PL47161B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania nowych pochodnych adamantany o ogól¬ nym wzorze 1, jak równiez ich soli.We wzorze 1, A oznacza dwuwartosciowy, nasycony lub nienasycony alifatyczny rodnik weglowodorowy, o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, zawierajacym najwyzej 4 atomy we¬ gla, albo dwuwartosciowy, jednopierscieniowy rodnik aromatyczny.Nowe pochodne adamantany o wzorze 1 mo¬ zna wytworzyc wedlug wynalazku dzialaniem bezwodnika kwasowego o ogólnym wzorze 2, w którym A ma znaczenie podane powyzej, na 1-hydroksyadamantane.Reakcje prowadzi sie ogrzewajac reagenty do temperatury miedzy 50 a 150°C, najkorzys¬ tniej w rozpuszczalniku rodzaju trzeciorzedo¬ wych amin aromatycznych, jak pirydyna.Sole otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa przede wszystkim solami utworzonymi z metalami alkalicznymi, z metalami ziem al¬ kalicznych, a niektóre sa solami amin, jak so¬ le etanoloaminy. Sole te otrzymuje sie przez bezposrednie dzialanie estru adamantolu na po¬ chodna metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, takiego jak na przyklad wodoro¬ tlenek, weglan lub kwasny weglan, albo na amine. Reakcje mozna prowadzic w srodowis¬ ku wodnym lub w srodowisku cieczy organicz¬ nej. Otrzymana w tych warunkach sól mozna wyosobnic przy zastosowaniu zwyklych metod.Produkty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja ciekawe wlasciwosci farmako¬ logiczne. Sa one zwlaszcza silnymi srodkami zólciopednymi, które okazaly sie bardzo sku¬ tecznymi zarówno jesli chodzi o ilosc (obje¬ tosc), jak i rodzaj wydzielonej zólci.Przyklad I. Roztwór 15 g 1-hydroksyada-manjtany i 10 g bezwodnika kwasu bursztyno¬ wego w 10Ó cm" bezwodnej pirydyny utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 77 godzin. Nastepnie oziebia sie i odparowuje pirydyne na lazni wodnej pod zmniejszonym cisnieniem.'Otrzymana w ten sposób czarna pozostalosc rozpuszcza sie w 150 cm* eteru i ekstrahuje trzykrotnie 50 cm1 4§/#-wego roztworu weglanu sodowego, a nastepnie dwa razy 25 cm* wody destylowanej. Polaczone warstwy wodne odbar¬ wia sie przez szybkie ogrzanie do wrzenia z weglem kostnym i przesaczenie na goraco. Na¬ stepnie otrzymany roztwór oziebia sie do 0°C, po tym zakwasza 20 cm* 35V»-owego kwasu solnego. Wolny kwas ekstrahuje sie 5 razy po 50 cm» eteru, roztwór organiczny suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje na lazni wodnej. W ten sposób otrzymuje sie 11 g 1- sukcyniloksyadamantany, która po przekrysta- lizowaniu z metanolu wystepuje pod postacia bialego krystalicznego proszku, o temperaturze topnienia 80°. 1-hydroksyadamantane stosowana jako pro¬ dukt wyjsciowy wytwarza sie przez hydrolize 1-bromoadamantany wedlug H. Stetter, M.Schwarz, A. Hirschhorn, Beriehte, 02, 1629 (1959).Przyklad II. Mieszanine 5 g adamantolu i 5 g. bezwodnika ftalowego w 50 cm3 bezwodnej pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu okolo 5 dni.Nastepnie postepuje sie, jak w przykladzie I i otrzymuje po przekrystalizowaniu z wodne¬ go roztworu etanolu (3/2), 5 g jednoestru fta¬ lowego adamantolu, o temperaturze topnie¬ nia 149°C.Przyklad III* Mieszanine 20 g adamantolu i 17 g bezwodnika kwasu glutarowego w 250 cm1 bazwodnej pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu okolo 9 dni. Nastepnie poste¬ puje sie, jak w przykladzie I.Otrzymany kwas w roztworze eterowym przemywa sie woda, az do calkowitego usunie¬ cia nadmiaru kwasu glutarowego.Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 12,6 g 1-glutaryloksyadamantany, o temperaturze topnienia 55°C.Przyklad IV. Mieszanine 30 g adamantolu i 27 g bezwodnika kwasu 2,3-dwumetylobursz- tynowego, o temperaturze topnienia 87°C w 200 cm* bezwodnej pirydyny, utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu okolo 9 dni.Postepuje sie, jak w przykladzie poprzednim i otrzymuje 16 g a, P-dwumetylo-l^sukcynilo- ksyadamantany, o temperaturze topnienia 75°C.Przyklad V. Tworzy sie zawiesine z 1,752 g 1-sukcyniloksyadamantany w 25 cm* wody destylowanej i dodaje do niej ostroznie po krop¬ li roztwór, 0,583 g kwasnego weglanu sodowe¬ go w 40 cm* wody destylowanej (w temperatu¬ rze 35°C).Po zakonczeniu wkraplania miesza sie nadal mieszanine reakcyjna w ciagu 15 minut Otrzy¬ muje sie przezroczysty roztwór, lekko zabar¬ wiony na zólto, który przesacza sie i liofili¬ zuje (zamrozony produkt odwadnia sie przez sublimacje w prózni).W ten sposób otrzymuje sie 2,887 g soli