PL49118B1 - - Google Patents

Description

23.XI.1961 Finlandia Opublikowano: 20.111.1965 49118 KI. 12 o, 25 %Joo Twórca wynalazku: dr Chem. Hans Krieger Wlasciciel patentu: Laake Oy, Turku (Finlandia) --¦' » i- •. ,*¦! :wego "¦"' Ilowej Sposób wytwarzania dwupierscieniowych aminóketonów lub ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dwupierscieniowych aminóketonów o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja alkil, cyklo- alkil, aryl, aralkil lub taikze razem z N pierscien heterocykliczny, ewentualnie zawierajacy dalszy heteroatom, na przyklad pierscien pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy lub piperazynowy, który moze byc dodatkowo podstawiony nisko- czasteczkowa reszta alkilowa, a X oznacza -CH2— lub —CH2 • CH2—.Wiadomo, ze cykloalifatyczne ketony mozna prze¬ prowadzic w aminoketony przez reakcje z formal¬ dehydem i drugorzedowymi aminami, przy czym niektóre z tych aminóketonów sa farmakologicznie czynne (patrz szwajcarski opis patentowy nr 347.829 — Badische Anilin — und Sodafabrik A.G.).Obecnie stwierdzono, ze przez przeprowadzenie takiej reakcji z dwucyklo-(2,2,l)-heptananem (2) i dwucyklo-(2,2,2)-oktanonem otrzymuje sie zwiaz¬ ki o bardzo wartosciowych wlasciwosciach farma¬ kologicznych.Wedlug wynalazku nowe aminoketony wytwarza sie przez reakcje dwucyklo-(2,2,l)-heptononu-(2) lub dwucyklo-(2,2,2)-oktanoniu z aminami dwu¬ rzedowymi lub lich solami i formaldehydem w wod¬ nym roztworze z dodatkiem kwasu mineralnego, przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna. Nie- przereagowany keton wyjsciowy mozna odzyskac z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrakcje za po¬ moca organicznego rozpuszczalnika, na przyklad 10 15 20 25 30 eteru lub przez odpedzenie z para wodna. Amino¬ ketony mozna wydzielic z mieszaniny reakcyjnej bezposrednio jako chlorowodorki albo po zalkali- zowaniu jako wolne aminoketony. Te nowe dwu- piersciendowe aminoketony sa zwiazkami trwaly¬ mi, które mozna bez rozkladu destylowac. Pod¬ czas gdy wolne amlinoketony slabo sie rozpuszcza¬ ja w wodzie lub sa nierozpuszczalne, to sole ich, na przyklad chlorowodorki lub bromki metylu rozpuszczaja sie w wodzie dobrze.Nowe aminoketony sa stosunkowo slabo tok¬ syczne (na przyklad podana podskórnie DL50 dla myszy wynosi okolo 800 mg/kg dla 3-dwumetylo- amiinometylo- i 3-piperydynometylo-dwucyklo- -(2,2,l)-heptanonu-(2)/ i wykazuja w doswiadcze¬ niach przeprowadzanych na zwierzetach dzialanie analgetyczne (usmierzajace boi), odpowiadajace dzialaniu kwasu acetylosalicylowego.Otrzymane amiinoketony mozna stosowac takze jako produkty posrednie przy wytwarzaniu innych zwiazków, a takze mozna je mieszac z innymi odpowiednimi srodkami leczniczymi.Pochodne dwucyklo-(2,2,l)-heptanu wystepuja jak wiadomo w postaciach izomerów endo-egzo wedlug fig. 1. Obecnie wykryto, ze grupa —CH2NRiR2 we