PL48035B1

PL48035B1 -

Info

Publication number: PL48035B1
Application number: PL48035A
Authority: PL
Filing date: 1961-10-30
Publication date: 1964-02-15

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania" nowych zwiazków heiterocyikfticznyeh o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, nizsza resate alkilowa lub reszte ben¬ zylowa a R2 — atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, albo nizsza grupe alkilowa lub alkoiksytowa.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 przez reakcje podstawionego imidu kwasu bursztynowego o ogólnym wzorze 2, w którym A posiada wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Rz posiada wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci alkalicznego srodka komdeneujacego, zwlaszcza w obecnosci dtfugiego mola zasady o wzorze 2 i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganicznym lub or- tianicznyHi kwasem.Zwiazki ó marze 1 nie sa dotychczas opisa- W temperaturze pokojowej sa one bezbarwnymi, trwale krystalizujacymi zwiazkami, które latwo rozpuszczaja sie w zwyklych rozpuszczalnikach organicznych, jak na przyklad metanol, etanol, aceton, benzen Md. Z kwasami nieorganicznymi i organiczny¬ mi tworza one trwale sole krystalizujace w temperaturze pokojowej.Nowe substancje odznaczaja sie wartoscio¬ wymi wlasciwosciami faimakodyiiaimcznymi, w szczególnosci przez obwodowe i centralne dzialanie na uklad nerwowy. Maja one dziala¬ nie uspokajajace, potegujace narkoze i pod¬ wyzszajace próg fcurczliwosci miesniowej. Sub¬ stancje te hamuja warunkowe reakcje ucieczki u szczurów jak równiez zachodzace w chwi¬ lach napterfla [reakcje emocjonalne; hamuja one takze spontaniczna aktywnosc myszy, jak równiez wywolany przez podawanie amfeta¬ miny stan podraznienia u zwierzat. Niektóre z tych zwiapflfów moga byc stosowane tera-peutycznie, w szczególnosci jako srodki dzia¬ lajace na uklad nerwowy przy leczeniu roz- mait#Ch*, psychicznych objawów podraznienia; inne nadaja sie' jako produkty przejsciowe do otrzymywania leków.Czesciowo jeszcze nieznane produkty wyj¬ sciowe o wzorze 3 moga byc wytworzone na przyklad w nastepujacy sposób: 800 ml bez¬ wodnego toluenu i 141 g chlorku glinu (1;06 mola) miesza sie w kolbie i doprowadza przez chlodzenie woda z lodem do temperatury 15°C. Nastepnie wkrapla sie podczas chlodze¬ nia woda z lodem 141 g (1 mód) chlorku kwasu Y^cMoromasloweg)o tak iszyfclko, bytemperatura nie przekroczyla 15—20°C; dodawanie trwa okolo 20 minut. Nastepnie miesza sde jeszcze W ciagu dalszych 20 minut w tej temperaturze i wylewa mieszanine reakcyjna na lód, dodaje 40 rnl stezonego kwasu solnego, ochladza i eks¬ trahuje kilkakrotnie eterem. Polaczone wycia¬ gi eterowe przemywa sie trzy razy rozcienczo¬ nym roztworem sody, suszy nad chlorkiem wapnia i odparowuje ©ter. Produkt jest po jednorazowej destylacji w wysokiej .prózni wystarczajaco czysty dla zastosowania w reak¬ cji. Do analizy destyluje sie jeszcze raz w próz¬ ni; czysty 4-chloro-p-metylolbutyrofenon wrze w (temperaturze 109°/0,07 mm Hg, nD* = 1,5414.Wprowadzajac do wyzej opisanej reakcji za¬ miast absolutnego toluenu absolutny benzen lub inne bezwodne, podstawione benzeny, na przyklad chlorobenzen, bromobenzen lub trze¬ ciorzedowy butylobenzen, anizol albo fen-tol, ctrzyinuje sie odpowiednio podstawiony 4-chlo- robutyrofenon; w