PL50166B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 3. 1. 1966 50166 KI. 12 o, 25/03 MKP c Q7 f COlt (M/to UKDI 1 !&&?( ft«u£m.i lK; *.;, Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Romaina Jaworska, mgr inz. Zofia- Bury, mgr Henryk Saiwa, prof. dr Marian Kocór Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania cholestedien-5, 7-olu-3 P Cholestedien-5,7-ol-3|} stanowi prowitamine D3.Otrzymuje sie go przez odszczepienie bromowo- doru z 7-bromocholesterylu. W wyniku tej re¬ akcji obok zwiazku o wiazaniach nienasyconych w pozycjach 5,7 powstaje izomer majacy wiaza¬ nia nienasycone w pozycjach 4,6. W zaleznosci od warunków prowadzenia reakcji jeden lub drugi izomer uzyskuje sie z przewaga ilosciowa. Jezeli do reakcji dehydrobromowania estrów lub eterów 7-bromocholesterylu uzyte sa stosowane szeroko jako srodki dehydrobromujace aminy trzeciorze¬ dowe jak dwumetyloanilina, kolidyna itd., wy¬ dajnosc cholestedien — 5,7-olu wynosi zaledwie 10 — 40%, natomiast w wiekszej ilosci powstaje cholestedien 4,6-ol. Znana przyczyna uprzywile¬ jowania powstawania podwójnych wiazan w po¬ zycjach 4,6 polega na tym, ze tylko jedna z epi- merycznych form 7-bromocholesterylu przechodzi po oderwaniu czasteczki bromowodoru w zwiazek o podwójnym wiazaniu w pozycjach 5,7. Prowa¬ dzenie reakcji tak polarnymi reagentami jak aminy trzeciorzedowe lub zasady nieorganiczne powoduje izomeryzacje czasteczki bromochole- sterylu do formy epimerycznej niekorzystnej dla powstania podwójnych wiazan w pozycji 5,7.Z literatury patentowej znane jest stosowanie jako srodków wiazacych chlorowcowodór w tej reakcji aminokwasów albo alkilofosfitów. W re¬ akcji estrów 7-bromocholesterylu z tymi zwiazka¬ mi we wrzacym ksylenie lub toluenie mozna otrzymywac estry cholestedien — 5,7-oli z wy¬ dajnoscia okolo 50%. Wada tych sposobów jest duzy koszt aminokwasów oraz toksycznosc alki¬ lofosfitów. 5 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia cholestedien — 5,7-olu-3fl z estru bromocho- lesterylu przez zastosowanie jako srodka dehy- drohalogenizujacego tlenku etylenu. Sposobem tym otrzymuje sie ester zwiazku o podwójnych 10 wiazaniach w pozycjach 5,7, jak sie okazalo sta¬ nowiacy odmiane stereizomeryczna p z wydaj¬ noscia okolo 53 — 55%. Ester ten przez hydrolize przeprowadza sie w cholestedienol.Zastosowanie tlenku etylenu jako czynnika de- 15 hydrohalogenizujacego pozwala na unikniecie sto¬ sowania kosztownych aminokwasów lub manipu¬ lacji z toksycznymi alkilofosfitami. Reakcja z tlenkiem etylenu przebiega znacznie latwiej niz np. z aminokwasami, które jako nierozpuszczalne 20 w organicznym rozpuszczalniku maja sklonnosc opadania na dno i z trudem wchodza w reak¬ cje. Przy stosowaniu tlenku etylenu substraty sa rozpuszczalne w organicznym rozpuszczalniku aromatycznym, np. zwlaszcza w ksylenie, a po 25 oddestylowaniu rozpuszczalnika wraz z tworzaca sie w reakcji bromohydryna pozostaje krystalicz¬ ny czysty zwiazek sterydowy.Wedlug wynalazku ester 7-bromocholesterylu np. benzoesan, rozpuszcza sie w weglowodorze 30 aromatycznym jak ksylen, toluen lub benzen. 5016650166 s 4 Zwlaszcza korzystne jest stosowanie ksylenu ze wzgledu na wyzsza temperature wrzenia. Przez roztwór w temperaturze wrzenia przeprowadza sie gazowy tlenek etylenu. Mozna stosowac tle¬ nek etylenu w mieszaninie z dwutlenkiem we¬ gla. Mieszanina tlenku etylenu z dwutlenkiem wegla jest znana w zastosowaniu do róznych re¬ akcji. Przewaga stosowania mieszaniny z dwu¬ tlenkiem wegla nad stosowaniem czystego tlenku etylenu polega na zwiekszeniu bezpieczenstwa, gdyz mieszanina zawierajaca co najmniej 75% CO2 jest calkowicie nie wybuchowa. Otrzymany ester przeprowadza w znany sposób w choleste¬ dien — 5,7-ol-3.Przyklad. 5,6 g benzoesanu 7-bromocholeste- rylu rozpuszczono w 75 ml suchego ksylenu.Ogrzewano roztwór do wrzenia i przepuszczano w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin mie¬ szanine zawierajaca 25% gazowego tlenku etyle¬ nu i 75% dwutlenku wegla. Nastepnie usunieto ksylen pod zmniejszonym cisnieniem w atmosfe¬ rze azotu. Oleista pozostalosc przekrystalizowano e eteru etylowego uzyskujac benzoesan choleste- dien — 5,7-olu-3|3 o temperaturze topnienia 136 — 138°, wydajnosc wyniosla 53,4% wydajnosci teoretycznej. Otrzymany benzoesan cholestedien — 5,7-olu-3 p dodano do roztworu metanolowe¬ go wodorotlenku sodowego zawierajacego 0,48 NaOH w 23 ml etanolu bezwodnego. Mieszanine 9 ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 20 minut w atmosferze azotu. Nastepnie dodano do goracego roztworu 11 ml H20. Ostudzono do tem¬ peratury pokojowej i pozostawiono w tempera¬ turze 0°. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda do reakcji obojetnej, wysuszono i przekrysta¬ lizowano z acetonu. Otrzymano 7-dehydrochole¬ sterol o czystosci okolo 90% z wydajnoscia 72% w stosunku do benzoesanu cholestedien-olu czyli z wydajnoscia 38,4% w stosunku do benzoesanu 7-bromocholesterylu. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania cholestedien — 5,7-olu-3(i przez odszczepienie bromowodoru z 7-bromocho- 20 lesterylu, znamienny tym, ze jako srodek dehy- drohalogenizujacy stosuje sie tlenek etylenu, któ¬ ry przepuszcza sie przez roztwór estru 7-bromo¬ cholesterylu w rozpuszczalniku aromatycznym, zwlaszcza w ksylenie w temperaturze wrzenia 33 rozpuszczalnika. 10 15 lr<54. RSW „Prasa", Kielce. Nakl. 400 egz. PL