so¬ dowej 1-sukcyniloksyadamantany pod postacia bialego proszku rozpuszczajacego sie latwo w wodzie.Przyklad VI. Do goracego roztworu 36,5 g surowej <*, (5 - dwumetylo-1-sukcyniloksyada- mantany w 250 cm* octanu etylu dodaje sie w trakcie mieszania roztwór 7 g jednoetano- loaminy w 100 cm1 octanu etylu.Z roztworu przezroczystego na goraco, wy¬ traca sie przy oziebianiu sól etanoloaminy a, P-dwumetylo-1-sukcyniloksyadamantany, o tem¬ peraturze topnienia 120°C po przekrystalizo¬ waniu w butanonie. Otrzymuje sie w ten spo¬ sób 24,5 g rozpuszczalnej w wodzie soli.Dla celów leczniczych produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac pod postacia dal stalych lub cieczy, podawa¬ nych doustnie, doodbytnicy lub pozajelitowo.Preparaty stale dla stosowania doustnego maja najczesciej postac pastylek, pigulek, pro¬ szków i granulek. W preparatach tych jeden lub kilka czynnych zwiazków, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, stanowi lub sta¬ nowia mieszanine lub mieszaniny jednego lub kilku obojetnych rozcienczalników, takich jak weglan wapnia, skrobia, kwas alginowy, lak¬ toza. Preparaty te moga takze zawierac inne substancje poza rozcienczalnikami, jak na przy¬ klad stearynian magnezowy.Dla stosowania doodbytniczego preparaty otrzymane sposobem wedlug wynalazku uzywa sie w czopkach z masla kakaowego lub w czop¬ kach parafinowych.Preparaty ciekle dla stosowania doustnego stanowia najczesciej farmaceutycznie dopusz-i czalne emulsje, ^roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry, zawierajace obojetne rozcienczalniki; takie jak woda lub olej parafinowy. Prepara¬ ty te moga takze zawierac inne substancje niz rozcienczalniki, na przyklad produkty, zwilza¬ jace, slodzace lub zapachy. — 2 —Preparaty do stosowania,pozajelitowego moga obejmowac sterylne roztwory wodne lub bez¬ wodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpusz¬ czalnik lub nosnik mozna stosowac glikol propylenowy, glikole polietylenowe, oleje ros¬ linne, a zwlaszcza olej oliwkowy i nadajace sie do zatrzyków estry organiczne, na przyklad cleinian etylu. Preparaty te moga równiez zawierac srodki pomocnicze, a zwlaszcza srod¬ ki zwilzajace, tworzace emulsje i dyspersje.Sterylizacje mozna prowadzic kilkoma sposo¬ bami, na przyklad przez przesaczenie przez filtr bakteriologiczny, przez wmieszanie do mieszaniny srodków sterylizujacych, przez pod¬ dawanie napromieniowaniu lub ogrzewaniu.Mozna je przygotowac zarówno w postaci zwiaz¬ ków stalych wyjalowionych, które przed na¬ tychmiastowym uzyciem rozpuszcza sie lub tworzy sie z nich zawiesine w sterylizowanej wodzie lub w innym jalowym osrodku, nadaja¬ cym sie do zastrzyków.Dawki dzienne uzaleznia sie od pozadanego efektu leczniczego ,od sposobu stosowania pre¬ paratu i czasu leczenia.Ponizej podane przyklady przedstawiaja kil¬ ka preparatów leczniczych nadajacych sie do uzytku.Przyklad VII. Pastylki o wadze 250 mg za¬ wierajace: 1-sukcyniloksyadamantana.... 200 mg skrobia . 35 mg stearynian magnezowy 10 mg talk 5 mg Przyklad VIII. Pastylki o wadze 250 mg zawierajace: sól sodowa 1-sukcyniloksyadamantany 200 mg skrobia 35 mg stearynian magnezowy . . %. . 10 mg talk. . ; . . 5 mg Przyklad IX. Roztwór nadajacy sie do za¬ strzyków: Do 12,5 g 1-glutaryloksyadamantany . dodaje sie 50 cm* normalnego wodnego roztworu mono- etanoloaminy, po czym dopelnia sie woda de¬ stylowana do 250 cm*. Otrzymany przezroczy¬ sty roztwór o pH 6$—7 wyjalawia sie przez przesaczenie przez filtr bakteriologiczny Seitz'a, a nastepnie przenosi w warunkach sterylnych do ampulek w ilosci 2 cm* na ampulke. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych adaman- tany o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza dwuwartosctowy, nasycony lub niena¬ sycony alifatyczny rodnik weglowodorowy, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, za¬ wierajacym najwyzej 4 atomy wegla lub dwuwartosciowy, jednopierscieniowy rodnik aromatyczny, jak równiez ich soli, znamien¬ ny tym, Ze dziala sie bezwodnikiem kwa¬ sowym o ogólnym wzorze 2 na 1-hydroksy- adamantane.
2. 2. Spotób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiaz¬ ki, o wzorze 2, w którym A oznacza dwuwar- toscjowy, nasycony lub nienasycony alifatycz¬ ny rodnik weglowodorowy, o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, zawierajacym naj¬ wyzej 4 atomy wegla. Rhóne — Poulenc S.A. Zastepca: inz. Józef Felkner rzecznik patentowy; CH CH, «70R\ (Oj1 c-o-cG-L-cooa 0 wzona PL