PL47162B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania mie¬ szaniny dezynfekujacej w postaci pudru, ma¬ sci, czopków, plynu itp. przez zmieszanie 5,7- dwubromo-8-hydroksy-chinoliny z dotad niezna¬ na 5,7 - dwuchlorowco-8-benzoilooksychinaldyna o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza wo¬ dór lub grupe metylowa, a kazde R2 — chlor lub brom z dodatkiem wypelniacza. Stwierdzo¬ no, ze antyseptyczne dzialanie tej mieszaniny jest silniejsze od dzialania, którego nalezaloby sie spodziewac po zsumowaniu antyseptycznych wlasciwosci kazdego z wyzej wymienionych zwiazków.Nieznane do tej pory 5,7 - dwuchlorowco-8- benzoilooksy-chinaldyny wytwarzac mozna z do¬ bra wydajnoscia przez reakcje 5,7-dwuchlorow- co-8-hydroksy-chinaldyny o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza wodór lub grupe mety¬ lowa, a kazde R2 — chlor lub brom, z chlor¬ kiem benzoilu i/lub bezwodnikiem kwasu ben¬ zoesowego. Synteze te przeprowadza sie na przyklad tak, ze 5,7-dwuchlorowco-8-oksychi- naldyne ogrzewa sie z bezwodnikiem kwaso¬ wym w obecnosci dodatków katalizujacych, na przyklad stezonego kwasu siarkowego lub pirydyny w podwyzszonej temperaturze prze¬ waznie 130—160°C. Roztwór reakcyjny wlewa sie nastepnie bezposrednio do wody z lodem lub tez najpierw oddestylowuje czesciowo nad¬ miar srodka acylujacego i dopiero wtedy wle¬ wa na lód. Po odsaczeniu i przemyciu woda otrzymuje sie odpowiednie estry. Jezeli do acy- lowania 5,7-dwuchlorowco-8-oksychinaldyny stosuje sie jako srodek acylujacy chlorek kwa¬ sowy lub mieszaniny chlorku kwasowego i bez¬ wodnika kwasowego, reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze 5,7-dwuchlorowco-8-oksychinal- dyne razem z halogenkiem acylowym rozpu- szcza sie w obojetnym rozpuszczalniku organi¬ cznym, na przyklad benzenie, toluenie, ksy-lenie i pirydynie .Roztwór skladnika reakcyjne¬ go pozostawia sie w pokojowej i/lub podwyz¬ szonej temperaturze, na przyklad na lazni pa¬ rowej, wreszcie utworzony ester znanymi spo¬ sobami wydziela sie i oczyszcza.Wytworzona sposobem wedlug wynalazku mie¬ szanina moze byc stosowana ogólnie w medycy¬ nie dla ludzi i zwierzat, poniewaz substancje czynne w niej zawarte nie sa toksyczne oraz nie sa resorbowane, gdyz sa one praktycznie nie¬ rozpuszczalne w roztworach wodnych. Prepa¬ raty te mozna stosowac zawsze w przypadku dezynfekowania powierzchni organizmów zy¬ wych lub przedmiotów martwych. Substancje te moga byc równiez stosowane we wlókien¬ nictwie, do odkazania wszelkiego rodzaju ma¬ terialów wlókienniczych, jak równiez do prze¬ ciwdzialania ich zakazeniu. Ponadto mieszani¬ na wytworzona sposobem wedlug wynalazku sluzy do zwalczania drobnoustrojów na instru¬ mentach, przyrzadach i urzadzeniach jak rów¬ niez do odkazania pomieszczen. W ponizszej tablicy uwidoczniono przykladowo' efekt syner- gistyczny 5,7-dwubromo-8-hydroksy-chinoliny i dotad nieznanej 5,7-dwuchlorowco-8-benzo- ilooksy-chinaldyny