PL47083B1

PL47083B1 -

Info

Publication number: PL47083B1
Application number: PL47083A
Authority: PL
Filing date: 1960-12-07
Publication date: 1963-06-15

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych 1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza wodór, grupe alkilo¬ wa, alkenylowa lub aralkilowa, Ri — wodór lub grupe alkilowa, R2 — wodór, grupe alkilowa, al- koksylowa, trójfluorometyIowa lub chlorowiec, a oznaczony przez liczle I pierscien jest niepod- stawiony, albo jednopodstawiony przez grupe trójfluorometylowa lub jedno- albo dwupodsta- wiony przez grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilo- tio, hydroksyalkilotio, chlorowiec, grupe nitrowa, aminowa, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa hydroksylowa lub acyloaminowa. Jako rodniki alkilowe i alkenylowe w czasteczce wystepuja *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Earl Reeder i Leo Henryk Sternbach. przede wszystkim nizsze rodniki alkilowe lub alkenylowe, które moga byc o lancuchu prostym lub rozgalezionym, jak rodnik metylowy, ety¬ lowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izo- butylowy, trzeciorzedowy butylowy, amylowy, heksylowy, allilowy i butenylowy. Jako chlo¬ rowce w obu pierscieniach benzenowych zaslu¬ guja na wyróznienie chlor i brom. Rodnikiem aralkilowym jest "przede wszystkim grupa ben¬ zylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze /?-oksym-2-aminobenzofenonu o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym symbole I, R I.R* posiadaja uprzednio podane znaczenia, wprowadza sie w reakcje z haloidkiem a-chlorowcoacylowym o ogólnym wzorze 3, w którym X i Y oznaczaja chlorowiec, a A. posiada wyzej podane znacze¬ nie, w obecnosci srodka wiazacego kwasy, przy czym otrzymany produkt reakcji nitruje sie,grupy nitrowe redukuje do grup aminowych i te ostatnie poddaje acylowaniu.W sposobie wedlug wynalazku mozna tez sto¬ sowac jako substancje wyjsciowa oksym o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R3, R4 i R5 oznaczaja wodór, chlorowiec lub nizsza grupe alkilowa.Reakcje z haloidkiem a-chlorowcoacylowym wskazane jest prowadzic w obecnosci wodoro¬ tlenku sodowego. Reakcja przebiega poprzez acyloamid jako produkt przejsciowy, który wy¬ dziela sie, jezeli w toku reakcji wymiany obec¬ ny jest tylko jeden mol srodka wiazacego kwas.Przez dalsze traktowanie jednym molem zasa¬ dy, przede wszystkim rozcienczonym lugiem so¬ dowym, zachodzi zamkniecie pierscienia, przy czym tworzy sie odpowiedni 4-tlenek 1,4-ben- zodwuazepin-2(lH)-onu. Nitrowanie odbywa sie za pomoca kwasu azotowego, przy czym wpro¬ wadza sie jedna lub dwie grupy nitrowe. Re¬ dukcje grupy nitrowej prowadzi sie korzystnie katalitycznie w obecnosci niklu Raneya. Przez traktowanie bezwodnikiem kwasowym, na przy¬ klad nizszego kwasu tluszczowego, jak kwas octowy, acyluje sie grupy aminowe.Zwiazki odpowiadajace wyzej podanemu wzorowi ogólnemu 1 wykazuja wlasciwosci uspokajajace, odprezajace miesnie lub przeciw- skurczowe. Odpowiednio do wymagan terapeu¬ tycznych (stosownie do sposobu podawania i indywidualnych wymagan) zwiazki te stosowac mozna doustnie lub pozajelitowo.Nastepujacy przyklad objasnia sposób wedlug wynalazku. Wszystkie temperatury sa podane w °C i temperatury topnienia sa skorygowane.Przyklad: Do mieszanego, ochlodzonego do temperatury 10—15° roztworu 26,2 g ^-oksymu 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 150 ml dioksa¬ nu wprowadza sie malymi porcjami 12,4 chlor¬ ku chloroacetylu i równowaznikowa ilosc 3 n lugu sodowego. Chlorek chloroacetylu i lug so¬ dowy wprowadza sie w ten sposób, ze tempe¬ ratura utrzymuje sie ponizej 15°, a mieszanina reakcyjna jest obojetna lub lekko alkaliczna.Po 30 minutach reakcja jest zakonczona. Na¬ stepnie zakwasza sie lekko mieszanine reakcyj¬ na kwasem solnym, rozciencza woda i ekstrahu¬ je eterem. Wyciag eterowy suszy sie i odparo¬ wuje w prózni. Oleista pozostalosc traktuje sie eterem, przy czym krystalizuje ^-oksym 2-chlo- roacetamido-5-chlorobenzofenonu w postaci bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 161—162°. 