o dnia 26 sierpnia 1963 r.POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 47192 KI. 12 p, 1/0! KI. internat. C 07 d Imperial Chemical Industries Limited *) Londyn, Wielka Brytania The Midland Tar Distillers Limited Oldbury, Wielka Brytania Sposób wytwarzania 2 - /?- maloksyelylopirydyny i jej soli Patent trwa od dnia 26 listopada 1960 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2- p-metoksyetylopirydyny i jej soli. Zwiazki te odznaczaja sie dzialaniem przeciw robaczy- cy u zwierzat laboratoryjnych i domowych i stanowia wskutek tego wartosciowy srodek w leczeniu ludzi i zwierzat.Wedlug wynalazku 2-P-metoksyetylopirydyne, wytwarza sie przez ogrzewanie 2-winylopirydy¬ ny lub 2-|3-hydroksyetylopirydyny z metanolem.Proces prowadzi sie korzystnie przez ogrzewa¬ nie reagentów razem w stanie cieklym lub pary pod cisnieniem atmosferycznym, albo sto¬ sujac nadcisnienie. Korzystnie jest takze sto¬ sowac katalizator w postaci kwasu lub zasa- *)' Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Paul Arnoll i Norman Greenhalgh. dy. Odpowiednia jako katalizator zasada moze byc np. amoniak, wodorotlenek metalu alkali¬ cznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wodo¬ rotlenek sodowy lub wapniowy, czwartorzedowy wodorotlenek amoniowy np. wodorotlenek ben- zylotrójmetyloamoniowy, weglan metalu alka¬ licznego, np. weglan sodowy, trzeciorzedowa amina, dwuetyloanilina lub trójetanoloamina, alkanolan metalu alkalicznego, np. metano- lan sodowy lub potasowy lub sodowy albo po¬ tasowy etanolan lub zywica bedaca wymienia¬ czem anionów np. produkt handlowy znany pod nazwa Amberlit IRA 400 (OH).Odpowiednim katalizatorem kwasowym moze byc np. kwas siarkowy, octowy, fosforowy, kwasna sól, np. fosforan jednosodowy lub pi- rosiarczan potasowy, kwas Lewis'a np. chlorek wapniowy, chlorek cynku lub trójfluorek bonilub zwiazek reagujacy kwasno, np. tlenek gli¬ nowy, lub aktywowana kwasem ziemia np. ak¬ tywowana kwasem ziemia Fullera lub zywica bedaca wymieniaczem kationowym.Proces prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, którym mo¬ ze byc np. nadmiar jednego z reagentów np. metanolu lub moze nim byc toluen, ksylen lub mieszanina dwufenylu i dwufenyloeteru, zna¬ na w handlu jako Dowtherm A.Korzystnymi katalizatorami sa wodorotlenki metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodowy, kwasy mineralne, np. kwas siarkowy i rea¬ gujace kwasno jego sole lub kwasy Lewis'a, np. fosforan jednosodowy, chlorek cynku lub trójfluorek boru. Korzystnie jest stosowac 0,001 —4,0 ilosci molowej katalizatora, scilej 0,2 —0,7 w stosunku do ilosci 2-winylopirydyny lub 2-P-hydroksyetylopirydyny, stosowanej ja¬ ko produkt wyjsciowy.Zrozumiale jest, ze jeden lub obydwa rea¬ genty w tym procesie moga byc wytwarzane in situ, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, które w warunkach reakcji dzialaja juz jako 2-winylppirydyna i metanol lub jako 2-P-hydro- ksyetylopirydyna i metanol, 2-P-hydroksyetylopi- rydyna stosowana jako produkt wyjsciowy mo¬ ze byc wytworzona in situ przez reakcje a-piko- liny i formaldehydu, korzystnie w wodnym sro¬ dowisku reakcji pod nadcisnieniem w tempera¬ turze podwyzszonej, np. przez ogrzewanie a-pi- koliny i wodnego roztworu formaldehydu do temperatury 130—1G0°C w ciagu kilku godzin.Wodne srodowisko reakcji zawierajace w ten sposób otrzymana 2-P-hydroksyetylopirydyne moze byc stosowane jako produkt wyjsciowy bez dalszego oczyszczania lub moze byc oczy¬ szczone przed dalszym zastosowaniem, przez destylacje, w celu usuniecia wody i (albo) nie- przereagowanej a-pikoliny. Mozna równiez, a- pikoline, formaldehyd w postaci wodnego roz¬ tworu lub jako paraformaldehyd lub jako trój- oksymetylen i metanol ogrzewac razem w obe¬ cnosci lub bez katalizatora np. metanolanu sodowego, dostarczajac bezposrednio w jednym stadium procesu 2 - P - metoksyetylopirydyne.Formaldehyd i metanol moga byc stosowane w postaci dwumetyloacetalu formaldehydu przy czym przez ogrzewanie z a-pikolina otrzymuje sie pozadana 2-P-metoksyetylopirydyne. Wre¬ szcie formaldehyd i metanol moga byc zasta* pione przez monochloro- lub monobromodwu- metyloeter (chlorek lub bromek metoksyme- tylowy), przy czym przez ogrzewanie z a-pikoli¬ na otrzymuje sie pozadany produkt 2-p-meto- ksyetylopirydyne.Korzystnie proces prowadzi sie przez ogrze¬ wanie metanolu z 2-winylopirydyna albo z 2- P-hydroksyetylopirydyna w obecnosci wodoro¬ tlenku sodowego, przy nadcisnieniu.Najkorzystniejszym sposobem prowadzenia procesu wedlug wynalazku zarówno ze wzgle¬ dów ekonomicznych jak i czystosci koncowego produktu jest wytwarzanie 2-p-hydroksyetylo- pirydyny in situ z a- pikoliny i wodnego for¬ maldehydu, nastepnie usuniecie wody i