PL50210B1 - - Google Patents

Description

Traktowanie niklem Raneya jest korzystne w procesie usuwania siarki.Sposób wedlug wynalazku polega równiez na bezposrednim alkilowaniu 7- tracykliny czynnikiem alkilujacym, aralkilujacym 50 lub podstawionym aralkilo-alkiluja cym, takim jak halogenek, sulfonian lub siarczan. Sposób bezpo¬ sredniego alkilowania [przeprowadza sie z/lub bez blokowania grupy dwumetyloaminowej w po¬ zycji 4 tetracykliny poddawanej alkilowaniu. Ja- 55 ko grupe blokujaca korzystnie jest stosowac gru¬ pe benzylowa. Nastepnie grupe benzylowa mozna usunac po alkilowaniu gi;upy 7-(i/albo-9-) amino¬ wej tetracykliny ze znanymi sposobami katalitycz¬ nego odbenzyfowania. A wiec 7-(i/albo-9-) nitrote- 60 tracyklina moze reagowac z chlorkiem benzylu tworzac odpowiednia sól czwartorzedowa 7-(i/albo 9-) nitro-4-behzylodwumetyloamihot3tracykliny, na¬ stepnie przeprowadza sie grupe 7-(i/albo 9-) nitro¬ wa w 7-(i/albo-9)-alkilo, aralkilo lub podstawiona u aralkiloamino-^- benzylodwumetyloaminotetracy- kline i produkt koncowy otrzymuje sie przez ka¬ talityczne odbenzylowanie.Inny spos6b blokowania przy czwartorzedowa- niu grupy 4-dwumetyloaminowej w czasteczce te¬ tracykliny w trakcie bezposredniego alkilowania — polega na wytwarzaniu soli. Sole otrzymuje sie latwo, poniewaz grupa 4-dwumetyloaminowa jest bardziej zasadowa wskutek tego tworzy latwiej sól, od bardziej aromatycznych grup aminowych w polozeniu 7-(i/albo 9-) czasteczki tetracykliny poddawanej alkilowaniu. Warunki reakcyjne alki¬ lowania sa bardzo proste i polegaja na wprowa¬ dzeniu w zetkniecie 7-(i/albo-9)-aminotetracykliny z pozadanym czynnikiem alkilujacym, zwykle w obecnosci rozpuszczalnika z ogrzewaniem lub bez ogrzewania.Wedlug wynalazku mozna równiez prowadzic kondensacje 7-(i/albo 9-) aminotetracykliny z mie¬ szanina zwiazków karbonylowych w warunkach reakcji Mannicha, po czym przeprowadza sie re¬ dukcje grup funkcyjnych, innych niz wodór do wodoru.Redukcje mozna prowadzic katalitycznie pod cisnieniem atmosferycznym stosujac na przyklad jako katalizator platyne.Wynalazek dotyczy w szczególnosci sposobu re¬ dukcyjnego alkilowania w celu wytworzenia 6-rV- oksy- lub 6-deoik!sy-6-demetylotetracyklin, zwlasz¬ cza zwiazków, o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza wodór lub grupe metylowa, a R1 i R2 ozna¬ czaja wodór lub grupe monoalkiloaminowa lub dwu- alkiloaminowa "(przy czym alkil jest nizszym alki- lem) pod warunkiem, ze Rt i R2 nie moga ozna¬ czac jednoczesnie atomu wodoru.Sposób wedlug wynalazku polega na wprowa¬ dzeniu w zetkniecie zwiazku, o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza wodór lub grupe metylo¬ wa a Y i Z oznaczaja wodór grupe aminowa, podstawnik, który mozna zredukowac do grupy aminowej, grupe monoalkiloaminowa lub podstaw¬ nik, który mozna zredukowac do grupy monoalki- loaminowej, przy czym wystepujacy alkil jest nizszym alkilem, a Y i Z nie moga oznaczac ato¬ mów wodoru, ze zwiazkiem karbonylowym, o wzorze ogólnym 5, w którym R5 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa, a R6 — wodór lub niz¬ sza grupe alkilowa, w obecnosci czynnika redu¬ kujacego.Rozumie sie pod okresleniem „nizsza grupa alki¬ lowa" grupy alkilowe