PL46990B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub reszte metylowa, oraz ich soli.Nowe zwiazki otrzymuje sie przez redakcje zwiazku o Wzorze Z do zwiazku o wzorze 31, w których to wzorach R' oznacza wodór lub latwa do przeprowadzenia w wodór grupe, jak na przyklad grupa acylowa, aralkilowa, a R ma wyzej podane znaczenie.Redukcje przeprowadza sie na -drodze kata¬ litycznej, za pomoca niklu Raney'a lub czerni palladowej; mozliwa jest jednak równies re¬ dukcja wodorkiem Utowo-glinowym lub cyn¬ kiem i kwasem solnym.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwórcami wynalazku sa: dr Otto Thoma i prof. dr Karl Zeile.O ile R' w wy^ej podanym wzorze 3 oznacza reszte alkilowa, mozna ja przeprowadzac W W0- dór za pomoca czynnika rozszczepiajacego ete¬ ry, na przyklad przez ogrzewanie z kwasem chiorpwcpwodorpwym; przy czyja alkoholowa grupe hydroksylowa chroni sie przez acylpwa- nie, a rozszczepienie prowadzi za pomoca brp- mowodoru w bezwodnyni lodowatym kwasie octowym lub w mieszaninie lodowatego kwasu octowego i bezwodnika octowego. Gdy R' w wyzej podanym wzorze 3 oznacza reszte acylo¬ wa, mozna ja odszczepic w zwykly sposób przez traktowanie kwasami. W przypadku gdy R' i R" oznaczaja reszte aralkilowa usuwa sie ja przez redukcje.Stosowane jako produkty wyjsciowe, zwiazki o ogólnym wzorze % rooiga byc otrzymywane znanymi metodami,, na przyklad przez podsta¬ wienie atomu chlorowca w l-<3,ó-dwualkoksy- fenylo)^l-keto-*-chlorowcoetanie lub — propa¬ nie grupa izopropyloaminowt.Przez redukcje dwuketozwiazku o ogólnym wzorze 4 w obecnosci izopropyloaminy otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 15, przy czym R i R* posiadaja wyzej podane znaczenie i R' we wzorze 5 moze byc ewentualnie przeprowadzone w wodór, jak to jest opisane w przykladzie I.Redukcje prowadzi sie w zwykly dla tego rodzaju reakcji sposób, na przyklad jako re¬ dukcje katalityczna niklem Raney'a lub czer¬ nia palladowa.Przez reakcje zwiazku o wzorze 6 z izopro- pyloamina o wzorze 11 lub drugorzedowymi aminami otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, przy czym R, R* i R" posiadaja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie na przyklad w wodnoalkoholowym roztworze w temperatu¬ rze O-nlOOPC, korzystnie w temperaturze 10— ^30° C.Wymiana R* i R" na wodór odbywa sie w sposób wyzej podany.Przez wprowadzenie grupy izopropylowej do zwiazków o ogólnym wzorze 7, w którym R posiada wyzej podane znaczenie, które na przy¬ klad mozna wytwarzac przez redukcje izonitro- zoketonu o ogólnym wzorze 8, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7a lub przez odszczepienie kwasowe zwiazku oksazolidonu-2 o ogólnym wzorze 9, otrzymuje sie równiez zwiazek o wzorze 7a. I w tym przypadku wy¬ miana R' na wodór odbywa sie w sposób wyzej podany.Wprowadzenie grupy izopropylowej odbywa sie znanymi metodami, na przyklad przez wy¬ miane z haloidkiem izopropylowym, przy czym w celu unikniecia powstawania trzeciorzedo¬ wych zasad celowa jest reakcja produktu kon¬ densacji benzaldehydowej zwiazku 7 z haloid¬ kiem izopropylowym. Utworzony przy tym czwartorzedowy zwiazek o ogólnym wzorze 10 dzialaniem wody rozszczepia sie na zwiazek o wzorze 1 i benzaldehyd.Mozliwe jest równiez redukcyjne izopropy- lowanie przez polaczenie pierwszorzedowej aminy o wzorze 7 z acetonem i katalityczna redukcje powstalej przejsciowo zasady Schiffa do zwiazku o wzorze 1.