o ogólnym wzorze 1. Efekt synergistyczny 5,7-dwubromo-8-hydroksy-chi- noliny (o symbolu A) i 5,7-dwubromo-8-benzo- ilooksy-chinaldyny (o symbolu B) byl specjal¬ nie badany.W celu zbadania stopnia hamowania wzros¬ tu drobnoustrojów „in vitro" zarówno przez poszczególne skladniki jak równiez ich miesza¬ nine wytworzona sposobem wedlug wynalazku, sporzadzono szeregi rozcienczen tych substan¬ cji w odpowiednich rozpuszczalnikach. W przy¬ padku drobnoustrojów gram-dodatnich i gram- ujemnych stosowano infuzje mózgowo-sercowa „Difco" przy wartosci, wynoszacej 7,2, nato¬ miast dla grzybów stosowano pozywke sklada¬ jaca sie z niezawierajacej chmielu jasnej brze¬ czki piwnej, o zawartosci suchej substancji wy¬ noszacej 2%, z dodatkiem l°/o glukozy. Wartosc pH tej brzeczki wynosila 6,4. Roztwory o róz¬ nym stezeniu zaszczepione drobnoustrojami gram-dodatnimi i gram-ujemnymi jak równiez grzybami Candida albicans, inkubowano w tem¬ peraturze 37°C i po 24 godzinach okreslano mi¬ nimalne stezenie, przy którym nastepowalo cal¬ kowite zahamowanie wzrostu drobnoustrojów.W przypadku patogennych grzybków skórnych inkubowano szeregi rozcienczen w ciagu trzech tygodni w temperaturze 22° C, po czym okreslono minimalne stezenie, przy którym nastepowalo calkowite zahamowanie wzrostu. 1 Szczep Drobnoustroje gram-dodatnie Streptococcus pyogenes Streptococcus faecalis Bacillus subtilis Drobnoustroje gram-ujemne Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Salmonella enteritidis Salmonella typhosa Salmonella paratyphi Salmonella typhimurium Shigella sonnei Vibrio el Tor Grzyby Candida albicans Candida albicans Drozdze piwne K 3 Trichophyton interdigitale Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes Trichophyton gypseum Trichophyton gallinae Aspergillusniger 2 A y/ml 4,74 12,1 7,6 3 B y/ml 0,33 16,8 0,52 x) 30 105 47 105 30 105 30 105 12 105 30 105 30 105 7,6 1,21 1,44 0,76 1,21 0,61 0,95 0,76 0,76 0,76 1,68 3,3 6f6 0,84 4,2 2,1 4,2 4,2 4,2 8,4 4 A+B y/ml 0,99 9,90 1,27 12,7 19,8 15,9 9,9 9,9 19,8 12,7 3,97 0,63 0,79 0,45 0,79 0,49 0,63 0,79 0,49 0,79 5 A y/ml 0,83 8,26 1,06 10,6 16,5 13,3 8,3 8,3 16,5 10,6 3,32 0,53 0,66 0,38 0,66 0,41 0,53 0,66 0,41 0,66 6 B y/ml 0,16 1,64 0,21 2,1 3,3 2,6 1,6 1,6 3,3 2,1 0,65 0,10 0,13 0,07 0,13 0,08 0,10 0,13 0,08 0,13 7 A °/o 18 68 14 35 35 44 28 69 55 35 43 44 46 50 55 68 56 88 54 87 8 B °/o 43 10 40 <1 <2 <2 <1 <1 2 <1 39 3 2 8 3 4 2 3 2 2 9 A +B % 6^ 78 54 36 37 46 29 70 57 36 82 47 48 58 58 72 58 91 56 89 — 2 —*) Skladnik B przy stezeniu 105 y/ml jest wzgledem drobnoustrojów grani-ujemnych je¬ szcze nieczynny. Wyzszego stezenia skladnika B w roztworach wodnych nie mozna uzyskac, po¬ niewaz wartosc ta odpowiada roztworowi na¬ syconemu skladnika B w wodzie przy tempe¬ raturze 30°C. Dla obliczenia podanego w kolu¬ mnie 8 procentu jaki stanowi stezenie skladni¬ ka B w roztworze mieszaniny w stosunku do ste¬ zenia czystego roztworu