majace do 6 atomów we¬ gla. Odpowiednimi aldehydami i ketonami do prowadzenia nowego redukujacego alkilowania wedlug wynalazku sa na przyklad formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, n-butyraldehyd, izo- butyraldehyd, aceton, metyloetyloketon, dwuetylo- keton itd.Odpowiednimi podstawnikami, dajacymi sie re¬ dukowac do grupy aminowej moga byc na przy¬ klad grupy: nitrowa, nitrozowa, halogenek dwu- azoniowy, grupy benzenoazowa, podstawiona ben- zenoazowa itd. Gdy Ri i/albo R2 we wzorze ogól¬ nym 3 oznaczaja dwupodstawione grupy aminowe, takie produkty mozna wytwarzac wedlug wyna¬ lazku dwoma drogami. W sytuacji gdy Y i (albo)I Z oznacza grupe aminowa lub podstawnik redu¬ kujacy sie do grupy aminowej, wówczas reduku¬ jace dwualkilowanie zachodzi na niepodstawionej grupie aminowej, przez co otrzymuje sie dwu^ podstawiona grupe aminowa. W sytuacji gdy Y i (albo) Z oznacza grupe monoalkiloaminowa, lub podstawnik redukujacy sie do grupy monoalkilo- aminowej, wówczas redukujace monoalkilowanie zachodzi na podstawionej grupa monoalkilowa gru¬ pie aminowej i otrzymuje sie dwupodstawiona grupe aminowa.Odpowiednimi grupami monoalkiloaminowymi moga byc na przyklad metyloaminowa, etylo- aminowa, n-propyloaminowa, izopropyloaminowa, n-butyloaminowa, izobutyloaminowa itd. Odpo¬ wiednim podstawnikiem redukujacym sie do gru¬ py monoalkiloaminowej moze byc na przyklad formyloaminowa. Specyficznymi produktami wyj¬ sciowymi w procesie wedlug wynalazku sa: 7-ni- tro-6-deoksy-6-demetylotetracyklina, 7-amino-6- deioksy-6-demetyloitetracykliina, 9-nitro-6-deoksy-6- demetylotetracyklina, 9-amino-6-deoksy-6-demety- lotetracyklina, 7,9-dwunitro-6-deoksy-6-deimetylo- tetracyklina, 7,9-dwunitro-6-deoksy-6-demetylote- tracyklina, 7,9-dwuamino-6-deoksy-6-demetylQte- tracyklina-, 7-nitro-6-deoksytetracyklina, 7-amino- -6-deoksytetracyklina, 7-nitro-6-deoksytetracykli- na, 7,9-dwuamino-6-deoksytetracyklina, 9-amino-7- nitro-6-deoksy-6-demetylotetracyklina, 7-formylo- amino-6-deoksy-6-demetylotetracyklina, 9-formy- loamino-6-deoksy-6-demetylotetracyklina, 7-nitro- 9-acetyloamino-6-deoksytetracyklina, chlorek 6- deoksy-6-demetyloftetracykliino - 7 - dwuazoniowy, chlorek 6-deoksy-6-demetylotetracyklino-9-dwu- azoniowy, chlorek 6-deoksytetracyklino-9-dwuazo- niowy, 9-nitro-5-hydroksy-6-deoksytetracyklina, 9- amino-5-hydroksy^6-deoksytetracyklina, 9-amino- 5-nitro-6-demetylo-6-deoksytetracyklina, lla-bro- mo-7-nitro-6-demetylo-6-deoksytetracyklina, lla- bromo-7-amino-6- demefcylo-d-deaksytetracyklina i tym podobne. Tetracyklinowe produkty wyjscio¬ we do procesu wedlug wynalazku mozna wytwa¬ rzac sposobami podanymi w belgijskim opisie pa¬ tentowym nr 577.854 i w austriackim opisie pa¬ tentowym 212.308 (American Cyanamid Company), w artykulach Baeroboom et al., J. A. C. S. 82,1003 (1960) i Boothe et al. J. A. C. S. 82, 1253 (1960), Tetracyklinowe produkty wyjsciowe mozna sto¬ sowac w sposobie wedlug wynalazku albo w po¬ staci wolnych zasad albo w postaci ich. soli z róz¬ nymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami, w zaleznosci od ich rozpuszczalnosci w pozadanym polarnym lub niepolarnym ukladzie rozpuszczalni¬ ków.Sposób redukujacego alkilowania wedlug