Obojet¬ na warstwe wodna oddziela sie, przemywa eterem i odparowuje w niskiej temperaturze pod cisnie¬ niem. Pozostalosc suszy sie w prózni nad piecio¬ tlenkiem fosforu do uzyskania surowej soli sodo¬ wej 2,4,5-trójfenylo-3-furylopenicyliny, w postaci bialego proszku (7,42 g). Oznaczenie kolorymetry¬ czne przy uzyciu hydroksylaminy wobec standardu benzylopenicyliny wykazuje 36% czystosci.Produkt w stezeniu 5 mcg/ml hamowal Staph.Oxford, w stezeniu 25 mcg/ml — Staph. I, a w ste¬ zeniu 25 mcg/ml — Staph. 2.Zastosowany w przykladzie tym chlorek 2,4,5- -trójfenylo-3-furoilu otrzymuje sie przez ogrzewa¬ nie odpowiedniego kwasu z chlorkiem tionylu i sla¬ dami pirydyny, usuniecie w prózni nadmiaru re¬ agenta i krystalizacje pozostalosci z lekkiej ropy naftowej, w celu otrzymania bezbarwnych igielek, o temperaturze topnienia 97 — 98°C.Przyklad III. Metoda C. Otrzymywanie 2,4-dwumetoksy-3-chinolilopenicyliny.Do zawiesiny 4,66 g kwasu 2,4-dwumetoksychi- nolino-3-karboksylowego w 32 ml osuszonego chlo¬ roformu dodaje sie w trakcie mieszania 5,8 ml trójetyloaminy, w celu otrzymania przezroczystego, zóltego roztworu. Roztwór ten ochladza sie do tem¬ peratury —20^C, a nastepnie traktuje w ciagu 5 minut roztworem (1,64 mil) chlorku tionylu w 6,5 ml osuszonego chloroformu. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze —20°C.Otrzymany zólty roztwór, zawierajacy chlorek 2,4-dwumetoksychinolino-3-karbonylu dodaje sie w ciagu 10 minut do zawiesiny 4,33 g kwasu 6-ami¬ nopenicylanowego w 100 ml osuszonego chlorofor¬ mu, zawierajacej 2,9 ml trójetyloaminy w trakcie mieszania. Mieszanine miesza sie nadal w ciagu 3 godzin, a nastepnie przesacza. Roztwór odparo-48 409 wuje w niskiej* temperaturze pod cisnieniem, w celu uzyskania brazowej, gumowatej pozostalosci, która wytrzasa sie z 40 ml wody i 150 ml eteru.Wyciag eterowy odparowuje sie w niskiej tem¬ peraturze pod cisnieniem i otrzymuje sie jasno- zólte cialo stale, stanowiace surowa sól trójetylo- aminy z 2,4 - dwumetoksy - 3 - chinolilopenicylina (3,02 g).Oznaczenia kolorymetryczne z hydroksylamina wobec benzylopenicyliny jako standartu wykazuja, ze produkt jest czysty w 39%.Zwiazek ten hamowal Staplu Oxford bedac w stezeniu 12,5 mg/ml, odporny na benzylopenicyli- ne Staph. 1 w stezeniu 25 mcg/ml i odporny na benzylopenicyline Staph. 2 w stezeniu 50 mcg/ml.Kwas 2,4-dwumetoksychinolino-3-karboksylowy 10 15' o temperaturze topnienia 151 — 153°C wytworzono dzialaniem metanolanu sodowego w roztworze al¬ koholu metylowego na 2,4-dwuchlorochinolino-3- karboksylan etylu i zmydlenie.W ponizszych tabelach podano serie chlorków kwasowych, z których kazdy reagowal z kwasem 6-aminopenicylanowym, zgodnie z powyzej opisa¬ nymi metodami. Aktywnosc antybiotyczna w sto¬ sunku do trzech róznych szczepów Staphylococ- cus wyrazono jako Minimalne Stezenie Inhibitora (M.I.C.). Na dole tabeli podano dla porównania od¬ powiednie dane dla penicyliny G. Z trzech szcze¬ pów tylko Staph. Oxford jest wysoce wrazliwy na penicyline G, lecz wszystkie trzy szczepy sa wraz¬ liwe na wiele z nowych penicylin. Staph. 1 i Staph. 