PL46670B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny o ogólnym wzorze 1, podstawionych w polozeniu 3 utle¬ niona grupa alkilomerkapto, w którym Ri i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, a n o- znacza liczbe 1 lub 2. Sposób ten charaktery¬ zuje sie tym, ze pochodna fenotiazyny o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri posiada wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z pochodna chloirowcoalkilowa heterocyklicznej aminy o o- gólnym wzorze 3, w którym R2 i n posiada¬ ja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlor, bram lub jod.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna fenotiazyny o wzorze 2 podsta¬ wiona w polozeniu 3 utleniona grupa alkilo¬ merkapto rozpuszcza sie w odpowiednim roz¬ puszczalniku organicznym takim, jak na przy¬ klad benzen, toluen, ksylen i poddaje reakcji w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej 7. haloidkiem o wzorze 3 w obecnosci alkalicz¬ nego srodka koindensujacego takiego, jak np. wodorotlenek sodu lub potasu, amidek sodu, sód metaliczny, trzeciorzedowy butylan sodu.Oznacza to, ze reakcje przeprowadza sie w o- becnosci metali alkalicznych i ich zwiazków" takich jak wodorotlenki, amidki i alkanolany.Po zakonczeniu reakcji wytrzasa sie miesza^ nine reakcyjna z woda i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. No¬ we substancje mozna jednakze równiez wy¬ dzielic z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrak¬ cje rozcienczonymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi i wytracanie ich z fazy wod¬ nej przez dodatek lugów lub amoniaku. Za¬ sady mozna odsaczyc, jesli wydzielone zosta¬ na w formie stalej. Jesli wydziela sie one w formie oleistej moga byc rozpuszczone w ben¬ zenie lub innym nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, po czym- rozpuszczalnik mcz-na usunac przez odparowanie. Zasady te moz¬ na oczyscic przez destylacje w wysokiej próz¬ ni. Mozna je - przeprowadzac w odpowiednia sol z organicznymi lub nieorganicznymi kwa- safni. ^ * Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nieenaile dotad zasadowe pochodne fenotiazy- ny wystepuja w temperaturze pokojowej pod postacia krysztalów lub oleju. Tworza one z kwasami trwale sole. Odznaczaja sie terapeu¬ tycznie korzystnymi wlasciwosciami farmako- dynanncznymi, jak np. wzmaganiem efektu srodków farmaceutycznych o dzialaniu nar¬ kotycznym, hypnotycznym i analgetycznym, nadaja sie wiec z tego powodu do przygoto¬ wania do narkozy. Mozna stosowac je ponadto w schorzeniach alergicznych, jak równiez jako srodki spaizmolityczne i neuroplegiczne.Stosowane jako substancje wyjsciowe po¬ chodne fenotiazyny o wzorze 2 otrzymuje sie przez acylowanie alkilomerkaptofenotiazyny o Wzorze 4,. w którym Ri posiada takie samo , znaczenie jak we wzorze 1, a otrzymana 3-al- kilotherkapto-10-acetylofenotiazyne utlenia sie równoczasteczkowa iloscia nadtlenku wodoru, a nastepnie odszczepia grupe acetylowa.W nizej podanych przykladach wyjasniaja¬ cych wykonywanie sposobu wedlug wynalaz¬ ku, które jednak nie ograniczaja jego zakresu ochrony, podane sa wszystkie temperatury w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia sa skorygowane.Przyklad 1. 3-metylosulfinylo-10- [2'-(N- metylo-piperydylo-2")-etylo^l '1-fenotiazyna. a) 3-metylosulfinylofeno'tiazyna. 10 g 3-metylomerkaptofenctiazyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 17,5 ml bezwodnika kwasu octowego podczas 8 godzin w temperaturze lazni wynoszacej 180°. Po za¬ geszczeniu roztworu krystalizuje sie pozosta¬ losc z etanolu. Czysta 3-metylomerkapto-10- acetylofenotiazyna topnieje w temperaturze 89—91°. Do utleniania rozpuszcza sie 5 g 3-metylomerkapto-10-acetylofenotiazyny w 50 ml etanolu, ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej o temperaturze 120° i wkrapla podczas 30 minut 1,6 ml 40% nad¬ tlenku wodoru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie przez dobrych 5 godzin i za¬ geszcza po dodaniu 50 ml wody. Pozostalosc wprowadza sie do 40 ml benzenu i warstwe benzenowa przemywa 10 ml wody. Po za¬ geszczeniu rozpuszcza sie pozostalosc, czyli su¬ rowa 3Hmetylosulfinylo-10-acetylofenotiazyne, w celu odszczepienia grupy acetylowej w 55 ml 90%-owego metanolu, a po dodaniu 2,9 g weglanu sodu ogrzewa do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna na lazni ole¬ jowej o temperaturze 120°. Po zageszczeniu rozpuszcza sie pozostalosc w 50 ml chlorofor¬ mu, warstwe chlorofoirmiow^ przemywa 25 ml wedy i suszy ja nad weglanem potasu a nastep¬ nie saczy, i zageszcza. Po dwukrotnej krysta¬ lizacji pozostalosci przy kazdorazowym uzyciu 50 ml etanolu otrzymuje sie analitycznie czysta 3-metylosul£iinylcienotiazyne, topniejaca w tem¬ peraturze 193—195°. b) 3-metylosulfinylo-10-[2'-(N-meitylopiperydy- lo-2")-etylo-l ]-fenotiazyna: Mieszanine 10,0 g 3-metylosulfinylofenotiazyny (temperatura topnienia 193—195°),. 