wyna¬ lazku mozna prowadzic za pomoca chemicznej lub katalitycznej redukcji znanymi metodami. Katali¬ tyczna redukcja jest szczególnie odpowiednia do redukujacego alkilowania pochodnych tetracykli¬ ny. Redukcje te prowadzi sie w rozpuszczalniku odpowiednim do rozpuszczenia wyjsciowej po¬ chodnej tetracykliny i zwiazku karbonylowego w obecnosci katalizatora w postaci metalu i gazowe¬ go wodoru pod cisnieniem, od cisnienia atmosfe¬ rycznego do nadcisnienia. Na ogól, redukujace alkilowanie prowadzi sie korzystnie pod cisnie¬ niem wodoru 1 — 4 Atm. Temperatura w katali¬ tycznym uwodornieniu nie odgrywa zasadniczej roli. Najkorzystniej sze sa temperatury 0° — 50°G, 5 zwykle stosuje sie temperature pokojowa, ponie¬ waz na ogól daje najlepsze wyniki. Katalizatorem moze byc metal np. nikiel lub katalizator na ba^ zie metalu np. chromin miedzi lub szlachetny me¬ tal taki jak subtelnie rozdrobniona platyna, pal¬ io lad lub rod,* Katalizatory ze szlachetnych metali korzystnie stosuje sie na nosnikach takich jak subtelnie rozdrobniony tlenek glinowy, aktywowa¬ ny wegiel drzewny, ziemia okrzemkowa itd.Uwodornienie prowadzi sie az do zaabsorbowania 15 odpowiedniej ilosci wodoru, po czym uwodornie¬ nie zatrzymuje sie.Rozpuszczalniki do katalitycznej redukcji stosu¬ je sie obojetne, tto znaczy niezdolne do reakcji z materialami wyjsciowymi, z produktem reakcji ao i z wodorem, w warunkach reakcji. Do tego celu mozna stosowac rózne rozpuszczalniki dobrane doswiadczalnie w laboratorium w zaleznosci od wlasciwosci wyjsciowej pochodnej tetracykliny.Na ogól katalitycznie redukujace alkilowanie moz- 25 na prowadzic w rozpuszczalnikach takich jak wo¬ da, nizsze alkanole np. metanol, etanol, nizsze alkoksyalkanole, np. 2-metoksyetanol, 2-etoksy- etanol, tetrahydrofuran, dioksan, dwumetylo- formamid itd. 30 w sposobie redukujacego alkilowania mozna sto¬ sowac rózne czynniki redukujace. Mozna prowa¬ dzic redukcje aktywnymi metalami w kwasach mi¬ neralnych, takimi jak np. cynk, cyna lub zelazo w kwasie solnym, dwoma metalami jak miedz- 35 cynk,- eyna-rtec, amalgamat glinu lub amalgamat magnezu, lub kwasem mrówkowym. Redukcja cynkiem i kwasem solnym oraz redukcja kwasem mrówkowym sa najkorzystniejszymi. Gdy stosu¬ je sie w chemicznym redukujacym alkilowaniu 40 uklad wodny, jest czasem pozadane uzycie roz¬ puszczalnika mieszajacego sie z woda, zwlaszcza, gdy wyjsciowa pochodna tetracyklinowa ma ograniczona rozpuszczalnosc w mieszaninie reak¬ cyjnej. Mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik nie 45 powinien zmieniac biegu redukcji, lecz jedynie powodowac znacznie wydajniejsza redukcje, to znaczy krótszy okres redukcji przez spowodowanie lepszego zetkniecia reagentów. Jest wiele rozpu¬ szczalników odpowiednich do tego celu, zwlaszcza 50 odpowiedni jest dwumetyloformamid, dwumetoksy- etan, metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran i tym podobne.Otrzymane produkty wyosobnia sie z mieszanin reakcyjnych po redukujacym alkilowaniu znany- 55 mi sposobami, np. z mieszanin pochodzacych z ka¬ talitycznego uwodornienia, po odsaczeniu katali¬ zatora przez wytracenie za pomoca rozpuszczalni¬ ka takiego jak eter lub heksan, lub stezenie pod zmniejszonym cisnieniem