wzorze 1 zajmuje pozycje egzo, poniewaz na przyklad w przypadku 3-dwu metyloaminometylo-dwucyklo-(2,2,l)-heptanonu-(2) po usunieciu grupy karbonylowej wedlug sposobu Huang-Mirilon tworzy sie egzo-3-dwumetyloamino- 4911849118 3 metylo-dwucyiklo-(2,2,l)-heptan, którego konfigu¬ racja jest zabezpieczona.Przyklad I. 110 g dwucyklo-(2,2,l)-heptano- nu-(2) (1 mol) ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin z 123,5 g chlorowodorku morfoliny (1 mol) i 120 ml 40°/o-ego roztworu formaliny (1,6 mola) z dodat¬ kiem 1 ml stezonego kwasu solnego. Po oziebieniu usuwa sie* nieprzereagowany dwucyklo-(2,2,1)- -4ieptanan-(2) przez ekstrakcje eterem (lub bezpo¬ srednio odpedza z para wodna), a wodny roztwór alkalizuje stalym weglanem potasowym i ponow¬ nie ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu roztworu eterowego i oddestylowaniu eteru, pozostalosc de¬ styluje sie w wysokiej prózni 3-morfolinometylo- Hdwucyklo-(2,2,l)-hepitanon-(2) destyluje w tem¬ peraturze 102—106°/0,04 mm Hg, z wydajnoscia 72% teorii w stosunku do przereagowanego dwu- cyklo-(2,2,l)-heptaraonu-(2). Roztwór wodny mozna takze odparowac pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany chlorowodorek otrzymac w stanie czystym przez przekrystalizowanie z n-propanolu.Jego temperatura topnienia wynosi 194,0—194,5°.W tabelach 1 i 2 podano niektóre aminoketony wytworzone wedlug wynalazku, wywodzace sie z dwucyklo-(2,2,l)-heptanQnu-(2), wlasciwosci fizycz¬ ne wolnych aminoketonów, a takze temperatury topnienia chlorowodorków i bromków metylu oraz ich dane analityczne, dotyczace zawartosci chlo¬ rowców. Podane zwiazki sa wytwarzane w analo¬ giczny sposób jak w przykladzie I z wyjatkiem zwiazku dwumetyloaminometylowego, który wy¬ tworzono wedlug przykladu II.Przyklad II. 110 g dwucyklo-(2,2,l)-hepta- nonu-(2) (1 mol) ogrzewa .sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin z 135 ml 33°/o-owej dwumetyloaminy (1 mol), 120 ml 40Vo-owego roztworu formaliny (1,6 mola) i 100 ml stezonego kwasu solnego. Dalsze postepowanie odbywa sie w sposób podany w przykladzie I.Dwumetyloaminometylo- dwucyklo- (2,2,1)- hepta- non-(2) wrze w temperaturze 58—61° (0,02 mm Hg). 5 Wydajnosc wynosi 48% teorii w stosunku do prze¬ reagowanego dwucyklo-(2,2,l)-heptanonu-(2).Zamiast formaldehydu mozna stosowac takze paraformaldehyd.Wytwarzanie soli odbywa sie znanym sposobem. 10 Reakcje z dwucyklo-(2,2,2)-oktanonami przepro¬ wadza sie w analogiczny sposób jak w przykladzie 1 i II. Otrzymany 3-piperydyno-dwucykio-(2,2,2)- -oktanon charakteryzuje sie nastepujacymi dany¬ mi fizycznymi: wrze w temperaturze 115-—120° 15 (0,03 mm Hg), nD2° 1.5060, D420 1.0159, MD 64.73 (MD obliczone 64.20), temperatura topnienia jodku metylu 3-piperydyno-dwucyklo-(2,2,2)-oktanonu wynosi 206,5—208° (z mieszaniny etanolu i eteru 2 : 1), wzór Ci5H26NOJ (336,28), obliczono: C 49,59, 20 H 7,21, N 3,85; otrzymano: C 49,35, H 7,36, N 3,97. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania dwupierscieniowych ami- 25 moketonów o wzorze 1, w którym RL i R2 oznacza¬ ja alkil, cykloalkil, aryl, aralkil lub takze razem z N pierscien heterocykliczny, ewentualnie zawie¬ rajacy dalszy heteroatom, na przyklad pierscien pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy lub pi- 30 perazynowy, który moze byc dodatkowo podsta¬ wiony niskoczasteczkowymi resztami alkilowymi, a X oznacza —CH2— lub —CH2 • CH2—, znamien¬ ny tym, ze dwucyklo-(2,2,l)-heptanon-(2) lub dwu- cyklo-(2,2,2)-oktanon poddaje sie reakcji z drugo- 35 rzedowymi aminami lub ich solami i formaldehy¬ dem w temperaturze wrzenia, w obecnosci kwasu mineralnego, a otrzymane aminoketony ewentual¬ nie przeprowadza w pozadane sole. FM3.1 WZÓR!4911.8 1 ° 1 •H fe- .£ <* o 3 PI f o 1 <* z: ^ »° 1 o ! » •r-i | (U 1 Q^ C 1 N n oj Q es K ^ I -l-» II cA cd N— f-i -H ri o p o O. o --1 Eh £0 h o Pi CP «M -P O ts) # £* ta | 1 CO • <3\ co O* d o Ol co -4- O O \ o r-t <£ 1 (D m cm i-i O ad - o PT X o o y O OJ o- f o o l-H 6 o 00 1 LO GO O ro LO CM XI r-t ? LO lO CM OJ 1 1 co 01 O -*- d Ol -3- d -3- co d o* -*• OJ d o o o t-t 1 LT CO CO CM CM O to CM r-» O rO ro \ / 1 lo Ol co (O O •O _*• O o l-H lo CM O m a o os co r-i l CO OJ 'O CO LH co OJ O lO CM X LTl f—« 1 CNI O Ol co O cJ o _^- o rH CO co co O d o vO co l-l l Ol m i-i co co -r CM O CM r-i O 0 m cvi "W X 1 o • tri m i—• co o rH LO i—« O lO 8 d o o rH CM O r-i co Ol co ¦ o* rH r-i O 1 1 O uo ro O d (7^ ol OS O • rH OJ JT O LO O 6 o vo O r-t ( CJ O rH co CV O OJ Ol ac co . I-H O lo 1 «-H d CT d CD ro O i-» LO O LO rH d O r-i f C^ CM l-H co O ol O r-t tSZ l-H o |0 1 1 ca m 1 ^o I Ol có 1 -4- m O 1-1 CT* LO LO rH d 01 CO H f a0 t-1 r-t o! co cvi CM CM l 1 CM có m W- ló J 149118 *-3 iA M / ocy fi V **fi 0) o fis o r •H 04 £ a G p So [ e * * r-i S7 ^ s °s 0 o ta •i-i r—1 .2- «u r- M *"¦ r^*1 9 u cxS •g d es 2 ¦** -h •* ci fi p ^ (U r* « en • 3 co i-H O fi 09 4- O cA o O -*- Ctf O -4- i—i O i-* l-H O ¦fi +- OJ ^. CJ o O tn ¦O M Ln -i 3 *JB l 1 1 1 t in • r-i o * o O « -4- r-l c O m -*¦ ir» in Ol CI 1 f I l r-l en |H O fi Pi O Pi O ltf •r* O H-» CU O m i-f in rH r • O LO cm rH d P< rv O | o O * m f O C7 << -4- o en ri o O ctl Ph (U -M O O O cn l-H 1 m • rH r"1 m OJ OJ rn t»rH -M O O o O r-l cn OJ O O C3 rn rH • CC rH i-» O § -r» o i. t—i in r-t m o 4 S CM 01 CM ¦3 § O /-. O, h o rn » o PH 03 CO ^» rH rok rH rH O n -p 01 0) o o • l-H C IT H rH 1 CS! cn -*• • i P. O CU l 0 o l-H » 01 n un in OJ rH « rH in r-i I-I O fi Cfi -M o; ¦^ O -p (P O CM r (A 0 i 03 cc d H O r* O, 1 fi O O « Cl CM m • in CM CM_ m • -a- rt rH r-t O g H-» 0) \ ri CU H-» O r-l 1 O • o\ rH 0 i CM CA Cvi ! A CS o w-» f-1 o 1 °* ci CM rn OJ c\I | H-» -p Cl O 8 CO i O ? ci o CM ° Z.G. ,,Ruch" W-wa, zam. 1994-64 naklad -300 egz. PL