2 produkuja penicylinaze.Chlorek kwasowy 2,4,5,-trójmetylo-3-furoilu 4,5- dwumetylo- 2-fenylo- 3-fu- roilu ' 4- bromo- 2,5- dwumetylo- 3- te- noilu 2- karboetoksy- 3,5- dwumetylo- -pirolo-4-karbonylu 5 - metylo- 3- fenyloizo - ksazolo- -4-karbonylu 3,5- dwufenyloizoksazolo- 4- kar- bonylu 3- metylo- 5- fenyloizoksazolo- 4- -karbonylu 3,5- dwumetyloizoksazolo- 4-kar- bonylu 5 - benzylo- 3 -metyloizoksazolo - -4-karbonylu 3-metylo- 5-styrylo- izoksazolo- 1 -4-karbonylu 5- III rzed. -butylo- 3- fenyloizo- ksazoIo-4-karbonylu 5-(2-furylo)- 3-metylo- izoksazo- lo-4-karbonylu 3-metylo- 5-(3\5'- dwumetylo-4'- - izoksazolilo) izoksazolo - 4 - -karbonylu 3-metylo- 5-(2-tienylo)- izoksazo- lo-4-karbónylu 3-(p-chlorofenylo)- 5-metyloizo- ksazolo-4-karbonylu 5-(p-chlorofenylo)- 3-metyloizo- ksazolo-4-karbonylu 3-metylo-5- (o-nitro-fenylo)-izo- ksazolo-4-karbonylu 3- metylo- 5- metylomerkaptoizo- ksazolo-4-karbonylu 1,3,5- trójfenylo- pirazolo-4-kar¬ bonylu 3,5-dwumetylo- l-fsnylopirazolo- -4-karbonylu 1,5-dwumetylo- 3-fenylopirazolo- -4-karbonylu 2,4-dwuchloro- 6-metylopirydy- no-3-karbonylu 2,4-dwumetoksy - 6-metylopiry - | dyno-3-karbonylu Penicylina 2,4,5-trójmetylo-3-furylo- 4,5-dwumetylo-2-fenylo-3-furylo- 4- bromo- 2,5 - dwumetylo- 3- tie- nylo- 2 - karboetoksy - 3,5 - dwumetylo- -4-pirylo- 5-metylo-3-fenylo-4-izoksazolilo- 3,5-dwufenolo-4-izoksazolilo- 3-metylo-5-fenylo- 4-izoksazolilo- 3,5-dmumetylo-4-izoksazolilo- 5 - benzylo- 3 -metylo-4 - izoksazo- lilo- 3- metylo- 5- styrylo- 4- izoksazo- lilo- 5-III rzed. - butylo - 3 - fenyloizo - ksazolo-4-karbonylo- 5- (2-furylo)- 3-metylo- 4-izoksa- zolilo- 3-metylo-5- (3,,5,» dwumetylo- 4*- -izoksazolilo)-4-izoksazolilo- 3-metylo- 5- (2-tienylo)- 4-izoksa- zolilo- 3- (p-chlorofenylo) - 5-metylo - 4- izoksazolilo- 5- izoksazolilo- 3-metylo-5- (o-nitrofenylo)-4-izo- ksazolilo- 3- metylo- 5- metylomerkapto- 4- izoksazolilo- l,3,5-trójfenylo-4-pirazolilo- 3,5-dwumetylo- 1- fenylo-4-pira- zolilo- 1,5-dwumetylo- 3-fenylo-4-pira- zolilo- 2,4- dwuchloro- 6-metylo- 3-piry- dylo- 2,4- dwumetoksy- 6-metylo- 3-pi- rydylo- Metoda B A A A B B B B B B B B B B B B B A A B A B C M.I.C. mcg/ml penicyliny Staph.Oxford 0,6 1,25 0,6 1,25 0,25 2,5 0,1 0,25 0,5 0,1 5,0 0,1 1,25 0,25 0,02 0,02 0,1 0,2 12,5 0,5 1,25 6,0 6,0 Staph. 1 — 6,0 62,5 - 1,25 5,0 1,25 — — 2,5 12,5 2,5 2,5 1,25 0,5 0,5 1,25 • 50,0 5,0 25.0 Staph. 2 — 1 5,0 62,5 — . 1,25 6,25 1,25 — —- 1,25 I 12,5 2,5 5,0 1,25 0,25 0,25 0,5 — 62,5 5,0 — [ 25,0 [48 409 Chlorek kwasowy 2- dwuetyloammo- 4,6- dwumety- lopirymidyno-5-karbonylu 4,6-dwumetylo- 2-metoksypiry- midynp-5-karbonylu 4,6- dwumetoksypirymidyno - 5- karbonylu 4-chloro- 6- metoksypirymidyno- -5-karbonylu 2-etylobenzofurano- 3-karbonylu 1,2-dwumetyloindolo- 3-karbo¬ nylu 2,4-dwuchlorochinolino- 3-karbo¬ nylu 3-etoksy- 2 - metylochinolino- 4- karbonylu 2-etylo- 2-metoksychinolino-4- karbonylu 3,7 - dwumetoksykumaryno - 4- karbonylu Akrydyno-9-karbonylu Penicylina 2-dwuetyloamino- 4,6-dwumety- lo-5-ipirymidylo- 4,6-dwumetylo-2-metoksy-5-piry- midylo- 4,6-dwumetoksy-5-pirymidylo- 4-chloro-6-metoksy-5-pirymidylo- 2-etylo-3-benzofurylo- 1,2-dwumetylo-3-indolilo- 2,4-dwuchloro-3-chinolilo- 3-etoksy-2-metylo-4-chinolilo- 2-etylo-3-metoksy-4-chinolilo- 3,7-dwumetoksy-4-kumarynilo- 9-akrydylo- Penicylina G Metoda C C A A B A B A C A A M.I.C. mcg/ml penicyliny Staph.Oxford 5,0 12,5 2,5 0,5 0,1 0,5 2,5 1,25 2,5 0,6 2,5 0,005 Staph. 