lub przez polaczenie 60 tych dwóch, sposobów. Po chemicznym redukuja¬ cym alkilowaniu mieszaniny reakcyjne poddaje sie traktowaniu w znany sposób w celu otrzyma¬ nia pozadanych produktów koncowych np. wytra¬ caniu, stezaniu ekstrakcji rozpuszczalnikiem lub 65 lacznemu zastosowaniu tych sposobów. Po wy-7 ósobnienitf surowe' produkty mozna oczyszczac znanymi sposobami, jak rekrystalizacja z róznych rozpuszczalników-lub z ukladów mieszanych roz¬ puszczalników, chromatografia, rozdzielenie w przeciwpradzie itd.Typowymi zwiazkami, które mozna wytwarzac za pomoca redukujacego alkilowania wedlug wy¬ nalazku sa na przyklad 7-metylbamino-6-deoksy- -6-demetylotetracyklina, 7-etyloamino-6-deoksy-6- demetylotetracyklina, 7-izopropyioamma-6-deoksy- -6-demetylotetracyklina, ,9-metyloamino-6-deoksy- -6-demetylotetracyklina,. 9-etyloamino-6-deoksy-6- demetylotetracyklina, 9-izopropyloamino-6-deoksy- -6-demetylotetracyklina, 7,9-dwu-(etyloamino)-6- deoksy-6-demetylotetracyklina, 7-dwumetyloamino- -6-deoksy-6-demetylotetracyklina, 9-dwumetylo- amino-6-deoksy-6-demetylotetracyklina 7-metylo- amino- 6-deoksyitetracyklina, 9- ety1 oamin o - 6-deok- sytetracykliina, 7,9-dwu (metyloamino)-6-deoksyite- tracyklina,. 7-dwuetyloamino-6-deoksytetracyklina, 9-dwuetyloamino-6-deoksytetracyklina, 7,9-dwu- (metyloamino)-6-deoksytetracyklina, 7-metyloami- no-9-etyloammo-6-deciksyiteitracyklina i 9-metylo- amino-5-hydroksy-6-deoksytetracyklina.Tetracykliny wytworzone za pomoca redukuja¬ cego alkilowania prowadzonego sposobem wedlug wynalazku sa biologicznie czynne i posiadaja szer¬ szy zakres aktywnosci przeciwbakteryjnej od uprzednio znanych tetracyklin. W szczególnosci 7- metyloamino-S-deoksy-e^demetylotetracyklina po¬ siada bardzo duza aktywnosc przeciwko Staphylo¬ coccus aureus, szczep Rose'a, podawana zarówno doustnie jak i poza jelitowo zainfekowanym my¬ szom.Staphylococcus aureus, szczep Smitha byl ba¬ dany i opisany przez J. M. Smitha i R. J. Dubos w Journ. Exp. Med. 103, 87 (1956) w Instytucie Rockefellera. Staphylococcus, szczep Smitha jest pozytywny wobec koagulazy, negatywny wobec telluranu i wrazliwy na tetracykline, penicyline, streptomycyne, erytromycyne, karbomycyne, neo¬ mycyne, chloramphenicol i nowobiocyne in vitro.Prowadzono próby nad fagiem typowym dla tego szczepu, lecz stwierdzono, ze nie jest on nietypo¬ wy.l * Stophylococcus, szczep Rose (ATCC nr 14,154) wyosobniono klinicznie z wrzodu pacjenta, który nie reagowal na traktowanie tetracyklinami.Stwierdzono, ze organizm ten byl odporny na sto¬ sowanie klinicznie tetracykliny'in vitro i in vivo.Staphylococcus aureus, szczep Rose, jest pozytyw¬ ny wobec koagulazy i telluranu (Me2Te04) i jest odporny na itetracykline, penicyline, streptomy¬ cyne i erytromycyne. Jest wrazliwy na karbomy¬ cyne, neomycyne, chloramphenicol i nowobiocyne in vitro. Staphylococcus aureus szczep Rose bakteriofagowano z nastepujacymi wynikami: Staphylococcus aureus Symbol bakteriofagu szczep Rose 80/81 Stwierdzono, ze podawana dozylnie myszom za¬ kazonym przez Staphylococcus aureus, szczep Smitha 7-metyloamino-6-demetylodeoksytetracy- klina, ma moc okolo 4 razy wieksza od tetracykli- (210 8 ny. Gdy wprowadzono pojedyncza dawke 