PL46412B1 - - Google Patents

Description

UIBLH POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 46412 KI. 12 p, 5 KI. internat. C 07 d J. R. GeigH A. G.Bazyleja, Szwajcaria Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepinowych Patent trwa od dnia 10 listopada 1960 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych azepinowych odpowiednich jako produkty posrednie w syntezie leków, szczególnie przeciwalergicznych i psychotera¬ peutycznych.Stwierdzono, ze mozna wytwarzac nowe po¬ chodne azepinowe, o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza reszte alkilowa, alkenylowa, arylowa, lub aralkilowa, w których grupy me¬ tylenowe moga byc zastapione atomami tlenu, a rdzenie benzenowe podstawione chlorowcem, R2 oznacza wodór, albo reszte allkiillowa albo alkenylowa, Xi i X2 oznaczaja wodór, albo ra¬ zem — dodatkowe wiazanie, a Yj i Y2 ozna¬ czaja niezaleznie od siebie wodór, atom chlo¬ rowca albo nizsza reszte alkilowa i jeden ze symboli oznacza takze nizsza reszte alkoksylo- wa, przez wprowadzenie w reakcje zwiazków, o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza nizsza reszte alkilowa, w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, ze zdolnymi do re- alkcji estrami naskoczasfeczkowyclh alkanoli lub arylometanoli. Produkty reakcji, o wzorze ogólnym 3, w którym R4 oznacza nizsza reszte alkilowa lub arylometylowa, poddaje sie hy¬ drolizie, korzystnie kwasnej, do zwiazków, o wzorze ogólnym 4, które w razie zyczenia trak¬ tuje sie zdolnymi do reakcji estrami nizszych alkanoli lub alkenoli w obecnosci zasadowych srodków kondensujacych, w celu przeprowa¬ dzenia w zwiazki, o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym R2 oznacza nizsza reszte alkilowa albo alkenylowa. Nastepnie zwiazki o wzorze 4 lub 5 wprowadza sie w reakcje wedlug Grignard'a ze zwiazkami, o wzorze ogólnym 6, 'w którym Hal oznacEa chlor, broma luib jod. Utworzone zwiazki hydroksylowe, o wzorze ogólnym 7 poddaje sie warunkom, w których nastepuje odszczepienie wody i otrzymane zwiazki, o wzorze ogólnym 8, w razie zyczenia redukuje sie lub uwodornia w polozeniu 10, 11 i zwiazki, o wzorze ogólnym 8 lub ich dwuhydro-pochod-ne traktuje sie stezonym kwasem chlopowco- wodorowym, w celu odszczepienia reszty R4.Produktami wyjsciowymi, o wzorze ogólnym 2 sa np. 10-metoksy-5 H-diwluibemizo (b, f) aize- pina, temperatura topniemiia 124°C, 10-etoksy -5 IJ-dwubenzo (b, f) azepina, temperatura topnienia 132—133°C, 10-n-butoksy-5 H-dwu- benzo (b, f) azepina, temperatura topnienia 113—(114°C, 10-metoksy-3,7-dwuchloro-5- H- dwubenzo (b, f) azepina, temperatura topnie¬ nia 182—183°C. i 10-metoksy-3-chloro-5 H-dwu- benzo (b, f) azepina. Zwiazki te mozna otrzy¬ mywac wychodzac z ewentualnie podstawio¬ nych 5-acetylo-l 0,1l-dwuhydro^5 H-dwubenzo (b, f) azepin przez bromowanie w 10 polozeniu bromosukcynimiden, odszczepienie bromowo- doru np. przez ogrzewanie z III rzed, organicz¬ nymi zasadami lub traktowanie alkoholowym lugiem potasowym na zimno, przegrupowanie bromu w powstajacych 5-acylo-5 H-dwubenzo (b, f) azepinach i reakcje otrzymanych 10,11- dwubromopochodnych z co najmniej podwójna iloscia molowa zwiazków metalu alkalicznego niskoczasteczkowych alkanoli, przy czym jedno¬ czesnie zostaje odszczepiona grupa acylowa w polozeniu 5.Przykladem zdolnych do reakcji estrów niz¬ szych alkanoli i arylometanoli stosowanych do reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 