1 6,25 25,0 — 50,0 12,5 5,0 25,0 25,0 12,5 50,0 Staph. 2 ~~~ i — i 6,25 12,5 — E 50,0 12,5 5,0 12,5 12,5 12,5 50,0 * Przyklad IV. Przytoczone ponizej penicyliny otrzymano w wyniku reakcji (wymienionych kiwasów z klwaisem 6-ammopenicylanowyim poprzez chlorek kwasowy lub inny odpowiedni produkt posredni zgodnie z postejpowanieim wedlug metody A, \B lub C.Kwas Kwas 3-o-chlorofenylo-5-metyloizoksazolo-4-karbo- ksylówy.Kwas 3-m-chlorofenylo-5-metyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-(2,4-dwuchlorofenylo)-5-metyloizoksazolo- -4-karboksylowy.Kwas 3-(3,4-ti{wuchlorofenylo)-5-metyloizoksazolo- -4-ka'rbokisylowy.Kwas 3-p-tolilo-5-metyloizoksazolo-4-karboksy- lowy.Kwas 3-o-nitrofenylo-5-metyloizoksazolo-4-karbo- ksylowy.Kwas 3-m-nitrofenylo-5-metyloizoksazolo-4-karbo- ksylowy.Kwas 3-p-nitrofenylo-5-metyloizoksazolo-4-karbo- ksylowy.Kwais 3-pHbromofenylo-5HmeityloiZoiksazolo-4- bdksylowy.Kwas 3-p-fluorofenylo-5-metyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-p-metylosulfonylofenylo-5-metyloizoksazo- lo-4-karboksylowy.Kwas 3-p-metoksyfenylo-5-metyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-o-metoksyfenylo-5-metyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-p-etoksyfenylo-5-metyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-(3,4-dwumetoksyfenylo)-5-metyloizoksazo- lo-4-karboksylowy.Penicylina 3-o-chlorofenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-m-chlorofenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina* 3-(2,4-dwuchlorofenylo)- 5- metylo-4-izoksazolilope- nicylina. 3-(3,4- dwuchlorofenylo)- 5-metylo- 4-izoksazolilope- nicylina. 3-p-tolilo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-o-nitrofenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-m-nitrofenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-p-nitrofenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-p-bromofenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-p-fluorofenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-p-metylosulfonylofenylo- 5-metylo- 4-izoksazolilo- penicylina. 3-p-metoksyfenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicyli- na. 3-o-metoksyfenylo-5-metylo- 4-izoksazolilopenicyli- na. 3-p-etoksyfenylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-(3,4-dwumetoksyfenylo)-5-metylo- 4-izoksazolilO- penicylina.48 409 Kwas Kwas 3-p-dwumetyloaminofenylo-5-metyloizoksa- zolo-4-karboksylowy.Kwas 3-a-naftylo-5-metyloizoksazolo-4-karboksy- lowy.Kwas 3-y?-naftylo-5-metyloizoksazolo-4-karboksy- lowy.Kwas 3-fenylo-5-etyloizoksazolo-4-karboksylowy- Kwas 3-p-chlorofenylo-5-etyloizoksazolo-4-karbo- ksylowy.Kwas 3-fenylo-5-izopropyloizoksazolo-4-karboksy- lowy.Kwas 3-fenylo-5-metylomerkaptoizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-metylo-5-o-chlorofenyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-metylo-5-p-bromofenyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-metylo-5-o-jodofenyloizoksazolo-4-karbo- ksylowy.Kwas 3-metylo-5-(2,4-dwuchlorofenylo)-izoksazolo- -4-karboksylowy.Kwas 3-metylo-5-p-toliloizoksazolOT4-karboksy- lowy. Kwas 