nadmia¬ ru a-pikoliny przez destylacje i poddanie otrzy¬ manej surowej p-hydroksyetylopirydyny re¬ akcji z metanolem w obecnosci wodorotlenku sodowego.Jak stwierdzono wyzej nowy zwiazek posia¬ da wartosciowe wlasciwosci przeciwrobaczne.Stwierdzono równiez, ze jest on skuteczny w likwidacji szerokiego zakresu gatunków roba¬ ków, oraz szerokiego zakresu form rozwojo¬ wych tych gatunków u zwierzat laboratoryjnych i domowych. Np. stwierdzono, ze moze byc stosowany do usuwania zarobaczen spowodowa¬ nych przez Heterakis spumosa, Nippostrongilus muris i Nematospiroides dubius u myszy. Da¬ lej stwierdzono, ze moze byc stosowany do usu¬ wania zarobaczen przez np. Haemonchus con- tortus, Ostertagia circumeincta, Trichostron- gylus spp., Cooperia spp., Nematoridus spp., Oesophagostomum spp, i Chabertia spp., u owiec i zarobaczen przez Ostertagia spp., Co¬ operia spp. i Nematoridus spp. u bydla. Zaro- baczenie usuwa sie podczas gdy organizm za¬ kazajacy znajduje sie w postaci dojrzalej lub w pewnych stadiach rozwójowych.Nowy zwiazek otrzymany w postaci wolnej zasady jest bezbarwna, ruchliwa ciecza, o tem¬ peraturze wrzenia 94—96°C przy 17 mm. W postaci chlorowodorku topnieje w temperaturze 104—105°C, bromowodorku 84—86°C, pikrynia- nu w 130—131°C i pikrolonianu w 149—151° C.Jego-gestosc (g/ml) wynosi 0.99820, a wspólczyn¬ nik zalamania — 1.497720. 2-P-metoksyetylopirydyne i jej sole mozna podawac np. doustnie i pozajelitowo. Pozajeli¬ towe podawanie moze byc przeprowadzone np. przez podskórne injekcje.Doustnie mozna podawac np. w postaci kap¬ sulek a pozajelitowo w postaci zastrzyków ze sterylnego produktu. W tym celu 2-P-metoksy¬ etylopirydyne, jako substancje czynna miesza sie z powszechnie stosowanymi w farmacji sub¬ stancjami, takimi jak np. obojetne rozcien¬ czalniki, wypelniacze, czynniki rozdrabniajace, — 2 —srodki bakteriostatyczne i bakteriobójcze, czyn¬ niki niszczace zarodniki, stabilizujace, zageszcza¬ jace, konserwujace i farmaceutycznie dopusz¬ czalne czynniki barwiace. Wytwarzac mozna równiez srodki ewentualnie zawierajace inne leki, o uzytecznosci terapeutycznej i (albo) sole mineralne.Srodki odpowiednie do stosowania doustne¬ go moga byc ciekle lub stale. Srodkami cieklymi sa np. wodne lub olejowe roztwory samej 2-p-me- toksyetylopirydyny lub jej soli np. chlorowo¬ dorku. Stalymi srodkami sa sole lub pochodne 2-|3-metoksyetylopirydyny w postaci tabletek, kolaczyków, pastylek lub kapsulek utworzonych z pomoca dodatków stosowanych do tabletko¬ wania. Srodek w postaci stalej moze zawierac 2-(3-metoksyetylopirydyne absorbowana w do¬ datkach absorbujacych np. na ziemi okrzem¬ kowej lub na zywicy, bedacej wymieniaczem jonów, z których mozna wyrabiac tabletki lub kapsulki. Srodek do podawania doustnego moze byc dodawany do pozywienia.Srodek odpowiedni do pozajelitowego podawa¬ nia wystepuje w postaci sterylnych wodnych roztworów 2-j3-metoksyetylopirydyny i (albo) jej soli. Moze równiez wystepowac w sterylnych olejowych roztworach.Srodek moze zawierac czynniki stabilizujace, zapobiegajace lub zmniejszajace rozwój zabar¬ wienia 2-0-metoksyetylopirydyny. Moga nimi byc np. hydroksylamina i jej sole np. chloro¬ wodorek lub siarczan, formaldoksym, sole amo¬ nowe, np. chlorek amonowy, sole cyny np. chlorek cynawy. Czynnik stabilizujacy moze wystepowac w srodku w ilosci 0.001—5% wa¬ gowych, korzystnie 0.1—1% wagowego.Do srodków zawierajacych zwiazek otrzymy¬ wany sposobem wedlug wynalazku mozna do¬ dawac równiez inne srodki o dzialaniu terape¬ utycznym np. cyj anoacetohydrazyd, fenotiazy- ne, heksachloroetan, piperazyne, 1-dwuetylo- karbonylo-4-metylopiperazyne czterochlorek we¬ gla, 3, 3', 5, 5', 6, 6'-heksachloro-2, 2'-dwuhyd- roksy-dwufenylometan, 3, 3', 4, 4', 5, 5', 6, 6'- oktachloro-2, 2'^dwuhydroksydwuflenylometan, oraz sole takie jak siarczan. miedzi, dwuweglan sodowy i siarczan kobaltu.Najkorzystniejsza postacia srodka do stoso¬ wania doustnego jest wodny roztwór zawieraja¬ cy okolo 10—60% wagowych 2-(3-metoksyetylo- pirydyny. Roztwór ten zawiera takze okolo 0.1% wagowego czynnika stabilizujacego za¬ barwienie np. chlorowodorku hydroksylaminy i okolo 0.5—3% wagowych czynnika zageszcza¬ jacego np. karboksymetylocelulozy sodowej lub tragakanty.Najkorzystniejsza postacia srodka do stoso¬ wania pozajelitowego, szczególnie do zastrzyków podskórnych jest sterylny wodny roztwór za¬ wierajacy 70—95% wagowych 2-p-metoksyety- lopirydyny i okolo 0.1 °/o czynnika stabilizuja¬ cego np. chlorowodorku hydroksylaminy.Jak wykazano wyzej, zwiazek wedlug wyna¬ lazku jest skuteczny w usuwaniu róznych ro¬ baków u zwierzat domowych. Podczas prób, na owcach, podawano zwiazek ten albo doustnie jako jednostkowa dawke w ilosci 150—300 