20 ml 1 n lugu sodowego dodaje sie do roz¬ tworu 6,4 g ^-oksymu 2-chloroacetamido-5-chlo- /Iobenzofenonu. Po 15 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie chlodzonego lodem 1 n normalnego lugu sodowego i ekstrahuje eterem.Wyciag eterowy odrzuca sie. Alkaliczny roztwór zakwasza sie kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku mety¬ lenu zageszcza sie do malej objetosci i nastep¬ nie rozciencza eterem naftowym, przy czym otrzymuje sie 4-tlenek 7-chloro-5-fenylo-3H-l,4- benzodwuazepin-2-(lH)-onu.W analogiczny sposób jak wyzej opisany otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 4-tlenek 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuaze- pin-2(lH)-onu w postaci bezbarwnych grania¬ stoslupów, o temperaturze topnienia 188—189°, 4-tlenek 7-metylo-5-fenylo-3H-l ,4-benzodwua- zepin-2(lH)-onu w postaci bezbarwnych rombo¬ wych plytek, o temperaturze topnienia 226— 227°, 4-tlenek 7 -bromo-5-fenylo-3H-l,4-benzo- dwuazepin-2(lH)-onu, o temperaturze topnienia 230—231° oraz 4-tlenek 7,8-dwumetylo-5-feny- lo-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu, o tempe¬ raturze topnienia 234—235° w postaci bezbarw¬ nych plytek, 4-tlenek 7-bromo-5-(p-tolilo)-3H- l,4-benzodwUazepin-2(lH)-onu w postaci bez¬ barwnych plytek, o temperaturze topnienia 237—238°, 4-tlenek 7-chloro-5-(chlorofenylo)- -3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu w postaci bezbarwnych plytek, o temperaturze topnienia 250—252°, 4-tlenek 7-chloro-l-alkilo-5-fenylo- -3H~l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu w postaci bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia 250—252°, 4-tlenek 7-chloro-l-alkilo-5-fenylo- -3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu w postaci bezbarwnych plytek, o temperaturze topnienia 150—151°, 4-tlenek 7-trójfluorometylo-5-fenylo- -3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu, o tempera¬ turze topnienia 170—180° w postaci malych gra¬ niastoslupów, 4-tlenek 7-metylomerkapto-5-fe- nylo-3H-l,4-benzodwuazepin-(2(lH)-onu w po¬ staci igiel, o temperaturze topnienia 191—193°, 4-tlenek l-benzylo-7-chloro-5-fenylo-3H-l,4- benzodwuazepin-2(lH)-onu w postaci bezbarw¬ nych graniastoslupów, o temperaturze topnie¬ nia 151—152°, 4-tlenek 7-chloro-5-(2-chlorofeny- lo)-3H-l,4-benzodwuazepin-2(lH)-onu, o tempe¬ raturze topnienia 248—249° oraz 4-tlenek 7-ni- tro-5-fenylo- 3H-l,4-benzodwuazepin- 2(lH)-onu o temperaturze topnienia 218—220° w postaci zóltych graniastoslupów, 4-tlenek 7-chloro-l- etylo-5- fenylo- 3H-1,4- benzodwuazepin- 2(1H)- -onu w postaci bezbarwnych plytek o tempera¬ turze topnienia 207—208°. 2 — PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1,4-benzo- dwuazepiny, znamienny tym, ze /?-oksym 2-aminobenzofenonu o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza wodór, grupe alkilowa, alkenylowa lub aralkilowa, R2 — wodór, gru¬ pe alkilowa, alkoksylowa, trójfluorometylo- wa lub chlorowiec, a oznaczony liczba I pierscien jest niepodstawiony albo jednopod- stawiony przez grupe trójfluorometylowa, lub jedno- albo dwupodstawiony przez gru¬ pe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, hydro- ksyalkilotio, chlorowiec, grupe nitrowa, ami¬ nowa alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa, hydroksylowa lub acylaminowa wprowadza sie w reakcje z halogenkiem a-chlorowco- acylowym o ogólnym wzorze 3, w którym X i Y oznaczaja chlorowiec, a Ki — wodór lub grupe alkilowa, w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwasy, przy czym otrzymany produkt reakcji moze byc nitrowany, grupy nitrowe moga byc redukowane do grup aminowych i te ostatnie acylowane.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie oksym, którego pierscien I jest jednopodstawiony w polozeniu 5.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie oksym, którego pierscien I jest ( jednopodstawiony w polozeniu 5 przez grupe alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylo¬ wa, trójfluorometylowa, chlorowiec lub ni¬ trowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze stosuje sie oksym, który jest podstawio¬ ny w polozeniu 2.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie oksym o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R3, R4 i R5 oznaczaja wodór, chlorowiec lub nizsza grupe alkilowa.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie /?-oksym 2-amino-5-chlorobenzofenonu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwasy stosuje sie wo¬ dorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.
8. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze oksym poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym w obecnosci jednego mola zasa¬ dy, a otrzymana pochodna acyloamidowa ponownie traktuje sie okolo jednym molem zasady.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie lug sodowy. F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 47083 R I INIH-R C = NOH Hzór 2 *—CO CH_y W2Ór 3 ZG „Ruch" W-wa, zam. 497-63 naklad 100 egz. PL