lub smarnymi, takimi jak weglan wapnia lub talk i wytwarza tabletki, pigulki lub proszki lub rozpuszcza w wodzie lub w nietoksycznych ole¬ jach, w celu wytworzenia roztworów do iniekcji, po czym sterylizuje. 40 Przyklad I. a) Do wrzacego roztworu z 3 g retro-androst-4-en-3,17-dienu w 30 ml suchego me¬ tanolu dodano 1,6 ml swiezo destylowanej piroli- dyny, po czym ogrzewanie do wrzenia kontynuo¬ wano w ciagu 10 minut, przepuszczajac powoli przez roztwór strumien azotu. 3-(l'-pirolidyno)-retro-androsta-3,5-dien-17-on poddano krystalizacji równiez w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny i w koncu w temperaturze —25°C w ciagu okolo 50 16 godzin. Krysztaly odessano i przemyto metano¬ lem w temperaturze —25°C i wysuszono w wyso- kiej prózni. Wydajnosc: 3,31 g enaminy o E 1 cm U maksimum = 275 mj*) = 543. 55 Produkt mozna przechowywac bez rozkladu w temperaturze —25°C w atmosferze azotu z wyla¬ czeniem swiatla w ciagu dlugiego czasu. Stosowa¬ no go bez dalszego oczyszczania do wytwarzania 17 a-alkenylo-retro-sterydów za pomoca reakcji co Grignarda. b) Mieszanine 1,0 g magnezu i 10 ml eteru dwu- etylowego oziebiono do temperatury 0°C w atmo¬ sferze azotu. Eter stosowany jako rozpuszczalnik uprzednio osuszono i oczyszczono przez ogrzewa- 05 nie do wrzenia z sodem i benzofenonem wedlug11 50 770 12 sposobu opisanego przez Kharasch'a i Reinmutfra, Grignard Reactions of Nonmetalie Substances, str. 25. Nastepnie podczas mieszania wkraplano do mieszaniny roztwór 3,7 g swiezo przedestylowanego chlorku 2-metyloallilu w 10 ml eteru w ciagu 10 minut. Wkraplacz przemyto 5 ml eteru.Po mieszaniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C dodawano do mieszaniny reakcyjnej stopnio¬ wo zawiesine 3,3 g sproszkowanego 3-(l'-pirolidy- no)-retro-androsta-3,5-dien-17 onu w 100 ml eteru.Mieszanie kontynuowano w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin.Mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc bez mieszania, w* atmosferze azotu, po czym dodano 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i mieszano w ciagu 1 godziny nastepnie oddestylo¬ wano eter w prózni. Pozostalosc przemyto 100 ml 2 n roztworu wodorotlenku potasowego. Pozosta¬ losc rozpuszczono w 200 ml metanolu. Do otrzy¬ manego roztworu dodano 20 ml 2 n roztworu wo¬ dorotlenku potasu, po czym mieszano w tempera¬ turze 50°C w ciagu 45 minut. Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna zobojetniono przez dodanie 40 ml kwasu octowego i oddestylowano metanol w próz¬ ni. Do pozostalosci dodano 1 litr wody i eteru naf¬ towego. Polaczone warstwy organiczne przemyto woda (dwukrotnie), 2 n wodorotlenkiem potasu (trzy razy) i wreszcie woda, az do odczynu obojet¬ nego. Roztwór osuszono nad siarczanem sodowym i odsaczono, po czym rozpuszczalniki usunieto przez destylacje (na koncu w prózni).Pozostalosc (3,01 g) przekrystalizowano z metano¬ lu w temperaturze —25°C. Otrzymano 2,52 g 17 a- -(2/-metyiloallilo)-retro-testosteronu o temperatu¬ rze topnienia 85—91—93°C. Powtórna krystaliza¬ cja dala 1,66 g o niezmienionym zakresie tempera¬ tur topnienia. Wydzielanie sie gazu podczas top¬ nienia wskazywalo, ze rozpuszczalnik byl obecny w substancji. Warstewkowa chromatografia wyka¬ zywala, ze pierwszy krystalizat byl prawie czy¬ sta substancja.Mala ilosc ogrzewano w wysokiej prózni do temperatury 55°C w obecnosci pieciotlenku fosfo¬ ru w ciagu kilku godzin i przekrystalizowano z eteru.Temperatura topnienia 106—108°C. E (4 ma- 1 cm ksimum = 242,5 m^).Znaleziono: C 80,80; 80,45; H 10,10; 9,83.Wyliczono dla C2?Hs402(342,52):C 80,85; H 10,00.Widmo w podczerwieni wykazywalo pasma mie¬ dzy innymi: przy 3490, 3068, 1671, 1616, 1418, 1074, 1002, 884 i 863 cm-1 (w tabletkach KBr).Przyklad II. W sposób opisany w przykla¬ dzie I pod a) i pod b) poddano reakcji retro-an- drost-4-en-3,17-dien z chlorkiem alkilomagnezu w celu wytworzenia 17 a-allilo-retro-testosteronu.Otrzymany produkt wykazywal nastepujace fizycz¬ ne wlasciwosci: temperatura topnienia 74 (a) — 76—78°C. 2 (X maksimum = 242,5 m\a = 16,400.Widmo absorpcyjne w podczerwieni wykazywalo pasma miedzy innymi przy 3636, 3415, 3070, 1669, 1658, 1617, 1418, 1231, 1018, 1000, 920, 897 I 860 cm-1.Otrzymany zwiazek wykazuje sklonnosc do za¬ wierania rozpuszczalnika, takiego jak woda i me¬ tanol.Przyklad III. W sposób opisany w przykla- 5 dzie I pod a) retro-androsta-4,6-dieno, 3,17-dion przeprowadzono w 3,7-dwu-(l'-pirolidyno)-retro- -androsta-3,5-dien-17-on, który alkilowano chlor¬ kiem 2-metyloalllilo-magnezu wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie I pod b), w celu wytworze- 10 nia 6-dehydro-17 a-(2'-metyloallilo)-retro-testoste- ronu. 2 {X 286 mu) = 23.200.Widmo absorpcyjne w podczerwieni wykazywalo miedzy innymi pasma przy 3420, 3054, 1657, 1624, 1582, 1416, 1004 i 879 cm-1. 15 Przyklad IV. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w terapeutyce w po¬ staci pigulek, kapsulek, tabletek i w roztworach do podawania doustnego oraz do stosowania poza 20 jelitowego. Odpowiednie tabletki z 17 a-(2'-metylo- allilo)-retro-testosteronem mozna otrzymywac na przyklad przez stabletkowanie mieszaniny o na¬ stepujacym skladzie: 1,0 mg 17-(2'-metyloallilo)-retro-testosteronu 25 2,5 mg zelatyny 220,0 mg laktozy 24,5 mg talku 2,0 mg stearynianu magnezu 250,0 mg 30 PL