przypadku wymienionych podstawników, reakcja wymiany chlorku kwa¬ su Y~onl|0Tom^i0weSic z pierscieniem fenylo- wym zachodzi zawsze w polozeniu para. iStoisowany jako substancja wyjsciowa imid kwasu bursztynowego o wzorze 2 otrzymuje sie w sposób nastepujacy: l-benzylo-4-pipery- don w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak na przyklad benzen, toluen, ksylen, tetralina itd. poddaje sie reaikcji z astrem alki¬ lowym kwasu cyjanooctowego w obecnosci ka¬ talizatora odszczepiajacego wóde lub miesza¬ nego katalizatora, takiego jak na - przyklad kwas octowy i octan amonowy, stopujac pra¬ cujacy w sposób ciagly oddzielacz wody, w ce¬ lu wytworzenia estru alkilowego kwasu (1-ben* zylo-4-piper3rdylideno)-cyjanooctowego. Do po¬ dwójnego wiazania tej pochodnej przylacza sie cyjanowodór, a powstaly zwiazek zmydla sie stezonym kwasem solnym i poddaje dekarbo- ksylacji do odpowiedniego podstawionego kwa¬ su bursztynowego o wzorze 4. Ten estryfikuje sie absolutnym alkanolem i chlorowodorem do odpowiedniego estru dwualkilowego. Podsta¬ wiony dwuester kwasu bursztynowego prze¬ prowadza sie w zadany podstawiony 8-benzylo- 2,8-dwuazaspiro[4,5]dekano-l,3-dion o wzorze 5 przez ogrzewanie ze zwiazkiem azotowym o wzorze Hi-NH2t na przyklad stezonym wodnym roztworem amoniaku lub pierwszorzedowa al- kiloamina, jak metyloamina, etyloamina itd., lub benzyloamina, zwlaszcza w zamknietym naczyniu. W celu ilosciowej cyidizacji ogrze¬ wa sie wreszcie mieszanine reakcyjna w wy¬ sokiej temperaturze na przyklad 180—250° pod cisnieniem atmosferycznym. Zwiazek o wzorze 5 uwodamia sie nastepnie w nizszym alkoholu alifatycznym wodorem, w obecnosci kataliza¬ tora palladowego, az do ustania pochlaniania wodoru. Otrzymany amid kwasu bursztynowe¬ go o wzorze 2 oczyszcza sie przez destylacje w prózni lub przez krystalizacje jego soli.W nastepujacych przykladach, które wyjas¬ niaja wynalazek, nie ograniczajac jednak jego zakresu, podane sa wszystkie temperatury w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia i wrzenia sa korygowane.Przyklad I. 2-metylo-8H(4,-p-fluorofenylo-4,- keto-butylo)-2,8 -diazaspiro [4,5ldekano - 1,3- dion, 4,1 g 2-metylo-2,8-diazaspiro [4,5] dekano- 1,3-jdionu, 4,8 g 4^chloro-p-fluoro-butyrofenonu i 8 g bezwodnej sody ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w 50 ml n-butanolu w temperaturze 120° i dekantuje « nad sody. Juz na goraco wy¬ traca sie czesc produktu kondensacji. Produkt saczy sie na goraco, odparowuje do suchosci i ekstrahuje pozostalosc etanolem. Wyciag e- tanolowy laczy sie z wyzej otrzymana na filt¬ rze pozostaloscia, malo rozpuszczalna we wszystkich powszechnie stosowanych rozpusz¬ czalnikach substancje zadaje sie nadmiarem 2n kwasu solnego i roztwór odparowuje sie w prózni w temperaturze 80° do suchosci. Po¬ zostalosc krystalizuje sie najpierw z etanolu, a nastepnie z wody. Chlorowodorek 2-mety- lo-8-(4'-p -fluorofenylo - 4'-keto-butylo)-2 -,8- diazaispiro [4,5]dekano-l,3^dionu topnieje w temperaturze 285—286°.- Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-metytlo- 2,8Hdiazaspiro[4,5]deikaino-l,3Hdion otrzymuje sie na przyklad w nastepujacy sposób: Ester: etylowyJcwasucyjonooctowegg i Ir-ben^- - 2 -zylo-4-piperydon ogrzewa sie pod chlodnica - zwrotna z mala iloscia lodowatego kwasu octo¬ wego i octanu amonowego w benzenie, przy ciaglym oddzieleniu wody, przy czym po¬ wstaje ester etylowy kwasu (l-benzylo-4-pipe- rydyiideno)-cyjanooctowego; zólto 4 zabarwione krysztaly o temperaturze topnienia 70—71° kry¬ stalizujace z mieszaniny eteru i eteru nafto¬ wego. Przez traktowanie zwiazku piperydyli- denowego cyjankiem potasowym w wodnym i roztworze etanolu do wiazania podwójnego przylacza sie cyjanowodór. Produkt przylacze¬ nia zmydla sie stezonym kwasem solnym i pod¬ daje dekarboksylacji, a powstaly podstawiony kwas bursztynowy estryfikuje etanoiowym roztworem chlowodoru. Ester etylowy kwasu [(1 -benzylo- 4 -etoksykarbonylopiperydylo)-4]- -octowego wrze w temperaturze 150° przy cis¬ nieniu 0,03 mm slupa rteci (temperatura mie¬ rzona na lazni powietrznej); slalbo zólto zabar¬ wiony olej. Dwuester ogrzewa sie z ciekla me¬ tyloamina w zamknietym naczyniu w tempera¬ turze 180°; po ochlodzeniu pozostawia sie nad¬ miar metyioamdny eto odparowania, a krystali¬ zujaca pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze 200°, przy czym po stopieniu odszczepia sie metyloamina i etanol. Z etanolu krystalizuje ^^metylo-8-benzylo-2,8-diazaspiiro [4,5] dekano- 1.3-dion w postaci duzych, bezbarwnych gra¬ ni astoslupów o (temperaturze topnienia 111^112°. Zwiazek uwodarnia sie w etanolu wodorem, w obecnosci katalizatora pallado-r wego na weglu aktywnym, pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej. 2nme- tylo-2,8-diazaspiro [4,5] dekano-l,3-dion wrze w temperaturze 99°/0,02 mm Hg (temperatura mierzona na lazni powietrznej); jest to silnie hygroskopdjna substancja- która krystalizuje w prostokatnych graniastoslupach o temperaturze topnienia 67°.Przyklad II. 2-metylo^-(4,Hp-fluorofenylo-4'- keto-ibutyilo)- 2,8-diazaspiro [4,5] dekano-1,3- dion. 23,1 g 2-metylo-2,8-diazaspiro [4,5]deka- no-l,3^dionu (0,127 mola), 12,7 g 4-chloro-p- fluoro-butyrofenonu <0,0635 mola) i 0,1 g jodku potasu ogrzewa sie w 80 ml absolutnego to¬ luenu w zamknietym naczyniu w ciagu 36 go¬ dzin w temperaturze 130*V Po ochlodzeniu kry¬ staliczna mieszanine przeplukuje sie benzenem i przesacza; pozostalosc sklada sie z chloro¬ wodorku 2-metylo^2,8rdwuzaspiro [4,5] dekano- 1,3-dionu, temperatura tapnienia 281° po wy¬ suszeniu, na wodnej^^ pompife-prózniowej* Prze¬ sacz uwalnia sie w prózni od rozpuszczalnika w temperaturze 70°„ Otrzymuje sie czerwono zabarwiony olej, który krystalizuje po doda-? niu etanolowego roztworu kwasu solnego do kwasnej reakcji z czerwienia kongo. Nastep¬ nie dodaje sie 40 ml eteru 1 saczy po 4-godzin- nym - przechowaniu w lodówce. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z wody; cMoiowodorek 2-metylo-8 <4'- p-fluorofenylo-4' -keto-ibutylo)- 2,8-diazaspiro [4,5] dekano-l,3-diionu topnieje w temperaturze 285—286°.Stosujac takie same metody, jak opisane juz w przykladzie I i II, otrzymuje sie z 2-metylo 2,8^diazaspiro [4,5]-dekano-l,3-dionu i podsta¬ wionych w polozeniu para-4^chlorowcobutyro* fenomów nastepujace dalsze zwiazki: Chlorowodorek 2-metylo H8 -(4'-R2 - fenylo-4'^ keto^butylo)-2,8-diazaspiro f4,5l dekano-l,3-dio- nu.Przyklad III IV V VI VII VIII Zwiazek 0 wzo¬ rze 1, w którym Ra oznacza: H Chlor brom grupa mety¬ lowa grupa meto- ksylowa trzeciorzedo¬ wa grupa bu- tylowa Tempe- krystali- ratura zuje topnienia z 257° 285—287° 275—277° 270° 265° 294° Metanol/eter/ woda woda woda