mg/kg lub podskórnie jako jednostkowa daw¬ ke w ilosci 100—300 mg/kg i otrzymano dosko¬ nale wyniki.Optymalna dawka w traktowaniu owiec jest okolo 200 mg/kg wagi zwierzecia.Zwiazek jest jednakowo skuteczny jako sro¬ dek przeciwko zarobaczeniu u bydla jak i u owiec. Gdy zarobaczonemu bydlu podawano srodek o jednostkowej dawce w ilosci 200 mg/kg, wprowadzajac go podskórnie, otrzymano zna¬ czne zmniejszenie zakazenia robakami w po¬ równaniu z kontrolnymi, nie traktowanymi zwierzetami. Traktowane zwierzeta wykazywaly 95% zmniejszenia calej ilosci robaków, przy czym indywidualne zmniejszenie gatunków ne- matod wynosilo od 91°/o dla Ostertagia spp. do 100% zmniejszenia dla Cooperia i Nematodi- rus spp. W pózniejszym badaniu okazalo sie, ze podobna dawka dala 100% zmniejszenia li¬ cznych jak w kale (nematod) w siedem dni po traktowaniu.Sposób traktowania zwierzat domowych i by¬ dla za pomoca 2-P-metoksyetylopirydyny za¬ lezy od wagi traktowanego zwierzecia, zaroba- czenia zwierzecia, jego ogólnej kondycji i zdro¬ wia w czasie traktowania. Przyjmuje sie, ze podawanie jednej lub kilku dawek w ilosci 100—300 mg/kg ma wage ciala, scislej dawko¬ wanie w ilosci 175—250 mg/kg wagi zwierzecia jest odpowiednie w traktowaniu zarobaczenia.Wyniki przeprowadzonych prób na wiecej niz 500 zarobaczonych owcach i wiecej niz 250 sztu¬ kach zarobaczonego bydla byly bardzo dobre.Wynalazek wyjasniaja bez ograniczenia naste¬ pujace przyklady, w których podane czesci sa czesciami wagowymi.Przyklad I. Mieszanine 20 czesci 2-winylo- pirydyny i roztworu, otrzymanego przez doda¬ nie 2,5 czesci sodu do 60 czesci metanolu, ogrze¬ wa sie w zamknietym naczyniu w ciagu 12 go¬ dzin, do temperatury 120°C. Nastepnie miesza- — 3 —nine. zakwasza sie 50 czesciami kwasu solnego (gestosc 1,18) i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przepro¬ wadza w zasade 70 czesciami wodnego wodoro¬ tlenku sodowego (gestosc 1.35) i mieszanine ekstrahuje sie cztery razy 100 czesciami eteru.Roztwór eterowy osusza nad wodorotlenkiem sodowym po czym odparowuje, a pozostalosc destylowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje 2-P-metoksyetylopirydyne w postaci bezbarwnej ruchliwej cieczy o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad II. Mieszanine 9,3 czesci ny, 5,1 czesci formaldehydu (jako paraformalde- hydu) i roztworu otrzymanego przez dodanie 2,3 czesci sodu do 30 czesci metanolu, ogrzewa sie w zamknietym naczyniu w ciagu 20 godzin, w temperaturze 110—120°. Nastepnie mieszanine zakwasza sie 25 czesciami stezonego kwasu sol¬ nego (gestosc 1,18) i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przepro¬ wadza sie w zasade 25 czesciami wodnego wo¬ dorotlenku sodowego (gestosc 1.35) ; ekstrahu¬ je cztery razy 100 czesciami eteru, po czym ete¬ rowy roztwór osusza sie nad wodorotlenkiem sodowym. Nastepnie eter odparowuje i pozosta¬ losc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 2-P-metoksyetylopirydyne, o tem¬ peraturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Powyzszy proces powtarza sie stosujac 3,9 czesci potasu, zamiast 2,3 czesci sodu, jako pro¬ duktu wyjsciowego. W podobny sposób otrzy¬ muje sie 2-p-metoksyetylopirydyne, o tempera¬ turze topnienia 94—96°C/17 mm.Przyklad III. Mieszanine 9,3 czesci a-piko- liny, 5,1 czesci formaldehydu (stosowanego jako paraformaldehyd) i roztworu 1,4 czesci bezwo¬ dnego chlorku cynku w 30 czesciach meta¬ nolu ogrzewa sie w zamknietym naczyniu w ciagu 20 godzin do temperatury 150°C. Miesza¬ nine zakwasza sie do czerwieni kongo 25 cze¬ sciami stezonego kwasu solnego (gestosc 1.18) i odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przeprowadza sie w za¬ sade 25 czesciami wodnego wodorotlenku so¬ dowego (gestosc 1.35), ekstrahuje cztery razy 100 czesciami eteru kazdorazowo i eterowy roz¬ twór osusza sie nad wodorotlenkiem sodowym.Nastepnie eter odparowuje sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 2-P-metoksyetylopirydyne, o tempe¬ raturze wrzenia 94—96°C/17 mm. Paraformal¬ dehyd w tym procesie mozna zastapic przez trójoksymetylen i równiez otrzymuje sie 2-p- metoksyetylopirydyne, o temperaturze wrzenia 94—96CC/17 mm.Przyklad IV. 370 czesci 2-0-hydroksyetylo- pirydyny dodaje sie do roztworu 40 czesci wo¬ dorotlenku sodowego w 480 czesciach metanolu i mieszanine ogrzewano w autoklawie do tem¬ peratury 120—130°C w ciagu 12 godzin. Naste¬ pnie oziebia sie i zobojetnia przez dodanie 49 czesci kwasu siarkowego i mieszanine przesacza sie. Przesacz poddaje sie destylacji najpierw pod cisnieniem atmosferycznym w celu usunie¬ cia metanolu, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-p-metoksyetylopi- rydyne, o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad V. Mieszanine 300 czesci a-pikoli- ny i 120 czesci 37°/o-owego ciezar/objetosc wodne¬ go roztworu formaldehydu, ogrzewa sie w au¬ toklawie w temperaturze 145° w ciagu 6 godzin.Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatu¬ ry okolo 50°C i dodaje roztwór 24 czesci wodo¬ rotlenku sodowego w 296 czesciach metanolu, po czym ogrzewa sie w temperaturze 120—130°C w ciagu dalszych 12 godzin. Nastepnie miesza¬ nine oziebia sie i zobojetnia przez dodanie 29 czesci kwasu siarkowego. Mieszanine poddaje sie destylacji najpierw pod cisnieniem atmo¬ sferycznym w celu usuniecia metanolu, a na¬ stepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 2-P-metoksyetylopirydyne, o tempera¬ turze topnienia 94—96°C/17 mm.Przyklad VI. Mieszanine 300 czesci a-piko- liny i 120 czesci 37°/oHwego ciezar/objetosc wodnego roztworu formaldehydu ogrzewa sie w autoklawie w temperaturze 145°C w ciagu 6 godzin. Nastepnie mieszanine destyluje sie pod cisnieniem atmosferycznym w celu usuniecia wody i nieprzereagowanej a-pikoliny. Pozo¬ stalosc traktuje sie 295 czesciami metanolu, a nastepnie 24 czesciami wody i otrzymana mieszanine ogrzewa do temperatury 120—130°C w ciagu dalszych 12 godzin. Nastepnie miesza¬ nine oziebia sie i zobojetnia dodajac 29 czesci kwasu siarkowego. Mieszanine poddaje sie de¬ stylacji najpierw pod cisnieniem atmosferycz¬ nym, w celu usuniecia metanolu, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2^0-metoksyetylopirydyne o temperaturze wrze¬ nia 94—96°C/17 mm.Przyklad VII. Mieszanine 315 czesci 2-wi- nylopirydyny i 480 czesci metanolu ogrzewa sie do temperatury 120°C w ciagu 12 godzin w autoklawie. Mieszanine reakcyjna poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 2-P-metoksyetylopiry¬ dyne, o temperaturze wrzenia 94—:96°C/17 mm. — 4 —Przyklad VIII. Mieszanine 210 czesci 2- wirtylopirydyny i roztworu otrzymanego przez dodanie 25 czesci sodu do 800 czesci metanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu .24 godzin, po czym oziebia sie, zobojetnia kwa¬ sem solnym, i przesacza. Przesacz poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-p-metoksyetylopi- rydyne, o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad IX. Mieszanine 315 czesci 2-winy- lopirydyny i rozwtoru 40 czesci wodorotlenku sodowego w 48Ó czesciach metanolu ogrzewa Sie w autoklawie do temperatury 120°C w cia¬ gu 12 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, zobojetnia kwasem siarkowym i przesacza sie, a przesacz poddaje frakcjonowanej destylacji.Otrzymuje sie 2-P-metoksyetylópirydyne, o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Proces ten powtarza sie stosujac 80 czesci 50°/o-owegb wodnego wodorotlenku sodowego za¬ miast 40 czesci wodorotlenku sodowego. Rów¬ niez otrzymuje sie 2-P-metoksyetylopirydyne, 6 temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad X. Mieszanine 105 czesci 2-winy- lopirydyny 80 czesci metanolu i 10 czesci wy¬ mieniacza anionów Amberlit IRA 400 (OH) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 96 godzin. Mieszanine reakcyjna przesacza sie i przesacz destyluje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 2-P-metoksyetylopirydyne o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Proces ten powtarza sie stosujac 10 czesci 40°/o-owego wodnego roztworu wodorotlenku benzylotrójmetyloamoniowego, zamiast 10 czesci wymienionego wymieniacza anionowego. Otrzy¬ muje sie 2-p-metoksyetylopirydyne, o tempera¬ turze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad XI. Mieszanine 157 czesci 2-winy- lopirydyny, 17 czesci amoniaku i 240 czesci metanolu ogrzewa sie w autoklawie do tempe¬ ratury 120—130°C w ciagu 12 godzin. Mieszani¬ ne reakcyjna poddaje sie frakcjonowanej des¬ tylacji pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje 2-p-metoksyetylopirydyne, o temperatu¬ rze wrzenia 94—96°C/17 mm.Gdy 17 czesci amoniaku zastapi sie w powyz¬ szym procesie 50 czescfami trójetanoloaminy, otrzymuje sie równiez 2-P-metoksyetylopiry¬ dyne, o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad XII. Mieszanine 157 czesci 2-wi- nylopirydyny, 240 czesci metanolu i 53 czesci weglanu sodowego ogrzewa sie do tempera- tury 120—130°C w ciagu 12 godzin. Nastepnie mieszanine przesacza sie i przesacz poddaje frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-p-metoksyetylopiry¬ dyne, o temperaturze wrzenia 94—96ÓC/17 mm.Gdy powyzszy proces powtarza sie zastepu¬ jac 53 czesci weglanu sodowego, stosowanego jako produkt wyjsciowy albo 50 czesciami akty¬ wowanej kwasem ziemi okrzemkowej Fuller'a (Nr FE 237 z Fuller'a Earth Union) lub 75 czes¬ ciami jedhbsodowego fosforanu lub 84 czescia¬ mi pirofosforanu potasowego lub 56 czesciami chlorku wapniowego