2 sa: jodek metylu, bromek metylu, jodek etylu, bromek n-propylu, chlorek n-butylu, siarczan dwumetylu, siarczan dwuetylu, ester metylowy kwasu p-toluenosulfonowego, ester metylowy kwasu 2,4-dwunitrobenzenosulfonowego, chlo¬ rek benzylu i bromek benzylu.Jako zasadowe srodki kondensujace szczegól¬ nie odpowiednimi sa, amidek sodowy, amidek litowy, amidek potasowy, sód i potas, butylolit, fenylolit lub wodorek litowy. Reakcje mozna prowadzic w obecnosci lub nieobecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika, którym moze byc przy¬ kladowo bemizea, toiulem i ksyleny.Hydrolize do zwiazków keto, o wzorze ogól¬ nym 4 mozna prowadzic np. przez ogrzewanie zwiazków o wzorze ogólnym 3 w kwasnym srodowisku, np. 0,5 n-5 n kwasu solnego, wy¬ bór warunków reakcji, prowadzacych do od¬ szczepienia reszty Rj przy otrzymaniu reszty R4, nie nastrecza w zadnym razie trudnosci.Wskutek posiadania grupy keto-i sasiedniej zdolnej do reakcji grupy metylowej, zwiazki o wzorze ogólnym 4 sa wartosciowymi zwiaz¬ kami nie tylko jako produkty posrednie w prze¬ biegu reakcji wedlug wynalazku, lecz takze do innych syntez.W celu wprowadzenia reszty R2, która ozna¬ cza nizsza reszte alkilowa lub alkenylowa, prze- prowaidzia slie np. ketozwiiartki, o wzorze ogól¬ nym 4 przez traktowanie amidkiem metylu alkalicznego jako amidek sodowy, w obojetnym rozpuszczalniku, np. w toluenie, benzenie lub ksylenie, w zwiazki metalu alkalicznego, które nastepnie wprowadza sie w reakcje z odpo¬ wiednimi zdolnymi do reakcji estrami nizszych alkanoli lub alkenoli jak np. jodek metylu, bromek etylu, jodek etylu, bromek n-propylu, bromek n-butylu lub bromek allilu.W reakcji Grignard'a wprowadza sie podda¬ wane reakcji ketozwiazki, wskutek ich zlej rozpuszczalnosci w eterze, przede wszystkim jako roztwory w weglowodorze benzenowym, zwlaszcza benzenie, do roztworu organicznego zwiazku halogenku magnezu, o wzorze ogólnym 6. Odpowiednimi halogenkami do sporzadzania roztworu Grignard'a a sa np. jodek metylu, bro¬ mek metylu, jodek etylu, bromek etylu, chlo¬ rek etylu, bromek n-propylu, bromek n-butylu, chlorek n-butylu, bromek izobutylu bromek n-amylu, bromek izoamylu, bromek n-heksylu, bromek allilu, bromek P-metyloallilu, bromek krotylu, bromobenzen, chlorek benzylu, bromek p-fenyloetylu i bromek Y-fenylopropylu.Do przeksztalcenia najpierw powstajacych zwiazków hydroksylowych, o wzorze ogólnym 7 w zwiazki o wzorze ogólnym 8 wystarcza czesto krótkie ogrzewanie do wrzenia w roz¬ cienczonym kwasie solnym.Nastepnie mozna odszczepienie wody prze¬ prowadzic np. przez destylacje w wysokiej pró¬ zni lub przez traktowanie siarczanem potaso¬ wym, kwasem polifosforowym lub przez ogrze¬ wanie do wrzenia z kwasem toluenofosforowym w benzenie.Jako srodek redukujacy podwójne wiazanie, znajdujace sie w polozeniu 10, 11, odpowiedni jest wodór w in statu nascenoli otrzymywany np. przez wprowadzenie sodu do roztworu z absolutnego alkoholu zwiazku, o wzorze 8. Od¬ szczepienie nizszej reszty alkilowej R4 mozna prowadzic np. przez ogrzewanie produktów re¬ dukcji lub uwodornienie zwiazków o wzorze ogólnym 8 w 48°/o-owym kwasie bromowodoro- wym, podczas gdy reszta benzylowa R4 w po¬ dobnym srodowisku reakcyjnym juz przy mniej wysokiej temperaturze zostaje odszczepiona.Przy wytwarzaniu zwiazków, o ogólnym wzo-rze 1 z podwójnym wiazaniem w polozeniu 10,11 stosuje sie przeto celowo produkty po¬ srednie z reszta benzylowa R4, poniewaz w ko¬ niecznych tu przy odszczepianiu np. reszty me¬ tylowej R4, energicznych warunkach reakcji, moga wystapic przegrupowania.