7-metylo- amino-6-demetylo-6-deoksytetracykliny sonda do¬ ustnie w przypadku zakazenia przez Staphylo^ coccus aureus, szczep Smitha, okazalo sie, ze jest 5 ona 17 razy efektywniejsza od tetracykliny. W do¬ datku, po pojedynczych dawkach podawanych sonda doustnie myszom, poziom plazmy przy sto¬ sowaniu .7-metyloamino-6-demetylo-6-deoksytetra- cykliny jest' okolo 5-krotnie wyzszy od otrzymy- io wanego przy stosowaniu demetylochlorotetracykli- ny.Szczególnie interesujacy jest fakt, ze jedynie 7- metyloamino-6-demetylo-6-deoksytetracyklina jest sposród tetracyklin aktywna przy podawaniu do- 15 ustnym, przy czym posiada nieoczekiwanie wyso¬ ka aktywnosc, wobec-odpornego na tetracykline szczepu Staphylococcus aureus, szczep Rose. To jest jedyna tetracyklina z dotychczas znanych, która wykazuje aktywnosc doustna przeciwko te- 20 moi odpornemu na tetracykline zakazeniu u myszy.Przy dawkach doustnych tak malych jak 16 mg/kg 16 z 20 myszy zainfekowanych Staphylo¬ coccus aureus, szczep Rose i traktowanych 7-me- tyloamino-6-demetylo-6-deoksytetracyklina zylo po 25 7 dniach od zakazenia, podczas gdy 19 z 20 myszy kontrolnych zainfekowanych i nie traktowanych padlo w ciagu 1 dnia. W takich samych warun¬ kach testowych sama tetracyklina jest nieskutecz¬ na w maksymalnych dopuszczalnych dawkach 30 2048 mg/kg.Wynalazek szczególowiej wyjasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. 7-metyloamino-6-deoksy-deme- tylotetracyklina. 35 Roztwór 792,9 mg (1,5 milimola) siarczanu 7-ami- no-6-deoksy-6-demetylotetracykliny w 90 ml me- tylo-cellosolve, 1,5 ml 40%-owego wodnego roz¬ tworu formaldehydu i 300 mg katalizatora 10% palladu na weglu uwodorniano w temperaturze 40 pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym. Pobra¬ nie jednego do póltora równowaznika wodoru zo¬ stalo zakonczone w ciagu 1 — 2 godzin. Kataliza¬ tor odsaczono i pomaranczowy roztwór wlano do 1,5 litra suchego eteru Wytracony osad odsaczono, 45 przemyto dobrze suchym eterem, i wysuszono, wazyl 391 mg. Turbidymetryczne badanie dalo 852 gamma na mililitr. 83 mg próbki chromatografo- wano na obojetnej ziemi okrzemkowej stosujac system podzialu miedzy heptan, octan etylu,. me¬ so tanol i wode w stosunku 45 : 55 : 15 : 6. Zwiazek przechodzil jako wolna zasada, wartosc pH prób¬ ki wynosila 5,0. Produkt eluowany wazyl 15 mg.Analiza: wyliczono dla C22H2507N3; N,—9,47; N(CH3)3 10,15 55 znaleziono: N — 9,71 N(CH3)3 — 10,04 Badanie turbidymetryczne wykazalo 219 gamma na mililitr Rf 0,65 (nitrometan : benzen : pirydyna : bufor o wartosci pH 3,4 20 :10 : 3 : 3).Przyklad II. 7-metyloamino-6-deoksy-6r-da- 60 metylotetracyklina. ' Roztwór 527 mg siarczanu 7-amino-6-deoksy-6- demetylotetracykliny, 0,25 ml 97% kwasu mrówko¬ wego i 0,2 ml 37%-ówego roztworu formaldehydu ogrzewano do wrzenia.'w ciagu 2 godzin. Oziebio- 65 na mieszanine dodano do 100 ml wody:: Chromato-50210 9 10 grafia bibulowa wykazala obecnosc 7-metyloami- no-6-deoksy-6-demetylotetracykliny i jej 4-epime- ,ru. ¦ . .:.-..¦ ^ .: :.:.