tego skladnika B, wy¬ wolujacego zahamowanie wzrostu (kolumna 3) przyjeto wiec wartosc teoretyczna wyzszego stezenia, tj. stezenia 166 v/ml. Liczby podane w kolumnie 8 zostaly obliczone na, podstawie tego stezenia 166y/ml i z tego wzgledu ozna¬ czono je dodatkowo symbolem „^".W kolumnach 2 i 3 tabeli podano (wyraza¬ jac w y ml), jakie stezenia skladnika A wzgle¬ dnie skladnika B nalezy stosowac, aby osiag¬ nac calkowite zahamowanie wzrostu uwidocz¬ nionych w kolumnie 1 drobnoustrojów. W ko¬ lumnie 4 podano stezenie mieszaniny, sklada¬ jacej sie z 7 moli skladnika A i 1 mola sklad¬ nika B, powodujace zupelne zahamowanie wzros¬ tu drobnoustrojów. Kolumny 5 i 6 podaja bez¬ wzgledne stezenie skladnika A lub B w miesza¬ ninie. W kolumnie 7 podano jaki procent ste¬ zenia skladnika A powodujacego calkowite za¬ hamowanie wzrostu (wedlug kolumny 2) za¬ warty jest w roztworze mieszaniny, natomiast w kolumnie 8 podano analogiczna wartosc dla skladnika B. W kolumnie 9 podano sume aryt¬ metyczna tych wartosci procentowych. Gdyby dzialanie bakteriobójcze poszczególnych skladni¬ ków mieszaniny dodawalo sie w sposób prosty, to w poszczególnych wierszach tabeli suma cyfr z kolumny 7 i 8 powinna wynosic 100°y<). Ponie¬ waz suma ta dla cytowanych tutaj fllroflbnou- strojów wynosi mniej niz 100°/o, a wiec ma sie tutaj do czynienia z efektem synergistycznym, czyli z wzajemnym potegowaniem dzialania poszczególnych skladników.Wytworzona sposobem wedlug wynalazku mie¬ szanina jest praktycznie bezbarwna, bezwonna i bez smaku. Ponadto nie zawiera ona jodu, tak ze mozna ja stosowac równiez w tych przypadkach, w których obecnosc jodu wolne¬ go lub zwiazanego nie jest pozadana.Najlepsze wyniki osiaga sie, jesli mieszani¬ na na kazde 4^9 moli skladnika A zawiera 1 mol skladnika B. Wynalazek niniejszy doty¬ czy równiez sposobu wytwarzania mieszanin, które zawieraja wieksze ilosci skladnika A na przyklad 100 moli, lub mniejsze na przyklad 0,05 moli, na 1 mol skladnika B. Najlepiej jest, gdy gotowe prepanaty zawieraja od 1—60% wagowych substancji czynnej.Optymalny stosunek zawartosci substancji czynnej w gotowym preparacie, przeznaczonym do odkazania powierzchni wynosi 7 moli substan¬ cji A na 1 mol substancji B.W nizej podanych przykladach opisano spo¬ sób wedlug wynalazku. Przyklady %e jednak nie ograniczaja w jakikolwiek sposo* zakresu 'wynalazku.Podane w przykladach czesci oznaczaja cze¬ sci wagowe.Przyklad I. Tabletki. Do roztworu zawie¬ rajacego 47,5 g 5,7^dwubromo-8-hydroksy-chi- naldyny (temperatura topnienia 125—126°C) w 100 ml pirydyny dodaje sie ^rejami, podczas chlodzenia w lodzie, 31,6 g chlorku benzoilu (temperatura wrzenia 194—196°C), poruszajac jednoczesnie naezyniem reakcyjnym. Po pozo¬ stawieniu mieszaniny reakcyjnej przez 3 godziny w temperaturze pokojowej odparowuje sie ca¬ losc w temperaturze 40°C pod próznia, wytwo¬ rzona przy pomocy pompy wodnej. Pozostalosc rozprowadza sie w 100 