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek. Czesci oznaczaja czesci wagowe, któ¬ re maja sie do czesci objetosciowych jak g do cm3. Temperatury sa podane w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad I. a) Do roztworu 600 czesci 5-acetylo-5H-dwubenzo (b, f) azepiny w 1200 czesciach objetosciowych chloroformu podczas mieszania, w temperaturze 5—10° wkrapla sie 407 czesci bromu w 250 czesciach objetoscio¬ wych chloroformu. Odbarwiony roztwór w cza¬ sie mieszania oziebia sie do temperatury -10°, przy czym wystepuje krystalizacja 5-acetylo- 10,ll-dwubromo-10,ll-dwuhydro 5H - dwubenzo (b, f) azepiny, która odsacza sie i suszy w próz¬ ni. Temperatura topnienia 136—138°. b) Do roztworu 135 czesci metylanu sodowe* go w 1000 czesciach objetosciowych destylo¬ wanego metanolu wprowadza sie 125 czesci, wytworzonej wedlug a) 5-acetylo-10,11-dwuben- zo-10,ll-dwuhydro-5H-dwubenzo (b,(f) azepiny i calosc ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, mieszajac. Nastep¬ nie oddestylowuje sie okolo 500 czesci objetos¬ ciowych metanolu i pozostala mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w ciagu dalszych 24 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do¬ daje sie powoli 500 czesci wody, odsacza wy¬ tracone krysztaly, przemywa starannie woda i suszy w prózni w temperaturze 60°, po czym przekrystalizowuje sie w 350 czesciach obje¬ tosciowych absolutnego etanolu i otrzymuje 10-metoksy-5 H-dwubenzo (b, f) azepine, o tem¬ peraturze topnienia 124°. c). 111,5 czesci lO-metoksy-5 H-dwubenzo (b, f) azepihy 4 95 czesci jodlku metylu roz¬ puszcza sie w 500 cm3, benzenu absolutnie wolnego od tiofenu. W ciagu V2 godziny wkra¬ pla sie w temperaturze 43—45° zawiesine z 26 czesci amidku sodowego w toluenie. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jedna godzi¬ ne do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ozie¬ bieniu zadaje sie woda, warstwe benzenowa cddziela i dokladnie przemywa woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym i zagesz¬ cza, przy czym wystepuje krystalizacja. Kry¬ sztaly odsacza sie, przemywa mala iloscia zim¬ nego benzenu otrzymana 5-metylo-10-metoksy -5H-dwubenze (b, f) — azepina topnieje w tem¬ peraturze 145—146°. d). 116 czesci 5-metylo-10-metoksy-5 H-dwu¬ benzo (b, f) azepiny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 1 godzine w 500. czes¬ ciach 2n kwasu solnego. Po oziebieniu wytra¬ cone krysztaly rozpuszcza sie w benzenie. Roz¬ twór benzenowy przemywa sie woda, suszy i zageszcza, przy czym wykrystalizowuje 5-me- tylo-5 H-dwubenzo (b, f) azepin-10 (11 H)-on, który odsacza sie i przemywa mala iloscia benzenu. Temperatura topnienia 104°. e). Do roztworu Grignard'a z 18,7 czesci ma¬ gnezu i 108 czesci jodku metylu w 250 czes¬ ciach objetosciowych absolutnego eteru wkra¬ pla sie w temperaturze 5—8° roztwór 85 czes¬ ci 5-metylo-5 H-dwubenzo (b, f) azepin-10 (11 H) -onu w 200 czesciach objetosciowych benzenu.Miesza sie calosc w ciagu 24 godzin w tempe¬ raturze pokojowej i wylewa roztwór reakcyj¬ ny na mieszanine 500 czesci lodu i 300 czesci chlorku amonowego. Benzenowa warstwe od¬ dziela sie, a faze wodna jeszcze raz benzenem ekstrahuje. Polaczone roztwory benzenowe prze¬ mywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozosta¬ losc olejowa zalewa sie absolutnym eterem, przy czym wystepuje krystalizacja. Tak otrzy¬ mana 5,10-dwumetylo-10 hydroksy-10,ll-dwuhy- dro-5 H-dwubenzo (b, f) azepine odsacza sie i przemywa zimnym eterem. Temperatura top¬ nienia 138°. f). 