6,1 g drobno sproszkowanego wodorotlenku sodu i 125 ml toluenu ogrzewa sie do Wrzenia pod chlodnica zwrotna 1 godzine podczas mieszania, na lazni olejowej o temperaturze 150°, przy uzyciu od¬ dzielacza wody. Nie przerywajac wrzenia wkra¬ pla sie w ciagu 1 gedziny ro/twór 7,0 g 2- tylopiperydylo -2')-l-chloroetanu (temperatura wrzenia 84°/10 mm Hg) w 10 ml toluenu i ogrze¬ wa w ciagu dalszych 3 godzin. Po ochlodzeniu przemywa sie mieszanine reakcyjna 3-krotnie kaz¬ dorazowo 25 ml wedy, \& nastepnie ekstrahuje 75 ml 15%-owego wodnego roztworu kwasu winowe¬ go. Wyciag w kwasie winowym wytrzasa sie z 25 ml benzenu, dodaje sie 20 ml stezonego lugu sodowego az do reakcji alkalicznej wobec feno- loftaleiny i rozpuszcza wydzielona oleista za¬ sade w 150 ml benzenu. Po przemyciu warstwy benzenowej 50 ml wody osusza sie ja nad we¬ glanem potasu, saczy, a nastepnie w celu czes¬ ciowego odbarwienia pozostawia przez okolo V/2 godziny nad 10 g tkinlku glimu, saczy -po¬ nownie i zageszcza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymana w formie pozostalosci olejowa zasade przeprowadza sie wprost w winian. Roz¬ twór 6,5 g wolnej zasady w 10.0 ml estru etylo¬ wego kwasu octowego oziebiony do 0° wprowa¬ dza sie podczas silnego wstrzasania do lodowa¬ tego roztworu 2,66 g kwasu winowego w 410 ml estru etylowego kwasu octowego. Wytracony podczas tego procesu analitycznie czysty winian 3-me^ylasulfinyloKlO-[2MN^metylopi(perydylo-2n) -etylo-r]^fenotiaizyny topnieje w temperaturze 115—120° (piana) spiekanie od 80°.Pr z y k l a d H. (3-metylosulfinyloHlO-[2' -(N- mett3^^irolidylo-2")-etylo-r] -fenotiazyna.Mieszanine 10,0 g 3-metylosulfinylofenotiazy- ny (temperatura topnienia 193—195°), 6,1 g dro- - 2 -bno sproszkowanego wodorotlenku sodu i 125 ml toluenu ogrzewa sie podczas mieszania do wrzenia pod chlodnica zwrotna przy zastosowa¬ niu oddzielacza wody, na lazni olejowej o tem¬ peraturze 150°. Nie przerywajac wrzenia wkra- pla sie roztwór 6,35 g 2-N-metylopirolidylo-2')- 1-chloroetanu (temperatura wrzenia 65° (13 mm Hg) w 10 ml toulenu i ogrzewa sie nastepnie przez dalsze 3 godziny. Po ostudzeniu przemywa sie mieszanine reakcyjna najpierw 3-krotnie kazdorazowo 25 ml wody i nastepnie ekstrahuje sie 75 ml 15%-owego wodnego roztworu kwasu winowego. Wyciag w kwasie winowym wytrza¬ sa sie z 25 ml benzenu, dodaje 20 ml stezonego lugu sodowego az do reakcji alkalicznej wobec fenoloftadeimy, a wytracona oleista zasade roz¬ puszcza w 150 ml benzenu. Po przemyciu war¬ stwy benzenowej 50 ml wody, suszy sie ja nad weglanem potasu, saczy i zageszcza pod zmniej¬ szonym' cisnieniem, W celu oczyszczenia chro- matografuje sie 14 g surowej zasady na kolu¬ mnie z 420 g tlenku glinu. Zasade rozpuszcza sie w 65 ml benzenu i wprowadza do kolumny. Po przemyciu kolumny 500 ml benzenu, a naste¬ pnie 750 ml mieszaniny benzen/metanol (0,57o objetosciowych metanolu) eluuje sie substancje 750 ml mieszaniny benzen) metanol (1% obje/ tesciowy metanolu). Eluat zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskana jako po¬ zostalosc oleista zasade przeprowadza w wi¬ nian. Roztwór 10,66 g wolnej zasady w 150 ml estru etylowego kwasu octowego oziebiony do temperatury 0° wlewa sie podczas silnego wstrzasania do lodowatego roztworu 4,27 g kwasu winowego w 900 ml estru etylowego kwasu octowego. Wytracony przy tym analitycz¬ nie czysty winian 3-metylosulftnylo-10[24- tylopirolidylo-2") -etylo -ri-fenotiazyny topnie¬ je w temperaturze 105—108° (piana), spiekane od 85°. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, pochodnych fenotiazyny podstawionych w polozeniu 3 utleniona grupa alkilomerikapto, o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, a n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze pochodna fenotiazyny o ogólnym wzorze 2, w którym B+ posiada wyzej podane znaczenie kondensuje sie z po¬ chodna chlorowco-alkilowa heterocyklicznej aminy o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i n posiadaja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza chlor, brom lub jod.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3. -metylosulfinylo- .10- [2'-(imetylo-pirolidylo- 2u)-etylo-l*]-fenotiazyine o wzorze 1 wytwa¬ rza sie przez kondensacje 2-metylosulfi- nylofenotiazyny z 2-(N-metylo-pirolidylo-2')- 1-chloroetanem. S a n d o z A. G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 46670 OUAP-0-*1 CHi U2C {CH2)n cw2 —hc tu, \ I Ra h/ZCf { u ^—S — Pn Wzór 2 Wit [Cllj)n Hat — Cfh — Clh — H'C , sN/ AM? Mzór 3 tizóf 4- Zam. Nr 2938. RSW „Prasa", Kielce PL