ml wody z lodem, po¬ czym dodaje 200 ml chloroformu. Warstwe chlo¬ roformowa wytrzasa sie dwukrotnie ze 100 ml, czyli lacznie 200 ml 10°/o-owego roztworu wodnego dwuweglanu sodowego, po czym prze¬ mywa dwukrotnie 25 ml, czyli lacznie 50 ml wody i zageszcza pod próznia nad siarczanem sodu do uzyskania surowej 5,7-dwubromo-8- , benzoilooksy-chinaldyny o temperaturze topnie¬ nia 124—130°C. Po kilkakrotnym przekrystali- zowamiu substancji z mieszaniny benzenu i lek¬ kiej benzyny uzyskuje sie analitycznie czysta 5,7-dwubromo-8-benzoilooksy-chinaldyne o sta¬ lej temperaturze topnienia 130—132°. Z tak otrzymanej 5,7 - dwubromo-8-benzoilo - oksychi- naldyny wytworzono tabletki o ponizszym skla¬ dzie: Substancje czynne: 5,7-dwubromo-8-hydroksy-chinolina 49,21 czesci 5,7-dwubromo-8-benzoilooksy-chinal- dyna 9,72 „ stearynian magnezu 0,48 „ zelatyna 0,95 kwas krzemowy, silnie rozdrobniony, bezpostaciowy 1,91 „ kwas stearynowy 2,86 „ talk 4,76 w skrobia kukurydziana 14,76 „ laktoza do 100,00 „ W celu otrzymania tabletek z 5,8-dwubromo- 8-benzoilo-oksychinaldyny zmieszano z kwasem krzemowym, laktoza oraz czescia skrobi ku- — 3 —kurydzianej i kwasu stearynowego, a nastep¬ nie zgranulowano na mokro z zelatyna. Do wysuszonego granulatu dodano stearynian mag¬ nezu, talk i reszte kwasu stearynowego oraz skrobi kukurydzianej, po czym calosc przetwo¬ rzono na tabletki.Przyklad II. Proszek do posypywania.Substancje czynne: 5,7-dwubromo-8-hydroksychinolina 8,26 czesci 5,7-dwubromo-8Tbenzoilooksychinal- dyna, wytworzona sposobem we¬ dlug przykladu I 1,64 „ kwas krzemowy silnie rozdrobniony, bezpostaciowy 5,00 „ talk oczyszczony (wolny od zelaza) do 100,00 „ Substancje czynne miesza sie z wypelniaczami i mieszanine przesiewa przez sito o ilosci oczek 36—40 na cm2.Przyklad III. Masc.Substancje czynne: 5,7-dwubromo-8-hydroksychinolina 8,26 czesci 5,7-dwubromo-8-hydroksychinaldyna, wytworzona sposobem wedlug przy¬ kladuI 1,64 „ Stabilizator tluszczu 0,10 „ Monostearynian gliceryny 0,20 „ Monostearynian polioksyetylenosor- bitanu 1,00 „ Lanolina 4,00 Kwas krzemowy.silnie rozdrobniony, bezpostaciowy 7,00 „ Mirystynian izopropylu 18,00 „ Ester oleilowy kwasu olejowego 20,00 „ Olej z orzeszków ziemnych do 100,00 „ Substancje czynne miesza sie z równa wagowo iloscia oleju z orzeszków ziemnych. Stabiliza¬ tor tluszczu, monostearynian gliceryny, mono¬ stearynian poliioksyetylenosorbitanu i lanoline stapia sie i miesza. Do tak uzyskanej, stopio¬ nej mieszaniny wprowadza sie inirystynian izopropylowy, ester oleilowy kwasu olejowego i reszte oleju z orzeszków ziemnych, po czym dodaje sie kolejno uprzednio przygotowana mie¬ szanine substancji czynnych i oleju z orzesz¬ ków ziemnych onaz kwas krzemowy. Masc pod¬ daje sie homogenizacji.Przyklad IV. Czopki.Substancje czynne: 5*-dwubromo-8-hydroksychinolina 2,47 czesci 5,7-d(wubromo-8-benzoilooksychinal- dyna, wytworzona sposobem we¬ dlug przykladu I 0,50 „ Kwas