3-metylo-5-m-nitrofenyloizoksazolo-4-kaT- boksylpwy.Kwas 3-metylo-5-p-nitrofenyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-metylo-5-p-metoksyfenyloizoksazolo-4- karboksylowy.Kwas 3-metylo-5-p-etoksyfenyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-metylo-5-(2,6-dwumetoksyfenylo)izoksazo- lo-4-karboksylowy.Kwas 3-metylo-5-p-metylosulfonylofenyloizoksazo- lo-4-karboksylowy.Kwas 3-metylo- 5-p-fluorofenyloizoksazolo- 4- kar- boksylowy.Kwas 3-metylo-5-p-cyjanofenyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-metylo-5-p-metylomerkaptofenyloizoksa- zolo-4-karboksylowy.Kwas 3-metyIo-5-p-dwumetyloaminofenyloizoksa- zolo-4-karboksylowy.Kwas 3-metylo-5-a-naftyloizoksazolo-4-karboksy- lowy.Kwas 3-metylo-5-/?-naftyloizoksazolo-4-karboksy- lowy.Kwas 3-etylo-5-fenyloizoksazolo-4-karboksylowy.Kwas 3-etylo-5-p-chlorofenyloizoksazolo-4-karbo- ksylowy.Kwas 3-izopropylo-5-fenyloizofcsazolo-4-karboksy- lowy.Kwas 3-III rzed. butylo-5-metyloizoksazolo-4-kar- boksylowy.Kwas 3-metylo-5-cykloheksyloizoksazolo-4-karbo- ksylowy.Kwas 3-cykloheksylo-5-metyloizoksazolo-4-karbo- ksylowy.Kwas 3-a-furylo-5-metyloizoksazolo-4-karboksy- lowy.Kwas 3-a-tienylo-5-metyloizoksazolo-4-karboksy- lowy.Penicylina 3-p-dwumetyloaminofenylo-5-metylo- 4-izoksazoli- lopenicylina. 3-a-naftylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-/?-naftylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-fenylo-5-etylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-p-chlorofenylo-5-etylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-fenylo-5-izopropylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-fenylo-5-metylomerkapto-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5-o-chlorofenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5-p-bromofenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5-o-jodofenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5-(2,4-dwuchlorofenylo)- 4-izoksazolilope¬ nicylina. 3-metylo-5-p-tolilo-4-izoksazolilopenicy lina. 3-metylo-5-m-nitrofenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5-p-nitrofenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo- 5-p-metoksyfenylo- 4-izoksazolilopenicy- lina. 3-metylo-5-p-etoksyfenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5- (2,6-dwumetoksyfenylo)- 4-izoksazolilo¬ penicylina. 3- metylo-5- p-metylosulfonylofenylo- 4-izoksazoli¬ lopenicylina. 3-metylo-5-p-fluorofenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5-p-cyjanofenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5-p-[mlsitylomerkapt!ofenylo-4-izoksazolilo- penicylina. 3-metylo-5- p-dwumetyloaminofenylo- 4-izoksazoli- lopenicylina. 3-metylo-5-a-naflylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5-/?-naftylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-etylo-5-fenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-etylo-5-p-chlorofenylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-izopropylo-5-fenylo-4-izoksazolilopenicylina.III rzed.-butylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-metylo-5-cykloheksylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-cykloheksylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina. 3-a-furylo-5-metylo-4-izoksazolilopenicy lina. 3-a-tienylq-5-metylo-4-izoksazolilopenicylina.f 48 409 Przyklad V. Przytoczone ponizej chinolilowe penicyliny otrzymano w wyniku reakcji wymienionych kwasów z kwasem 6-aminopenicylanowym, poprzez chlorek kwasowy lub inny odpowiedni produkt po¬ sredni, zgodnie z postepowaniem wedlug metody A, B lub C Kwas Kwas 3-metylochinolino-4-karboksylowy.Kwas 3-etylochinolino-4-karboksylowy.Kwas 3-n-propylochinolino-4-karboksylowy.Kwas 3-benzylochinolino-4-karboksylowy.Kwas 3-fenylochinolino-4-karboksylowy.Kwas 3-metoksychinolino-4-karboksylowy.Kwas 3-etoksychinolino-4-karboksylowy.Kwas 3-chlorochinolino-4-karboksylowy.Kwas 3-bromochinolino-4-karboks^lowy.Kwas 2-metylo-3-metoksychinolino-4-karboksy- lowy.Kwas 2-metylo-3-n-propoksychinolino-4-karboksy- lowy.Kwas 2-metylo-3-n-butoksychinolino-4-karboksy- lowy.Kwas 2-etylo-3-etoksychinolino-4-karboksylowy.Kwas 2-etylo-3-n-propoksychinolino-4-karboksy- lowy.Kwas 2-etylo-3-n-butoksychinolino-4-karboksy- lowy.Kwas 2-n-propylo-3-metoksychinolino-4-karboksy- lowy.Kwas 2-n-fpropy(lo-3-e1;o!kBychinolino-4-lkarboksy- lowy.Kwas 2retylo-3-metylochinolino-4-karboksylowy.Kwas 2-n-propylo-3-etylochinolino-4-karboksylo- wy.Kwas 2-fenylo-3-metylo-chinolino-4-karboksylowy.Kwas 2-fenylo-3-etylochinolino-4-karboksylowy.Penicylina 3-metylo-4-chinolilopenicylina. 3-etylo-4-chinolilopenicylina. 3-n-propylo-4-chinolilopenicylina. 3-benzylo-4- chinolilopenicylina. 3-fenylo-4-chinolilopenicylina, 3-metoksy-4-chinolilopenicylina. 3-etoksy-4-chinolilopenicylina. 3-chloro-4-chinolilopenicylina. 3-bromo-4-chinolilopenicylina. 2-metylo-3-metoksy-4-chinolilopenicylina. 2-metylo-3-n-propoksy-4-chinolilopenicylina. 2-metylo-3-n-butoksy-4-chinolilopenicylina, 2-etylo-3-etoksy-4-chinolilopenicylina. 2-eitylo-3-n-propokisy-4-ichin.olilOipeni'Cylina. 2-etylo-3-n-butoiksy-4-chinoliloipenicylina. 2-n-propylo-3-metoksy-4-chinolilopenicylina. 2-n-propylo-3-etoksy-4-chinolilopenicylina. 2-etylo-3-metylo-4-chinolilopenicylina. 2-n-propylo-3-etylo-4-chinolilopenicylina. 2-fenylo-3-metylo-4-chinolilopenicylina. 2-fenylo-3-etylo-4-chinolilopenicylina.Liczne z nowych penicylin otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku posiadaja korzystne wla¬ sciwosci, a mianowicie wzgledna stabilnosc w sto¬ sunku do kwasów, dzieki czemu mozna je stoso¬ wac doustnie. Jako jednostke miary tej trwalosci oznaczono „okresy póltrwania" kilku nowych peni¬ cylin rozpuszczonych w 50%-owym wodnym roz¬ tworze etanolu przy wartosci pH 1,3 i temperatu¬ rze 35°C i porównywano je z odpowiednimi liczba¬ mi dla penicyliny G i penicyliny V. Latwo jest zauwazyc, ze trwalosc penicylin podanych w po¬ nizszej tabeli w stosunku do kwasów w porówna¬ niu z trwaloscia penicyliny V jest korzystniejsze i jest o wiele wieksza od trwalosci penicyliny G.Penicylina 5-metylo-3-fenylo-4-izoksazolilo- 3-metylo-5-fenylo-4-izoksazolilo- 3- p- chlorofenylo- 5- metylo- 4- izo - ksazolilo- 2,4-dwuchloro-6-metylo- 3-pirydylo- 3-etoksy-2-metylo-4-chinolilo- 3,7-dwumetoksy-4-kumarynilo- Penicylina V Penicylina G Okres póltrwania przy wartosci pH 1,3 w temperaturze 35° C | 160 min. 160 min. 150 min. 10 godz. 10 godz. 10 godz. .160 min. | 3V2 min. PL