lub 68 czesciami chlorku cynku, otrzymuje sie 2-P-metoksyetylopirydyne, o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad XIII. Mieszanine 79 czesci 2-wi- nylópirydyny, 120 czesci metanolu i 16 czes¬ ci kwasu siarkowego ogrzewa sie do tempera¬ tury 130—140°C w autoklawie w przeciagu 12 godzin. Nastepnie katalizator zobojetnia sie i mieszanine przesacza, Przesacz poddaje sie fra¬ kcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymuje 2-p-metolLsyetylópirydyne, o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Jezeli 16 czesci kwasu siarkowego zastapi sie 20 czesciami kwasu octowego, w powyzszym procesie, to równiez otrzymuje sie 2-p-metoksy- etyldpirydyri^, o temperaturze wrzenia 94— 96°C/17 mm.Przyklad XIV. Mieszanine 93 czesci 2-P- hydroksyetylopirydyny i 12Ó czesci metanolu ogrzewane do temperatury 130—140°C w ciagu 12 godzin, po czym poddaje frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 2-P- metoksyetylopirydyne, o tem¬ peraturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Powyzszy proces powtarza sie stosujac jako dodatkowy reagent w mieszaninie reakcyjnej 16.5 czesciami trójetyloairiiny albo 25 czesci trójetanoloaminy i równiez otrzymuje sie 2-P- metoksyetylopirydyne, p temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad XV. Mieszanine 1230 czesci 2-p- hydroksyetylopirydyny ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna z roztworem otrzymanym przez dodanie 125 czesci sodu do 1200 czesci metano¬ lu w ciagu 24 godzin. Mieszanine zobojetnia sie kwasem siarkowym i przesacza. Przeatycz pod¬ daje frakcjonowanej destylacji pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-P-metoksy¬ etylopirydyne, o temperaturze wrzenia 94— 96PC/17 mm.Przyklad XVI. Mieszanine 187 czesci 2-p- hydroksyetylopirydyny, 240 czesci metanolu i 50 czesci weglanu sodowego ogrzewa sie w au- — 5 —tóklawie do temperatury 180°C w ciagu 12 go¬ dzin; po czym przesacza. Przesacz poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem" i otrzymuje 2-P-metoksyetylopiry¬ dyne o temperaturze wrzenia 94^96°C/17 mm.Proces ten powtarza sie stosujac albo 28 cze¬ sci wodorotlenku wapniowego lub 50 czesci aktywowanej kwasem ziemi Fullera (Nr FE 237 z Fuller'a Earth Union) lub 50 czesci tlen¬ ku glinowego zamiast 50 czesci weglanu sodo¬ wego. Otrzymuje sie 2-P-metoksyetylopirydyne, o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad XVII. Mieszanine 93 czesci 2-P- hydroksyetylopirydyny, 120 czesci metanolu i 37 czesci jednosodowego fosforanu ogrzewa sie w autoklawie do temperatury 130—140°C w ciagu 12 godzin. Mieszanine przesacza sie i przesacz pod¬ daje frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-P-metoksyetylopi¬ rydyne, o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Jesli 73 czesci jednosodowego fosforanu za¬ stapi sie albo 42 czesciami pirosiarczanu pota¬ sowego lub 28 czesciami chlorku wapniowego albo 34 czesciami chlorku cynku lub 17 czes¬ ciami trójfluorku boru (jako 30%-owego zwiaz¬ ku kompleksowego z pirydyna) otrzymuje sie równiez 2-P-metoksyetylopirydyne, o tempera¬ turze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad XVIII. Mieszanine 93 czesci 2-P- hydroksyetylopirydyny, 120 czesci metanolu i 9 czesci kwasu fosforowego ogrzewa sie w auto¬ klawie do temperatury 120—130°C w ciagu 12 godzin. Katalizator zobojetnia sie alkaliami i mieszanine przesacza sie. Przesacz poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-P-metoksyetylopiry¬ dyne, o temperaturze wrzenia 94—96°C/17 mm.• Jesli 9 czesci kwasu fosforowego zastepuje sie albo 16 czesciami kwasu siarkowego albo 10 czesciami kwasu octowego, otrzymuje sie równiez 2-P-metoksyetylopirydyne, o tempera¬ turze wrzenia 94—96°C/17 mm.Przyklad XIX„ Do roztworu otrzymanego przez dodanie 23 czesci sodu do 480 czesci me¬ tanolu dodaje sie 215 czesci ksylenu i miesza¬ nine poddaje sie frakcjonowanej destylacji w Celu usuniecia nadmiaru metanolu. Dodaje sie 105 czesci 2-winylopirydyny i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody w celu rozlozenia soli sodowej pozadanego pro¬ duktu i alkalia usuwa przez przemywanie wo¬ da. Roztwór ksylenowy poddaje sie frakcjono¬ wanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, Otrzymuje sie 2-P-metoksyetylopirydyne, o tem¬ peraturze wrzenia 94—96°C/17 mm.Jesli 105 czesci 2-winylopirydyny zastepuje sie 125 czesciami 2-p-hydroksyetylopirydyny, otrzymuje sie równiez 2-P-metoksyetylopiry¬ dyne, o temperaturze wrzenia 94^96°C/17 mm.Przyklad XX. Mieszanine równych czesci a-pikoliny i dwumetyloacetalu formaldehydu odparowuje sie i pare przepuszcza przez rure, zawierajaca granulowany tlenek glinowy, w temperaturze 415—435°C z szybkoscia 260 ml mieszaniny na litr