krzemowy silnie rozdrobniony, bezpostaciowy 0,05 „ Glikol polietylenowy 1000 do 100,00 „ Substancje czynne i kwas krzemowy miesza sie. Mieszanine te zawiesza sie w stopionym gli¬ kolu polietylenowym. Zawiesine wlewa sie przy temperaturze 35—36°C do form.Przyklad V. Plyn do rozpylania Substancje czynne: 5,7-dwubromo-8-hydroksy-chinolina 3,89 czesci 5,7-dwubromo-8-benzoilo-oksy-cihi- naldyna, wytworzona sposobem wedlug przykladuI 1,05 „ Karboksy-metyloceluloza sodowa 1,00 „ Sorbit (70°/o w wodzie) 8,00 Woda destylowana do 100,00 Substancje czynne rozciera sie z 70%-owym sorbitem. Do tej mieszaniny dodaje sie roz¬ twór karboksy metylocelulozy sodowej, rozpu¬ szczonej w wodzie. Zawiesine poddaje sie ho¬ mogenizacji.Przyklad VI. Tabletki Substancje czynne: 5,7-diwubromo-8-hydroksy-chinolina 49,11 czesci 5,7-dwubromoi-8-benjzoilooksy-chinal- dyna, wytworzona sposobem we¬ dlug przykladuI 9,82 Stearynian magnezu 0,48 „ Zelatyna 0,95 Kwas krzemowy silnie rozdrobniony, bezpostaciowy 1,91 „ Kwas stearynowy 2,86 „ Talk 4,76 „ Skrobia kukurydziana 14,76 „ Laktoza do 100,00 Substancje czynne miesza sie z proszkiem mle¬ cznym i czescia skrobii kukurydzianej i kwasu stearynowego. Mieszanine te granuluje sie na mokro z zelatyna. Wysuszony granulat zadaje sie stearynianem magnezu, talkiem i reszta kwasu stearynowego i skrobi kukurydzianej.Mieszanine przetwarza sie na tabletki.Przyklad VII. Tabletki.Do roztworu zawierajacego 34,2 g 5,7-diwu- chloro-8-oksychinaldyny (temperatura topnie¬ nia 111^112°C) w 100 ml pirydyny dodaje sie porcjami 32,7 g chlorku benzoilu podczas po¬ ruszania naczyniem reakcyjnym i chlodzenia przy pomocy lodu. Po odstaniu mieszaniny przez 4 godziny przy temperaturze pokojowej, odparowuje sie calosc do sucha pod próznia w temperaturze 40°C. Pozostalosc rozciera sie ze 100 ml wody lodowatej, po czym dodaje sie 250 ml chloroformu, a warstwe chloroformo¬ wa wytrzasa sie dwukrotnie, kazdorazowo ze — 4 —100 ml 5%-owego wodnego roztworu dwuwe¬ glanu sodu. Warstwe chloroformowa przemywa sie dwukrotnie, kazdorazowo 25 ml wody, a nastepnie suszy nad siarczanem sodu. Po wy¬ suszeniu calosc zageszcza sie pod próznia. Uzy¬ skuje sie surowa 5,7^dwuchloro-8-benzoilooksy- chinaldyne o temperaturze topnienia 118— 121°C. Po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z lekkiej benzyny uzyskuje sie analitycznie czysta 5,7-dwuchloro-8^benzoilookay-chinaldy;- ne o stalej temperaturze topnienia 121—123°.Z tego produktu wytwarza sie tabletki o po¬ nizszym skladzie: 5,7-dwuibromo-8-hydroksy-chrnolina 50,95 czesci 5,7-dwuchloro-8-benzoilooksyHchinal- dyna 7,98 Stearynian magnezu 0,48 „ Zelatyna 0,95 „ Kwas krzemowy silnie rozdrobniony, bezpostaciowy 1,91 „ Kwas stearynowy 2,86 „ Talk 4,76 „ Skrobia kukurydziana 14,76 „ Cukier mleczny do 100,00 „ Substancje czynne, kwas krzemowy, laktoze oraz czesc skrobi kukurydzianej i kwasu ste¬ arynowego miesza sie, a mieszanine granuluje z