¦¦,;.. : '\: "z.: "j '.l Przyklad III. 7-metyloamino-6-deoksy-6-de- metylotetracyklina.Roztwór ;278,7 mg siarczanu 7-nitro-6-deoksy-6- demetylotetracykliny w 15 ml.93%-owego metylo- -cellosolve (7% wody), 0,75 ml 40%-owego roztwo¬ ru formaldehydu i 50 mg katalizatora w postaci 10% palladu na weglu uwodorniano w temperatu¬ rze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym.W ciagu 2 godzin nastapila zakonczenie pobiera¬ nia (4 równowazniki) wodoru. Po usunieciu kata¬ lizatora przez' odsaczenie, roztwór wlano do 300 ml suchego eteru. Wytracony osad odsaczony, przemyty dobrze suchym eterem, wazyl 200 mz.Badanie turbidymetryczne wykazalo 1,600 gamma na mililitr. ;: Przyklad IV. ,/9-metyloammo-6-deoksy^6-de- . metylotetracyklina.Roztwór 233,5 mg chlorowodorku 9-amino-6-de- oksy-6-demetylotetracykliny w 8 ml 0,1 n meta¬ nolowego kwasu-solnego, 15 ml metylocellosolve, 0,5 ml 40%-owego wodnego roztworu formaldehy¬ du i 100 mg katalizatora-w postaci 10% palladu na weglu uwodorniano w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym. W ciagu mniej niz 1 godziny zostalo zakonczone pobranie jednego do póltora równowaznika wodoru. Wówczas kata¬ lizator odsaczono i roztwór wlano do 250 ml su¬ chego eteru. Osad dobrze przemyto i wysuszono.Waga — 171 mg.Przyklad V. 9-metyloamino-6-deoksy-6-de- metylotetracyklina.Roztwór 114,8 mg 9-nitro-6-deoksy-6-demetylo- tetracykliny w 20 ml metanolu zawierajacego 2,5 ml 0,1 n metanolowego roztworu kwasu solnego, 0,4 ml 40%-owego wodnego roztworu formaldehy¬ du i 50 mg katalizatora w postaci 10%-owego pal¬ ladu na weglu uwodorniano w temperaturze po¬ kojowej pod cisnieniem atmosferycznym. Pobie¬ ranie wodoru (85% teorii) zakonczono w ciagu 1 godziny. Po odsaczeniu katalizatora roztwór odpa¬ rowano do sucha, wazyl 115 mg.Przyklad VI. 7Tetyloamino-6-deoksy-6-de- metylotetracyklina.Roztwór 396 mg siarczanu 7-amino-6-deoksy-6- demetylotetracykliny, w 50 ml metylocellosolve uwodorniano w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem atmosferycznym stosujac 2 ml acetalde- hydu i 150 mg katalizatora w postaci 10% palladu na weglu. Pobieranie wodoru przerwano po 3 go¬ dzinach i katalizator usunieto przez odsaczenie, a roztwór wlano do 750 ml suchego eteru. Wytra¬ cony osad odsaczono, dobrze przemyto suchym eterem i wysuszono, wazyl 64 mg.Przyklad VII. 7-etyloamino-6-deoksy-6-de- metylotetracyklina.. , W 30 ml metylocellosolve zawieszono 560 mg siarczanu 7-nitro-6-deoksy-6-demetylotetracykliny, 2,1 ml 1 n kwasu siarkowego, 1,0 ml acetaldehydu i 100 mg katalizatora w postaci 10% palladu na weglu drzewnym. Mieszanine mieszano z wodorem w ciagu 1 i 1/2 godziny, po czym katalizator od¬ saczono, a przesacz wlano do okolo 400 ml eteru, z którego wytracal sie staly* lekko zabarwiony pro¬ dukt. Produkt ten po odsaczeniu-i wysuszeniu wa¬ zyl ,582.-mg i - skladal sie glównie z 7-etyloamino- 6-deoksy-6-demetylotetracykliny, 5 Przyklad VIII. 7~izopropyloamino-6-deoksy- -6-demetylotetracyklina.Roztwór 200 mg siarczanu 7-nitro-6-deoksy-6- demetylotetracykliny i 0,15 ml acetonu w miesza¬ ninie z 5,5 ml wody i 5,5 ml etanolu redukowano io w wytrzasarce Paara z wodorem i tlenkiem pla¬ tyny, jako katalizatorem. Katalizator odsaczono, przesacz odparowano w prózni do sucha. Pozo- -stalosc rozpuszczono w 3 ml etanolu i rozcienczo- -no 150 ml eteru. Wydzielony staly produkt wazyl is 155 mg. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.