65 czesci powyzszego zwiazku hydroksy¬ lowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 325 czesciami objetosciowymi 2n kwasu solnego, w ciagu 15 minut. Po oziebie¬ niu krystalizuje 5,10-dwumetylo-5 H-dwuben¬ zo (b, f) azepina, która po odsaczeniu i prze- krystalizowaniu w benzenie, topnieje,w tempe¬ raturze 96—97°. g). 30 czesci 5,10-dwumetylc^-5H-dwubenzo (b, f) azepiny rozpuszcza sie w 1200 czesciach objetosciowych absolutnego alkoholu i porcja¬ mi zadaje 100 czesciami sodu. Pod koniec na¬ lezy ogrzewac, w celu calkowitego rozpuszcze¬ nia sodu. Oddestylowuje sie alkohol mozli¬ wie calkowicie, dodaje wody i oziebia w la¬ zni z lodem, przy czym wykrystalizowuje 5,10-dwumetylo-l 0,11-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b, f) azepina. Temperatura topnienia 79—81°.Zamiast chemicznej redukcji mozna prze¬ prowadzic katalityczne uwodornienie. h). 24 czesci powyzszego produktu reakcji za 150 czesciami objetosciowymi 48%-owego — 3 —kwasu bromowodorowego ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Nastepnie oziebia sie, przy czym bromowodo- rek 10-metylo-10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b, f) azepiny wykrystalizowuje, po czym od¬ sacza sie i rozdziela miedzy eter i wode, przy czyni wystepuje hydroliza. Roztwór eterowy zasady przemywa sie woda, suszy nad wegla¬ nem potasowym i odparowuje. Po dodaniu pentanu krystalizuje wolna zasada. Tempera¬ tura topnienia 72—73°.Jesli do reakcji Grignard'a stosuje sie jo¬ dek etylu zamiast jodku metylu, otrzymuje sie olejowy zwiazek hydroksylowy, z którego ana¬ logicznie do f) g) i h) otrzymuje sie 5-metylo- -ld-etylo-5 H-dwubenzo (b, f) azepine, Kpo,0i = 148 — 150°, 5-metylo-10-etylo-10,ll- dwu- hydro-5 H-dwubenzo (b, f) azepine, Kpo,oo5= = 137—139° i 10-etylo-10,ll-dwuhydro-5 H- dwubenzo (b, f) azepine, temperatura topnie¬ nia 57—58°.Przyklad II. a) 268 czesci 10-metoksy 5 H-dwubenzo (b, f) azepiny i 192 czesci chlor¬ ku benzylu rozpuszcza sie w 1340 czesciach absolutnego benzenu. Podczas silnego miesza¬ nia w temperaturze 50—55° w ciagu 2 godzin wkrapla sie zawiesine 62 czesci amidku sodo¬ wego w toluenie. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na miesza sie dalej jeszcze 1 godzine w tej sa¬ mej temperaturze, po czym 1 godzine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ozie- , bieniu zadaje sie woda i oddziela warstwe benzenowa. Wodna faze ekstrahuje sie benze¬ nem, polaczone wyciagi benzenowe suszy i od¬ parowuje. Po dodatku eteru do pozostalosci wy¬ krystalizowuje 5-benzylo-10 metoksy-dwubenzo (b, f) azepina. Temperatura topnienia 121°. d). 318 czesci produktu z a) ogrzewa sie do wrzenia mieszajac z 1000 czesciami n-kwasu solnego 1 godzine. W temperaturze 95° substan¬ cja stapia sie na olej, ale wkrótce w ciagu ogrzewania do wrzenia zestala sie. Po oziebie¬ niu odsacza sie wydzielone krysztaly i prze¬ mywa woda, az do obojetnej reakcji wody z przemywania. Po osuszeniu przekrystalizowuje sie w benzenie i otrzymuje 5-benzylo-5 H-dwu¬ benzo (b, f) azepin-10 (11 H)-on, o tempera¬ turze topnienia 152°. c) 250 czesci 5-benzylo-5 HH-dwubenzo (b, f) azepin-10-(ll H)-onu rozpuszcza sie w 1250 czesciach benzenu wolnego od tiofenu i do te¬ go roztworu w