katalizatora na godzine. Od¬ chodzace pary kondensuje sie i kondensat poddaje frakcjonowanej destylacji pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-p-metoksy- etylopirydyne, o temperaturze wrzenia 94— 96°C/17 mm.Jesli dwumetyloacetal formaldehydu w po¬ wyzszym procesie zastapi sie eterem monochlo- rodwumetylowym i otrzymany kondensat prze¬ myje alkaliami przed destylacja pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzyma sie równiez 2-P-me¬ toksyetylopirydyne, o temperaturze wrzenia 94—06°C/17 mm.Przyklad XXI. 1 czesc 2-P-metoksyetylo- pirydyny rozpuszcza sie w 50 czesciach bezwo¬ dnego eteru. Dodaje sie nadmiar bezwodnego eterowego chlorowodoru i wytracony chloro¬ wodorek 2-P-metoksyetylopirydyny krystalizu¬ je sie w mieszaninie metanolu i eteru. Otrzy¬ many produkt topnieje w temperaturze 104— 105°C.Powyzszy proces powtarza sie stosujac bez¬ wodny eterowy bromowodór i otrzymuje podob¬ nie bromowodorek 2-p-metoksyetylopirydyny, o temperaturze topnienia 84—86°C.Przyklad XXII. Dodaje sie nadmiar nasy¬ conego roztworu kwasu pikrynowego w meta¬ nolu do 1 czesci 2-P-metoksyetylopirydyny w 5 czesciach metanolu i ogrzewa do wrzenia. Po oziebieniu, zólte igly pikrynianu 2-P-metoksy¬ etylopirydyny oddziela sie, przemywa mini¬ malna iloscia metanolu i suszy. Otrzymany pro¬ dukt topnieje w temperaturze 130—131°C.Przyklad XXIII. Nadmiar nasyconego roz¬ tworu kwasu pikrolonowego w metanolu do¬ daje sie do roztworu 1 czesci 2-p-metoksyety¬ lopirydyny w 5 czesciach metanolu i mieszani¬ ne ogrzewa do wrzenia, Po oziebieniu oddziela sie zólte igly pikrolonianu 2- lopirydyny i przemywa minimalna iloscia me¬ tanolu i suszy. Produkt topnieje w temperaturze 149—151°C. — 6 —Przyklad XXIV. 34 czesci 3, 3; 5, 5'-tetra- chloro-2, 2'-dwuhydroksydwufenylometanu i 14 czesci 2-P-metoksyetylopirydyny rozpuszcza sie w 250 czesciach eteru. Eter odparowuje sie i stala pozostalosc rozciera kilka razy z woda, miesza z woda i saczy. Stala pozostalosc su¬ szy sie na powietrzu i otrzymuje zwiazek kom¬ pleksowy 3, 3', 5, 5'-tetrachloro-2, 2'dwuhydro- ksydwufenylometanu z 2-P-metoksyetylopirydy- na, stopniowo topniejacy w temperaturze mie¬ dzy 70 i 250°C.Przyklad XXV. 5 czesci 2-P-metoksyetylo¬ pirydyny i 5 czesci destylowanej wody miesza sie i roztwór sterylizuje ogrzewajac pod cis¬ nieniem 6,8 kg/6,45 cm* w ciagu 20 minut Otrzymuje sie sterylny roztwór nadajacy sie do iniekcji w traktowaniu zarobaczen u zwie¬ rzat domowych.Przyklad XXVI. 3,0 czesci kwasu solnego (gestosc 1.18) dodaje sie w temperaturze 20°C do 5 czesci 2-P-metoksyetylopirydyny i do miesza¬ niny dodaje 2,5 czesci destylowanej wody.Utworzony roztwór sterylizuje sie, przesacza¬ jac przez filtr Seitz'a i otrzymuje sterylny roz¬ twór chlorowodorku 2-metoksyetylopirydyny, nadajacy sie do iniekcji w traktowaniu w zaro- baczeniach u zwierzat domowych.Przyklad XXVII. 5 czesci 2-P-metoksyety¬ lopirydyny i 5 czesciami oleju arachidowegomie¬ sza sie i roztwór ogrzewa do temperatury 150°C w ciagu 2 godzin. Otrzymuje sie sterylny olejo¬ wy roztwór nadajacy sie do iniekcji w trakto¬ waniu robaczycy u zwierzat domowych.Przyklad XXVIII. 990 czesci 2-P-metoksye¬ tylopirydyny i 110 czesci wody miesza sie i utworzony roztwór sterylizuje przepuszczajac przez filtr Seitz'a. Otrzymuje sie sterylny wod¬ ny roztwór nadajacy sie do iniekcji do trakto¬ wania robaczycy u zwierzat domowych.Proces ten powtarza sie stosujac jako pro¬ dukty wyjsciowe 990 czesci 2-P-metoksyetylo¬ pirydyny, 110 czesci wody i 1,1 czesci chloro¬ wodorku hydroksylaminy. Otrzymuje sie ste¬ rylny, o trwalym zabarwieniu wodny roztwór nadajacy sie do iniekcji w traktowaniu ro¬ baczycy u zwierzat domowych. i Przyklad XXIX. 90 czesci 2-P-metoksyety¬ lopirydyny, 0,1 czesci chlorowodorku hydroksy¬ laminy, 0.42 czesci 36°/o-owego wodnego for¬ maldehydu i 9 czesci wody miesza sie razem.Otrzymuje sie wodny roztwór o utrwalonym zabarwieniu do iniekcji, nadajacy sie do trak¬ towania robaczycy u zwierzat domowych.Proces ten powtarza sie stosujac mieszanine wstepnie utworzonego formaldoksynu i formalr dehydu zamiast chlorowodorku hydroksylami¬ ny i wodnego formaldehydu i otrzymuje sie równiez sterylny, o utrwalonym zabarwieniu wodny roztwór do iniekcji, nadajacy sie do traktowania robaczycy u zwierzat domowych.Przyklad XXX. 2 czesci 2-P-metoksyetylo¬ pirydyny rozpuszcza sie w 9,2 czesciach wody.Otrzymuje sie roztwór nadajacy sie do doust¬ nego podawania zwierzetom domowym w trak¬ towaniu robaczycy.Przyklad XXXI. Mieszanine 2 czesci 2-p- metoksyetylopirydyny i 0,2 czesci karboksyme- tylocelulozy sodowej doprowadza sie woda do 11.2 czesci. Otrzymuje sie roztwór nadajacy sie do doustnego podawania zwierzetom domowym przy traktowaniu robaczycy.Jezeli 0,2 czesci karfooksymetylocelulozy sodowej zastapi sie 0,1 czesci trakanty lub 0,15 czesciami wysokoczasteczkowego glikolu poliety¬ lenowego. Otrzymuje sie równiez roztwór nadaja¬ cy sie do podawania zwierzetom przy traktowa¬ niu robaczycy.Przyklad XXXII. Mieszanine 2 czesci 2-P- metoksyetylopirydyny i 5 czesci bialej miek¬ kiej parafiny rozciencza sie do 11.2 czesci cie¬ kla parafina. Otrzymuje sie olejowy roztwór nadajacy sie do doustnego podawania zwierze¬ tom domowym przy traktowaniu robaczycy.Przyklad XXXIII. 