Opublikowano: -13.XII.1964 KI 12 p, 10 MKP C 07 d 5fW UKO 31 B L ! Ur, Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Stanislaw Biniecki, mgr Józef Izdebski Wlasciciel patentu: Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Pabianice (Polska) Sposób wytwarzania chlorowodorku N1-(l-ftalazyno)-N2-karbo- etoksyhy drazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia chlorowodorku N1-(l-ftalazyno)-N2-karboeto- ksyhydrazyny, bedacego zwiazkiem o cennych wla¬ sciwosciach farmakologicznych i nadajacym sie do stosowania w lecznictwie.Dotychczas nie ma publikacji, opisujacych sposo¬ by wytwarzania N1-(l-ftalazyno)-N2-karboetoksy- hydrazyny. Czynione byly wprawdzie próby otrzymania tego zwiazku na drodze kondensacji 1-hydrazynoftalazyny z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego w podwyzszonej temperaturze (Druey J. i Ringer B. H., Helv. Chem. Acta 34,195, 1951 r.), jednak nie daly one zamierzonych wyni¬ ków. Otrzymany ta metoda, blizej nie zidentyfiko¬ wany zwiazek, róznil sie bowiem istotnie od N1-(l-ftalazyno)-N2-karboetoksyhydrazyny i jej chlorowodorku oraz nie wykazywal pozadanych wlasciwosci farmakologicznych.Stwierdzono, ze mocna uniknac zamkniecia pier¬ scienia w czasie procesu kondensacji 1-hydrazyno¬ ftalazyny z estrem etylowym kwasu chloromrów¬ kowego i wytworzyc z dobra wydajnoscia czysty chlorowodorek N1-(l-ftalazyno)-N2-karboetoksyhy- drazyny o pozadanych wlasciwosciach farmakolo¬ gicznych, jezeli na 2—2,5 mola 1-hydrazynoftala¬ zyny dziala sie jednym molem estru etylowego kwasu chloromrówkowego w temperaturze poczat¬ kowo ponizej 0°C, a nastepnie w temperaturze 50—120°C. W wyniku reakcji, zgodnie z podanym na rysunku schematem, z dwóch moli 1-hydrazy¬ noftalazyny i jednego mola estru etylowego kwasu chloromrówkowego powstaje jeden mol NMl-fta- lazyno)-N2-karboetoksyhydrazyny oraz jeden mol chlorowodorku 1-hydrazynoftalazyny. Zwiazki te 5 rozdziela sie wykorzystujac ich rózna rozpuszczal¬ nosc w etanolu, po czym NMl-ftalazynoJ-N^-kar- boetoksyhydrazyne przeprowadza sie w chlorowo¬ dorek przez rozpuszczenie w kwasie solnym.Zgodnie z wynalazkiem, na zawiesine 1-hydrazy- io noftalazyny w etanolu dziala sie w temperaturze ponizej 0°C etanolowym roztworem estru etylowe¬ go kwasu chloromrówkowego, a nastepnie ogrzewa i prowadzi reakcje w temperaturze 50—120°C. Pa zakonczeniu reakcji i ochlodzeniu mieszanmy re- 15 akcyjnej, odsacza sie wydzielony chlorowodorek 1-hydrazynoftalazyny, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i pozostalosc rozpuszcza w kwasie solnym dla przeprowadzenia N1-(l-ftalazyno)-N2-karboetoksyhydrazyny w chlo- 20 rowodorek, który wytraca sie przez dodanie eta¬ nolu. Wytracony chlorowodorek odsacza sie, prze¬ mywa etanolem i przekrystalizowuje z goracej wody z dodatkiem etanolu.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio- 25 ny w ponizszym przykladzie.Przyklad. Zawiesine 13 g 1-hydrazynoftala¬ zyny w 500 ml bezwodnego etanolu ochladza sie, mieszajac, do temperatury —10°C. Do zawiesiny 30 wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 4,5 g chlo- 48716 l48716 romrówczanu etylu w 150 ml bezwodnego etanolu i miesza mase reakcyjna w ciagu okolo dwóch go¬ dzin, utrzymujac temperature —10°C. Nastepnie podwyzsza sie temperature do okolo 20°C i miesza przez dalsze dwie godziny, po czym ogrzewa i utrzymuje we wrzeniu przez 15 minut. Po ochlo¬ dzeniu odsacza sie wydzielony chlorowodorek 1-hy- drazynoftalazyny i przemywa go bezwodnym eta¬ nolem. Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze poni¬ zej 50°C. Pozostalosc w ilosci 8,5 g rozpuszcza sie we wrzacym roztworze 3 ml stezonego kwasu sol¬ nego w 15 ml wody i po dodaniu 5 ml 90%-owego etanolu ochladza roztwór do temperatury po¬ nizej 0°C. Wydzielony chlorowodorek NMl-ftalazy- no)-N2-karboetoksyhydrazyny odsacza sie i prze¬ mywa bezwodnym etanolem. Otrzymuje sie 11,5 g surowego produktu, który dla oczyszczenia roz¬ puszcza sie w 15 ml wrzacej wody z dodatkiem 10 ml 96%-owego etanolu i po ochlodzeniu do tem¬ peratury ponizej 0CC odsacza czysty chlorowodorek IS1-(l-ftalazyno)-N2-karboetoksyhydrazyny. Otrzy¬ muje sie 9,8 g produktu o temperaturze topnienia 212°C. PLPublished: -13.XII.1964 KI 12 p, 10 MKP C 07 d 5fW UKO 31 B L! Born, Co-inventors of the invention: prof. Stanislaw Biniecki, Ph.D., Józef Izdebski, M.Sc. Patent owner: Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Pabianice (Poland) The method of producing N1- (l-phthalazine) -N2-carboethoxy drrazine hydrochloride. N1- (1-phthalazine) -N2-carboethoxyhydrazine, which is a compound with valuable pharmacological properties and suitable for use in medicine. So far, there are no publications describing the methods of producing N1- (1-phthalazine) -N2- Although attempts have been made to obtain this compound by condensation of 1-hydrazinophthalazine with chloroformic acid ethyl ester at elevated temperature (Druey J. and Ringer BH, Helv. Chem. Acta 34, 1995, 1951), they failed The obtained by this method, an unidentified compound, differed significantly from N1- (1-phthalazine) -N2-carboethoxyhydrazine and its hydrochloride, and did not show the desired These pharmacological properties have been found to be strongly avoided during the condensation of 1-hydrazine-phthalazine with chloroformic acid ethyl ester and to produce pure N1- (1-phthalazine) -N2-carboethoxyhydrazine hydrochloride in good yield by The desired pharmacological properties are obtained if 2 to 2.5 moles of 1-hydrazinophthalazine are treated with one mole of chloroformic acid ethyl ester at a temperature initially below 0 ° C and then at 50-120 ° C. As a result of the reaction in accordance with the diagram shown in the figure, one mole of NMl-phthalazine) -N2-carboethoxyhydrazine and one mole of 1-hydrazinophthalazine hydrochloride are formed from two moles of 1-hydrazinophthalazine and one mole of chloroformic acid ethyl ester. These compounds are separated on the basis of their different solubility in ethanol and the NM1-phthalazine-N-carboethoxyhydrazine is converted into the hydrochloride by dissolution in hydrochloric acid. According to the invention, into a suspension of 1-hydrazine and nophthalazine. in ethanol, the mixture is treated at a temperature below 0 ° C. with an ethanolic solution of ethyl chloroformic acid, and then heated and the reaction is carried out at a temperature of 50-120 ° C. After the reaction is completed and the reaction mixture is cooled, the liberated 1-hydrazinophthalazine hydrochloride is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is dissolved in hydrochloric acid to convert N1- (1-phthalazine) -N2-carboethoxyhydrazine into hydrochloride which is precipitated by adding ethanol. The precipitated hydrochloride is filtered off, washed with ethanol and recrystallized from hot water with the addition of ethanol. The method according to the invention is further explained in the example below. Example. A suspension of 13 g of 1-hydrazinophthalazine in 500 ml of absolute ethanol is cooled to -10 ° C. with stirring. A solution of 4.5 g of ethyl chloroformate in 150 ml of absolute ethanol is added dropwise to the suspension over 30 minutes, and the reaction mass is stirred for about two hours, keeping the temperature at -10 ° C. The temperature is then raised to around 20 ° C and stirred for a further two hours, then heated and boiled for 15 minutes. After cooling, the separated 1-hydrazinophthalazine hydrochloride is filtered off and washed with anhydrous ethanol. The slurry is evaporated to dryness under reduced pressure at a temperature below 50 ° C. The residue, 8.5 g, is dissolved in a boiling solution of 3 ml of concentrated hydrochloric acid in 15 ml of water and, after adding 5 ml of 90% ethanol, the solution is cooled to below 0 ° C. The isolated NMl-phthalazine) -N2-carboethoxyhydrazine hydrochloride is filtered off and washed with anhydrous ethanol. 11.5 g of crude product are obtained, which for purification are dissolved in 15 ml of boiling water with the addition of 10 ml of 96% ethanol and, after cooling to a temperature below 0 ° C, pure IS1- (1-phthalazine) hydrochloride is filtered off. N2-carboethoxyhydrazine. The product obtained was 9.8 g, m.p. 212 ° C. PL