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki mozna rozlozyc znanymi metodami na ich optycznie czynne skladniki, na przyklad przez frakcjonowana krystalizacje ich soli z op¬ tycznie czynnymi kwasami, jak kwas dwuben- zono- lub dwutoluilo-a-winowy.Nowe zwiazki, a mianowicie, M3,5-dwuhy- droksyfenylo)-l-hydroksy-!2-izopropyloaminoetan lub — propan odznaczaja sie bardzo dobrym dzialaniem broncholitycznym i wplywaja na zaburzenia sercowe w szczególnie korzystny sposób. W stosunku do znanych podobnie zbu¬ dowanych zwiazków, na przyklad l-(3,5-dwu- hydroksyfenylo)-pochodnych odznaczaja sie w obu zakresach wskazan lepsza przyswajalnoscia i dlugotrwaloscia dzialania. Przy podawaniu doustnym sa lepiej resorbowane i latwiejsze do dozowania. Posiadaja przy tym wieksza stabilnosc, dlatego sa trwalsze przy otrzymy¬ waniu, jak równiez lepiej sie przechowuja, wreszcie latwiej daja sie przyrzadzic w stanie gotowym do uzytku.Nowe zwiazki stosuje sie przede wszystkim w postaci ich soli z anionami farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi; moga byc jednak równiez stosowane jako wolne zasady, na przyklad w postaci zawiesiny olejowej.Przyklad I. Siarczan l-(3;5-dwuhydroksyfe- nylo)-l-hydroksy-2-izopropyloaminoetanu. 159 g l-{3,6-dwuhydroksy)-fenylo-2-izopropy- loaminoetanu (zasady) rozpuszcza sie w 500 ml metanolu i uwodarnia w obecnosci okolo 80 g niklu Raney'a w temperaturze pokojowej pod' cisnieniem 5 atm. Pochlanianie wodoru ustaje po kilku minutach. Po odsaczeniu katalizatora do przesaczu dodaje sie obliczona ilosc 2W/o- owego alkoholowego roztworu kwasu siarkowe¬ go. Wytracona krystalizujaca sól odsacza sie i przemywa alkoholem. W celu oczyszczenia rozpuszcza sie siarczan w wodzie i przesacza przez wolny od zelaza wegiel. Nastepnie prze¬ sacz odparowuje sie w prózni i pozostalosc roztwarza w alkoholu. Wykrystalizowujacy po krótkim staniu osad odsacza sie i przemywa alkoholem. Po przekrystalizowaniu z -90%-owego alkoholu otrzymuje sie teoretycznej) siarczanu l-(3,i5-dwuhydroksyfeny- loH2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 002—i203°C. W celu otrzymania wol¬ nej zasady substancje rozpuszcza sie w malej ilosci wody i zobojetnia roztworem amonia¬ ku. Po krótkim staniu wytracajacy sie krysta¬ liczny osad odsacza sie i przemywa woda. Tem¬ peratura topnienia wolnej zasady 100° C.Przyklad II. Bromowodorek l-(3,5-dwuhy- droksyfenylo)-l-hydroksy-2-izopropyloaminoeta- nu. a) 3,5-dwumetoksyfenylogIioksal 11,2 g dwutlenku selenu rozpuszcza sie w temperaturze 50—OOP C w 00 ml dioksanu i 21 ml wody. Nastepnie dodaje sie 18 g 3;5-dwumeto- ksyacetofenonu i mieszanine ogrzewa w ciagu — 2 —8 godzin na lazni wodnej w temperaturze llOiO°C, pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wytracony selen odsacza sie, przesacza przez wegiel i zageszcza w próz¬ ni. Pozostalosc zalewa sie woda i miesza od czasu do czasu, az poczatkowo brunatny ojej przekrystalizuje. Ponownie przekrystalizowuje sie go z mieszaniny dioksanu i eteru naftowe¬ go. Temperatura topnienia = 912° C, wydajnosc 16,10 g = 75*/o teoretycznej. b) Chlorowodorek l-(3,S-dwumetoksyfenylo)- l-hydroksy-2-izopropyloaminoetanu. 