100 czesci 2-P-metoksye¬ tylopirydyny miesza sie z roztworem 10 czesci cyjanoacetohydrazydu w 100 czesciach wody.Otrzymuje sie mieszanine nadajaca sie do po¬ dawania doustnego zwierzetom domowym w celu jednoczesnego traktowania choroby wywo¬ lanej zarobaczeniem pluc i robaczycy jelit Przyklad XXXIV. 200 czesci 2-p-metoksy- etylopirydyny, 60 czesci dwuwodorocytrynianu l-dwuetylokarbamylo-4-metylopiperazyny i 340 czesci wody miesza sie razem. Otrzymuje sie mieszanine nadajaca sie do podawania doust¬ nego zwierzetom w celu jednoczesnego trak¬ towania choroby wywolanej zarobaczeniem pluc i robaczycy jelit.Przyklad XXXV. 55 czesci 2-P-metyloetylo- pirydyny, 165 czesci fenotiazyny, 2,5 czesci dwu- izopropylonaftalenosulfonianu sodowego (jako czynnika zwilzajacego) i 500 czesci wody mie¬ sza sie razem w' mlynie kulowym. Otrzymuje sie mieszanine nadajaca sie do podawania do- — 7 —Ustnego zwierzetom domowym przy traktowaniu robaczycy.Przyklad XXXVI. 10 czesci 2-P-metoksy¬ etylopirydyny i 3 czesci czterochlorku wegla miesza sie razem. Otrzymuje sie roztwór nada¬ jacy sie do domiesniowych iniekcji dla zwie¬ rzat domowych w celu jednoczesnego trakto¬ wania choroby watroby spowodowanej przy¬ wra i robaczycy jelit Przyklad XXXVII. Mieszanine 75 czesci 2-P-metoksyetylopirydyny, 15 czesci 3, 3', 4, 4', 5, 5', 6, 6', - oktachloro - 2,2' - dwuhydroksydwu- fenylometanu, 0.75 czesci produktu kondensa¬ cji oktylokrezolu z 8—10 molowymi ilosciami tlenku etylenu (stosowanego jako czynnik zwil¬ zajacy) i 225 czesci wody miesza sie w mlynie kulowym w ciagu 20 godzin. Otrzymuje sie za¬ wiesine nadajaca sie do doustnego podawania zwierzetom domowym w celu jednoczesnego traktowania choroby watroby spowodowanej przywra i robaczycy jelit.Przyklad XXXVIII. Mieszanine 200 czesci 2-P-metoksyetylopirydyny, 20 czesci 3, 3', 5, 5\ 6, 6', - szesciochloro - 2, 2'-dwuhydroksydwufeny- lonietanu, 1,5 czesci produktu kondensacji okty¬ lokrezolu z 8—10 molowymi ilosciami tlenku etylenu (jako czynnika zwilzajacego) i 400 cze¬ sciami wody, miesza sie w mlynie kulowym i otrzymuje wodna zawiesine nadajaca sie do stosowania doustnego zwierzetom domowym przy traktowaniu choroby watroby spowodowa¬ nej przywra i robaczycy jelit.Przyklad XXXIX. Mieszanine 250 czesci chlorowodorku 2 - P - metoksyetylopirydyny, 125 czesci skrobii kukurydzianej, 300 czesci laktozy i 1 czesc stearynianu magnezowego i spraso¬ wuje sie w brylki. Nastepnie sprasowany ma¬ terial rozdrabnia sie i przepuszcza przez sito o 16 oczkach. Otrzymane granulki sprasowuje sie w tabletki, które powleka sie przez bebnowa¬ nie w panwi do powlekania tabletek z jedno¬ czesnym dodaniem odpowiedniej ilosci roztworu 20 czesci bialego wosku pszczelego w 80 cze¬ sciach eteru naftowego (temperatura wrzenia 120—140°C). Otrzymane tabletki nadaja sie do doustnego podawania w traktowaniu robaczy¬ cy u zwierzat domowych.Przyklad XL. 100 czesci 2-p-metoksyetylo- pirydyny dodaje sie stopniowo do 200 czesci ziemi okrzemkowej mieszanej w odpowiednim mieszalniku. Do utworzonej mieszaniny dodaje sie 25 czesci skrobii kukurydzianej i 1 czesc stearynianu magnezu. Otrzymana mieszanine sprasowuje sie w brylki, które rozdrabnia sie w granulki i przepuszcza przez sito o 8 ocz¬ kach. Otrzymane granulki sprasowuje sie w ta¬ bletki, które powleka sie w sposób opisany w przykladzie XXXIX. Otrzymuje sie tabletki nadajace sie do podawania doustnego w trak¬ towaniu robaczycy u zwierzat domowych.Przyklad XU. 100 czesci 2-p-metoksyetylo- pirydyny dodaje sie stopniowo do 250 czesci ziemi okrzemkowej, mieszanej w odpowiednim mieszalniku. Otrzymanym stalym produktem napelnia sie kapsulki, które nadaja sie do do¬ ustnego podawania w traktowaniu robaczycy u ludzi lub u zwierzat domowych.Przyklad XLII. 90 czesci 2-P-metoksyetylo¬ pirydyny, 0,01 czesc eozyny i 10 czesci wody miesza sie i utworzony roztwór sterylizuje, przepuszczajac przez filtr Seitz'a. Otrzymany sterylny roztwór nadaje sie do iniekcji w trak¬ towaniu robaczycy u zwierzat domowych. 