zelatyna na mokro. Wysuszony granulat za¬ daje sie stearynianem magnezu, talkiem i re¬ szta kwasu stearynowego i skrobi kukurydzia¬ nej. Mieszanine przetwarza sie na tabletki.Przyklad VIII. Tabletki.Roztwór zawierajacy 10,0 g 3-metylo-8-hydro- ksychinaldyny (temperatura topnienia 91-- 92°C), wytworzonej przez kondensacje aminoft ,- nolu i aldehydu a-metylokrotonowego) w 60 ml 85°/o-owego kwasu mrówkowego oziebia sie do okolo 0°C i dodaje sitale mieszajac w ciagi 5 godzin 24 g bromu. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie 120 ml wody, dodaje 120 ml 20%- owego roztworu kwasnego siarczynu sodowego i miesza przez jedna godzine. Produkt saczy sie na lejku prózniowym, przemywa 2 litrami wody i suszy na talerzach glinianych. Krysta¬ lizacje przeprowadza sie z absolutnego alko¬ holu etylowego. Po ponownym przekrystali¬ zowaniu z tego samego rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie analitycznie czysta 3-metylo-5,7-dwu- bromo - 8 - hydroksychinaldyne o temperaturze topnienia 148^149°C.Do roztworu zawierajacego 1,0 g 3-metylo- 5,7-dwubromo - 8 - hydfoksychinaldyny, rozpusz¬ czonej w 2,0 ml pirydyny dodaje sie podczas chlodzenia w wodzie z lodem 0,6 g chlorku benzoilu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zageszcza sie ja i suszy pod próznia. Po¬ zostalosc po odparowaniu zadaje sie 5 ml lo¬ dowatej wody i ekstrahuje chloroformem. Eks¬ trakt przemywa sie kwasnym weglanem sodu i suszy nad siarczanem sodu. Po wysuszeniu calosc zageszcza sie pod próznia. Po przekry¬ stalizowaniu otrzymuje sie analitycznie czysta 3-metylo- 5,7-dwubromo- 8-benzoilooksy^chinal- dyne topniejaca w temperaturze 168,5—169,5°C Z tego produktu wytwarza sie tabletki o na¬ stepujacym skladzie: 5,7-dwubromo-8-hydroksy-chinolina 48,86 czesci 3^metylo-5,7-dwubromo-8-benzoilo- oksy^chinaldyna 10,07 „ Stearynian magnezu 0,48 „ Zelatyna 0,95 Kwas krzemowy, silnie rozdrobnio¬ ny, bezpostaciowy 1,91 „ Kwas stearynowy 2,86 „ Talk 4,76 „ Skrobia kukurydziana 14,76 „ Laktoza do 100,00 „ Substancje czynne, kwas krzemowy, lakto¬ ze i czesc skrobi kukurydzianej i kwasu stearynowego miesza sie. Mieszanine granulu¬ je sie z zelatyna na mokro. Wysuszony granu¬ lat zadaje sie stearynianem magnezu, talkiem oraz reszta kwasu stearynowego i laktozy. Mie¬ szanine przerabia sie na tabletki. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania mieszaniny dezynfefiu- jacej w postaci tabletek, proszku, plynu do roz¬ pylania, czopków i masci, znamienny tym, ze 5,7-dwu-bromo-8-hydroksy^chinoline miesza sie z 5,7 - dwuchlorowco-8-benzo)|looksy - chinaldyna o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza wo¬ dór lub grupe metylowa a kazde R2 — chlor lub brom, najkorzystniej w ilosci 4—9 moli 5,7-dwubromo-8-hydroksychinoliny, na 1 moi 5,7-dwubromo-8-benzoilooksyC!hinaldyny w obe¬ cnosci nosnika stalego lub cieklego. S a nd o z A. G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy PL