2 g 3,5-dwumetoksyfenyloglioksalu i 7 g izo- propyloaminy w 80 ml metanolu utrzymuje sie w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 45-^50° C, a nastepnie w normalnych warunkach uwodar- nia sie za pomoca niklu Raney'a. Zostaja po¬ chloniete prawie 2 mole Ht. Po odsaczeniu ka¬ talizatora destyluje sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza w eterze. Chlorowodorek wy/traca sie eterowym roztworem HCl i przekrystalizo¬ wuje z mieszaniny metyloetyloketonu i eteru.Wydajnosc 1,7 g = 65,5i0/* teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia = WJ6DC. c) Bromowodorek 1-(3,5-dwuhydroksyfenylo)- l-hydroksy-i2-izopropyloaminoetanu. 7 g chlorowodorku 1-<3^-dwumetoksyfenylo)- l-hydroksy-2-izopropyloaminoetanu i 70 ml bez¬ wodnika octowego ogrzewa sie w ciagu I go¬ dziny na lazni olejowej pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia i dodaje powoli chlodzac w temperaturze 20° C, 215 ml 66°/o-owego HBr.Nastepnie ponownie ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna (temperatura wewnatrz 106° C). Oziebia sie i ponownie mieszajac w temperaturze 20° C dodaje powoli najpierw 70 ml bezwodnika octowego, a nastepnie 2(5 ml 66°/©-owego HBr.W dalszym ciagu ogrzewa sie jeszcze do wrze¬ nia w ciagu 1 godziny na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna (temperatura wewnatrz 105° C). Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie nastepnie w prózni kwas. Do pozostalosci dodaje sie 100 ml 5^/o-owego HBr. i utrzymuje w ciagu 1 godziny na wrzacej lazni wodnej. Po dodaniu wegla przesacza sie i przesacz za¬ geszcza w prózni. Pozostalosc krystalizuje w lo¬ dowatym kwasie octowym po zaszczepieniu kry¬ sztalkiem; lodowaty kwas octowy odsacza sie. i w dalszym ciagu przemywa mieszanina ace¬ ton/eter (1:1). Po odparowaniu lugów macie¬ rzystych zachodzi jeszcze ponowna krystaliza¬ cja. W celu przekrystalizowania, substancje rozpuszcza sie na goraco w malej ilosci n-bu- tanolu, przesacza przez wegiel i nastepnie wy¬ traca powoli eterem. Wydajnosc 3,5 g =• 62,8^/t teoretycznej. Temperatura topnienia ibromo- wodorku 184° C.Przyklad III. Bromowodorek l-(3y5-dwuhy- droksyfenylo)-l-hydroksy-B-izopropyloaminoeta- nu. a) l-(3,4-dwumetoksyfenylo)-l-hydroksy-fr- bromoetan 50,5 g 3,5-dwumetoksy-co-bromoacetofenonu, 1126 g izopropylanu glinu i 526 g izopropanolu ogrzewa sie w ciagu 3 1/2 godziny, mieszajac, pod chlodnica zwrotna; izopropanol w dalszym ciagu oddestylowuje sie i do pozostalosci do¬ daje i200 ml wody. Roztwór wody wyklóca sie z eterem, faze eterowa suszy i destyluje. Otrzy¬ muje sie 30 g = 59j5M teorii, o temperaturze wrzenia 143°C/0^1 mm. b) tlenek 3,i5-dwumetoksyfenyloetylenu Mieszanine B8,i5 g l- hydroksy-a-bromoetanu, 8,95 g KOH w 76 ml alkoholu i 50 ml alkoholu miesza sie w ciagu 115 minut w teperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 500 ml HzO i epoksyd wytrzasa z eterem. Roztwór eterewy przemywa sie trzy razy woda, suszy weglanem potasowym i de¬ styluje. Wydajnosc 1$ g = 81^/t teorii, tem¬ peratura wrzenia 1E1S2—iU4° C/0,15 mm. c) Chlorowodorek l-(3y5-dwumetoksyfenylo)- l-hydroksy-2-izopropyloaminoetan. 5 g tlenku 3,5-dwumetoksyfenyloetylenu, 9,9 g izopropyloaminy i 100 ml alkoholu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w autoklawie w temperaturze 70° C i zageszcza. Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i wytraca eterowym roztworem HCl. Oczyszczanie z mieszaniny metanolu i eteru. Wydajnosc 5,1 g = 0lG,5*/* teorii, tem¬ peratura topnienia 147° C. d) Dalsza przeróbka do bromowodorku 1- (dwuhydroksyfenylo) -1 - hydroksy-!2-izopropylo- aminoetanu odbywa sie jak podano w przykla¬ dzielic. i Przyklad IV. Rozszczepienie optyczne l-(3,5- dwuhydroksyfenylo) -1 - hydroksy-12-izopropylo- aminoetanu. 95 g kwasu dwu-p-toluenowinowego ogrzewa sie z 5<2;3 g racemicznej zasady w 400 ml 50V«- owego izopropanolu w ciagu 1/2 godziny pod chlodnica zwrotna, az do wyklarowania roz_- tworu, a nastepnie poddaje sie krystalizacji.Otrzymuje sie 92 g produktu, o temperaturze topnienia = 163—lfc°C.WD = —®9fi° (P/» metanolu)., Ptodukt ten tak dlugo przekry^alizowuje sie z 50*/t-owego izopropanolu, az skrecalnosc i temperatura topnienia beda stale, co zacho¬ dzi przewaznie po 3-krotnym przekrystalizo- waniu [a]D = 73,6^; temperatura topnienia = == 165—005° C. 32,5 g tej soli kwasu dwu-p-toluenowinowego rozpuszcza sie ogrzewajac w 150 ml etanolu, dodaje sie 32 ml t21°/»-owego etanolowego roz¬ tworu kwasu solnego i zadaje fttt ml eteru.Przez ponowne rozpuszczenie i wytracenie ete¬ rem otrzymuje sie chlorowodzian (+)-l-(S,5- dwuhydroksyfenylo)-! - oksy-(2-izopropyloamino- etanu, o temperaturze topnienia £12—&H3°C i MD = +45;2° (p/t w metanolu).Lugi macierzyste po pierwszej krystalizacji odparowuje sie do suchosci i otrzymuje 45 g krystalicznego produktu o [a]D = —112° (P/o w metanolu). W analogiczny sposób jak sklad¬ nik prawoskretny otrzymuje sie chlorowodzian, temperatura topnienia = 212° C, [ct}D = —45° (5*/« w metanolu).Przyklad V. Chlorowodorek I-(3,5-dwuhydro- ksyfenylo)-!-hydroksyl- izopropyloaminopropa- nu. a) Chlorowodorek l-{3j5-dwumetoksyfenylo)- 1 -!^eto-i2-izopropyfo-ammopropanu. 33 g Zfi dwumetoksypropionofenonu rozpusz¬ cza sie w 40)0 ml eteru i w temperaturze —df0° C dodaje kroplami mieszajac 10,2 ml bro¬ mu. Eter oddziela sie w prózni i do pozosta¬ losci dodaje roztwór 30 g izopropyloaminy w TOO ml benzenu i ogrzewa 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wydzielona sól odsacza sie i roztwór benzenowy dwukrotnie wyklóca z woda. Po wysuszeniu siarczanem sodowym dodaje sie eterowego roztworu HCl, przy czym wytraca sie chlorowodorek l-(3y5^ dwumetoksyfenylo)-l-keto-2- izopropyloamino- propanu, który przekrystalizowuje sie z metanolu.Wydajnosc 27,5 g = 48% teoretycznej, tem¬ peratura topnienia = 28I2PC. b) Bromowodorek l-(3f5-dwuhydroksyfenylo)- l-keto-12-izopropyloaminopropanu. 32 g chlorowodorku l-(3J5-dwumetoksyfenylo)- 1-keto-a-izopropyloaminopropanu ogrzewa sie z 320 ml £P/#-owego roztworu HBr w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roz¬ twór reakcyjny traktuje sie weglem aktywnym i rozpuszczalnik wydziela w prózni. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu. Wydaj¬ nosc 23 g = 63tyf teoretyczne! temperatura topnienia 201° C. c) Chlorowodorek l-(3,5-dwuhydroksy£enylo)- l-hydroksy-2^izopropyloaminopropanu. liQ g bromowodorku l-(3,5-dwuhydroksyfeny- lo)-1-keto-2-izopropyloaminopropanu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i uwodarnia katalitycz¬ nie pod normalnym cisnieniem w obecnosci niklu Raney'a. Po zakonczeniu pochlaniania wodoru rozpuszczalnik usuwa sie w prózni, pozostalosc roztwarza w wodzie i przez dodatek wodnego roztworu amoniaku wytraca l-(3,5- dwuhydroksyfenylo)-d- hydroksy - 2 - izopropylo- aminopropan w postaci wolnej zasady, tempe¬ ratura topnienia 144—145° C.Wolna zasade rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci etanolu i pfzez dodanie eterowego roz¬ tworu HCl wytraca sie chlorowodorek 1 -<3i,B- dwuhydroksyfenylo)-l-hydroksy- a - izopropylo- aminopropanu, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 217^216° C, Wydajnosc «,4 g — 7P/§ teoretycznej. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych aminoalkoholi o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub reszte metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R' ozna¬ cza wodór lub dafjaca sie latwo przepro¬ wadzac w wodór grupe, jak na przyklad grupe acylowa, aralkilowa lub alkilowa, a R" wodór lub reszte aralkilowa oraz R posiada wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji, po czym reszty R* i Rw ewentualnie zamienia sie na wodór i otrzy¬ mane zwiazki ewentualnie przeprowadza w odpowiednie sole.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi sie redukcje katalityczna za pomoca niklu Raney'a lub czerni pallado¬ wej lub wodorku litowo-glinowego albo za pomoca cynku i kwasu solnego.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz.' 1, otrzy¬ mywania zwiazków o ogólnym wzorze 1, znamienna tym, ze zwiazek dwuketo o ogól¬ nym wzorze 4 redukuje sie w obecnosci izopropyloaminy i ewentualnie reszte R' za¬ mienia sie nastepnie na wodór.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie na drodze kata¬ litycznej za pomoca niklu Raney*a lub czer¬ ni palladowej. — 4 —dmiana sposobu wedlug zastrz. 1, otrzy- ywania zwiazków o ogólnym wzorze I, namienna tym, ze zwiazek o wzor*e 6, którym R i R' posiadaja wyzej podane naczenie, wprowadza sie w reakcje ze 'azkiem o wzorze Ul, w którym R" ma yzej podane znaczenie, posób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy 0—100°C, przede wszystkim 10^- 30°C w roztworze wodno-alkoholowym. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze do zwiazków o wzorze 7 wprowadza sie grupe izopropylowa. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze wprowadzenie grupy izopropylowej pro¬ wadzi sie za pomoca reakcji z haloidkami izopropylowymi, korzystnie z produktem kondensacji benzaldehydu o wzorze 7, przy czym powstajacy przejsciowo zwiazek o wzorze HO rozszczepia sie dzialaniem wo¬ dy na benzaldehyd i zwiazek o wzorze 1. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze wprowadzenie grupy izopropylowej pro¬ wadzi sie przez reakcje aminy o wzorze 7 z acetonem i katalityczna redukcje two¬ rzacej sie przejsciowo zasady Schiffa. 10. Sposób wedlug zastrz. 1^-9, znamienny tym, ze otrzymane zwiazki o wzorze 1 przepro¬ wadza sie ewentualnie w ich sole. 11. Sposób wedlug zastrz. 1—10, znamienny tym, ze otrzymane zwiazki rozklada sie ewentualnie na ich optycznie czynne sklad¬ niki. C. H. Boehringer Sohn Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy OH CH, OH CH—CH—NH—CH OH f CH, Hzórl OH C —CK—NRV—CU Red, C_3—CH-CH-NR,'-( 0 CH, r» OH i Uzórz CH CR' ÓH CH5 Hzór 3 OR' A CH—CH NH- Wzór 7 f%—c—C=N0H OR' OR1 Red.. Hzor 8 OP' CH—CH—NHj OH Uz6r7* C-c Red: ^ 0 0 + M2N CH(CH3)2 Hzór 4 OR' CH, ^~~V- CH-CH-HN -CH no. OH CH. OS? CR* I Hzór 5 OR' ^^CH CH—R ^HC*) . ?c I™' I J CR* 0 *H \a/ Hzór 9 CH + /NR CKCHf), Hzór 6 Hzór 11 OH J ^_CH—CHN=C— r » v CH(CH)i V, (+) CHforowiec (-) WDA. 933,10.4.63.100 B5 Hzór W PL