metanol etanol/woda/ eter etanol/woda Stosujac takie same metody jak opisano w przykladzie I i II otrzymuje sie z 4-chloro-p- fluoro-butyrofenonu i 2-podstawionych 2,8-dia¬ zaspiro [4,5]dekano-l,3-dionów zwiazki zesta¬ wione w nastepujacej taibeli. Podane sa w niej takze wlasciwosci substancji wyjsciowych o wzorze 2, jak równiez ich produkty wstepne o wzorze 5* Wytwarzanie ich odibywa sie we¬ dlug metody, która opisano szczególowo? w przykladzie I. - 3 -a-fti-M^P-ifcuóa^en Pnyklad grapa Ri IX ML = grupa etylowa X 5l- = grupa iaopropylowa XI *L ¦ — grupa n-butylowa XII Ri_ _= grupa benzylowa Ziufazek produkt konoowy o wzorze 1 (chlorowodorek) substancja wyjsciowa o wzorze 2 (wolna zasada) zwiazek o wzorze 5 (wolna zasada) produkt koncowy o wzorze 1 (chlorowodorek) produkt wyjsciowy o wzorze 2 (wolna zasada) (chlorowodorek) produkt koncowy o wzorze 1 1 (wolna zasada) (obojetny naiftaleno-1,5- dwusuJifonian) produkt wyjsciowy o wzorze 2 zwiazek o wzorze 5 (chlorowodorek) produkt koncowy o wzorze 1 (wolna zasada) produkt wyjsciowy o wzorze 2 (wolna zasada) zwiazek o wzorze 5 (chlorowodorek) -2, B-diazaspiro-[4,5l dekano-l,3Hdiony Temperatura topnienia lub wrzenia 282—284° (rozklad) 118°/0,06 mm Hg bezbarwny olej 104° 276—278° 11070,05 mm Hg bezbarwny olej krystalizuja¬ cy przy ochlodzeniu tempe¬ ratura topnienia 79—82° 298—502° (rozklad) 95° 259—241° 12070,06 mm Hg bezbarwny olej krystalizuje po ochlodzeniu temperatura topnienia 60° 273° 120—122° 196°/0,1 mm Hg bezbarwny olej o lepkosci miodu 236—238° ' Krustalim- 1 'e z ¦metanol — etanol etanol — etanol etanol | metanol 1 — etanol metanol — metanol/eter PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków hete¬ rocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w któ- rym Ri oanaeaa atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa albo benzylowa, a R2 — atom (Wodoru, fluoru, chloru lub bromu, lub tez nizsza grupe alkilowa albo alkoksylowa, zna¬ mienny tym, ze imid kwasu bursztynowego o ogólnym wzorze 2, w którym Ri posiada wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ- - 4 -rym R2 posiada wyzej podane znaczenie, a chlorowiec oznacza zwlaszcza chlor lub ibrom, w obecnosci alkalicznego srodka kon- densaijacego, a produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w odlpowiednie sole przez traktowanie nieorganicznymi lutb organicz¬ nymi kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako alkaliczny srodek kondemsujacy stosuje sie zwlaszcza zasade o wzorze 2 w nadmia¬ rze, wynoszacym 1 mol tej zasady.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 2-me- tylo- 2,8-dwuazospiro- t4,5J dekano-l,3-dion i 4-chloro-p-fluoro-butyrofenon.

4. Sposób wedlug zastrz. 1,. znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie^nety- lo- lub 2-izopropylo ewentualnie 2-n-buitylo- 2,8^dwuazospiro 14,51 dekano-l,3-dion i 4- ^hloix)^p-fluoro4)utyirofenon.

5. Sposób wedlug zastrz. I, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie 2-jben- zylo-2,8-dwiuazospiro [4,5] dekano-l,3-dion i 4jChloroHp^butyrofenon. San doz A. G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy% Do opisu patentowego nr 48035 RrN^ A N-CH-CH-CH-CO-\ \-R, / 2 Z 2 x / L Hzórl Cmorow,cc_CHrCH-CH-CO^f /-&z HOOC-CH z HOOC UJzor?) )N-CHfC6H5 Nzór 4 \ N-CH-C H / 2 6 5 klzór5 2575. RSW „Prasa", Kielce. Nakl. 250 e"z. PL