0.01 czesc eozyny mozna zastapic 0.01 czes¬ cia barwnika Orange G lub 0.1 czescia innych barwników znanych w handlu jako Edicol Su¬ pra Brown OHS; Edicol Supra Carmoisine; Edicol Supra Orange AG; Edicol Supra Tar- trazine lub Edicol Supra Yellow YS; lub 0.2 czesciami Oil Yellow. G.G. lub Edicol Supra Rose B. S. Otrzymane zabarwione sterylne wodne roztwory nadaja sie do iniekcji w traktowaniu robaczycy u zwierzat domo¬ wych.Przyklad XLIII. Mieszanine 5 czesci 2-P- metoksyetylopirydyny, 1 czesc metylocelulozy i 8 czesci 5°/o-owego roztworu siarczanu mie¬ dzi doprowadza sie woda do 15 czesci. Otrzymu¬ je sie mieszanine nadajaca sie do doustnego podawania w traktowaniu robaczycy u zwierzat.K Przyklad XLIV. 40 czesci 50Vo-owego wod- go roztworu 2-P-metoksyetylopirydyny dodaje sie do 60 czesci nasyconego wodnego roztworu dwuweglanu sodowego. Otrzymany roztwór nadaje sie do doustnego podawania bydlu przy traktowaniu robaczycy.Przyklad XLV.4,6 czesci sulfonowanej usie- ciowanej zywicy polistyrenowej („Zeocarb 225") o czasteczkach o wymiarach 50 mikronów, do¬ daje sie do 1.4 czesci 2-P-metoksyetylopirydyny w 20 czesciach wody. Otrzymana mieszanine miesza sie i przesacza, pozostalosc przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie sól 2-p-metoksy¬ etylopirydyny i sulfonowanego polistyrenu nada¬ jaca sie do podawania ludziom lub zwierze¬ tom przy traktowaniu robaczycy.Przyklad XLVI. 290 sztuk bydla w wieku od 4 miesiecy do 3 lat, zakazonych szeregiem i — 8 —i robaków i poprawe w warunkach klinicznych, gatunków robaków jelitowych, traktowano, po¬ dajac 2-p^metoksyetylopirydyne. U wszystkich zwierzat stwierdzono znaczne zmniejszenie ilo- l W tym celu 26 sztuk bydla Friesan w wieku od 12 do 18 miesiecy, o zywej wadze 200—250 kg, zakazonych mieszanymi gatunkami nema- tod jelitowych (obejmujacych Haemonchus, Ostertagia, Trichostrogylus, Cooperia, Nemato- dirus i Trichuris spp.), wykazujacych srednio 300 jaj/g kalu, traktowano przez stosowanie 2^P-metoksyetylopirydyny i (lub) jako sterylne¬ go 90°/»-owego ciezar/objetosc roztworu w wó¬ dzie, zawierajacej 0.1% chlorowodorku hydro¬ ksylaminy jako czynnika stabilizujacego zabar¬ wienie podskórnych zastrzyków i (lub) jako 30%-owego ciezar/objetosc roztworu w wodzie podawanego doustnie. W obu przypadkach ilosc leku stosowanego wynosila 200 mg/kg wagi zwierzecia. 14 sztuk zwierzat traktowano podskórnymi iniekcjami, i po siedmiu dniach kal jedenastu zwierzat byl wolny od jaj robaków, u trzech pozostalych zwierzat ilosc robaków zmniejszyla sie o czym swiadczylo zmniejszenie ilosci jaj do 16% ilosci pierwotnej.Pozostale 12 zwierzat traktowano dawkami doustnymi. Po siedmiu dniach kal 11 zwierzat byl wolny od jaj robaków, a u dwunastego zwierzecia ilosc jaj zmniejszyla sie do 15% pierwotnej ilosci.U wszystkich 26 zwierzat stwierdzono, ze w ciagu 48 godzin od podania leku, biegunka wy¬ wolywana przez pasozyty ustapila i zwierzeta jadly dobrze. Stwierdzono kliniczna poprawe i przyrost wagi zwierzat.Przyklad XLVII. 344 jagnieta i owce w wie¬ ku od 2 miesiecy do 6 lat, zarobaczone sze¬ regiem gatunków robaków jelitowych trakto¬ wano 2-P-metoksyetylopirydyna. U wszystkich zwierzat stwierdzono znaczne zmniejszenie ob¬ ciazenia robakami, poprawe stanu klinicznego.Badanie prowadzono w nastepujacy sposób: 36 jagniat typu Clun Forest w wieku 5 miesie¬ cy, zakazonych robakami jelitowymi traktowa¬ no jak nastepuje: 12 zwierzetom podano 2-P- metoksyetylopirydyne (przygotowana jako ste¬ rylny 90%-owy ciezar/objetosc roztwór w wo¬ dzie, zawierajacy 0,l°/o ciezar/objetosc chloro¬ wodorku hydroksylamimy jako stabilizatora za¬ barwienia w postaci dawki 200 mg/kg wagi cia¬ la za pomoca podskórnych iniekcji w szyje, 12 zwierzetom podawano 2-p-metoksyetylopiry- dyne (przygotowana w roztworze 30%-owym ciezar/objetosc w wodzie zawierajacej 0.1°/o ciezar/objetosc chlorowodorku hydroksylaminy jako czynnika stabilizujacego zabarwienia) w dawce 200 mg/kg doustnie, a 12 zwierzat pozo¬ stawiono nietraktowanych, jako zwierzeta kon¬ trolne.Po traktowaniu zwierzeta wykazywaly kli¬ niczna poprawe w porównaniu z nietraktowa- nymi jagnietami i ilosc jaj robaków w kale byla znacznie zmniejszona. Po smierci, która nastapila w siedem dni po traktowaniu, zmniej¬ szenie procentu w obciazeniu robakami u ja¬ gniat po traktowaniu bylo nastepujace, w zo¬ ladku wlasciwym Haemonchus spp, 92%, Oster- tagia spp. 85% i Trichostrongylus spp. 87%, w cienkim jelicie Haemonchus spp. 100%, Oster- tagia spp. 94%, Cooperia spp. 100%, Bunosto- mumm spp. 85%, Nematodirus spp. 100% i nie¬ zidentyfikowanych niedojrzalych robaków 95% w jelicie slepym i w jelicip grubym — Trichu¬ ris spp. 100% i Chabertia spp. 100%. W do¬ datku przecietnie bylo tylko 20% z ilosci ro¬ baków pluc Dictyocaulus filaria spp. u trakto¬ wanych zwierzat w porównaniu z nietraktowa- nymi zwierzetami kontrolnymi. PL