temperaturze wrzenia, podczas mieszania i wprowadzania azotu w ciagu 30 minut wkrapla sie 36 czesci amidku sodowego zawieszonego w toluenie. Po zakonczonym wkra- planiu mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze 2 godziny podczas ogrzewania do wrzenia, po czym oziebia do temperatury 50°. W tej tem¬ peraturze wkrapla sie powoli 148 czesci jodku metylu i calosc ogrzewa okolo 16 godzin do temperatury 50—55° .Po oziebieniu dodaje sie wode, warstwe ben¬ zenowa szybko oddziela sie, suszy i steza, przy czym wykrystalizowuje 5-benzylo-ll-metylo- -dwubenzo (b, f) azepin-10 (11 H)-on, który odsacza sie i suszy w prózni. Temperatura topnienia 178°. d). Z 4,9 czesci magnezu, 50 czesci objetos¬ ciowych absolutnego eteru i 28,4 czesci jodku metylu przygotowuje sie roztwór Grignard'a.Po rozpuszczeniu magnezu oziebia sie do tem¬ peratury —5° i wkrapla w temperaturze od —5° do 0°, przy silnym mieszaniu roztwór 31,3 czesci 5-benzylo-10-metylo-dwubenzo (b, f) aze¬ pin-10 (11 H)-onu w 170 czesciach objetoscio- f wych absolutnego benzenu.Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w cia¬ gu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po * czym rozklada za pomoca lodu i rozcienczonego kwasu solnego. Organiczna warstwe oddziela sie, a wodna — ekstrahuje benzenem. Polaczo¬ ne roztwolry benzenowe osusiza sie i odparo¬ wuje. Pozostajacy olej, skladajacy sie z 5-ben- zylo-10,11-dwumetylo-10-hydroksy-l0,11-dwuhy- d"rio-5 H-dwubeozo (b, f) azeptitny, ognzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 160 czes¬ ciami objetosciowymi 2 n kwasu solnego, pod¬ czas mieszania. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i dokladnie ekstrahuje eterem. Po¬ laczone wyciagi eterowe przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostajacy olej destylu¬ je sie w wysokiej prózni, przy czym 5-ben- zylo-10,ll-dwumetylo-5 H-dwubenzo (b, f) aze¬ pina przechodzi w temperaturze 200°, przy 0,002 mm cisnienia. Destylat w odbieralniku krystalizuje. Temperatura topnienia 130°. e) W mieszalniku 100 czesci 45%-owego kwa¬ su bromowodorowego ogrzewa sie do tempera¬ tury 90--95° i przy energicznym mjeszaniu wprowadza sie 20 czesci drobnosproszkowanej i przesiarej 5-benzylo-10,ll-dwumetylo-5 H- -dwubenzo (b, f) azepiny i calosc miesza di- lej 12 godzin, w temperaturze 90—95°. Nastep¬ nie oziebia sie, odsacza wydzielony bromowo- dorek 10,ll-dwumetylo-5 H-dwubenzo (b, f^ azepiny, przemywa kwasem bromowodorowym, a na koncu eterem naftowym. Odsaczone kry¬ sztaly sproszkowuje sie drobno i wytrzasa z 2 n — 4 —lugiem sodowym i eterem, az do rozpuszcze¬ nia calej substancji. Warstwe eterowa przemy¬ wa sie woda, suszy i odparowuje, pozostajaca l0,ll-dwumetylo-5 H-dwubenzo (b, f) azepine przekrystalizowuje sie w metanolu. Tempera¬ tura tqpnienda 134—135° W analogiczny sposób otrzymuje s&e 10-me- tylo-ll-etyflo-5 H-dwulbenizo (b, f)) azepine, o Kp0,oo5 = 164°.Przyklad III. 20 czesci otrzymanej we¬ dlug przykladu II 10,ll-dwumetylo-5 H-dwu¬ benzo (b, f) azepiny wytrzasa sie z 300 czescia¬ mi etanolu, w obecnosci 8 czesci wegla palla¬ dowego, w temperatiMize poftcojoiwej, az do po¬ brania teoretycznej ilosci wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje w prózni.Pozostala 10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuhydro-5 H -dwubenzo (b, f) azepine krystalizuje przy do¬ daniu pentanu. Temperatura topnienia 96—97°.W analogiczny sposób otrzymuje sie 10-me- tylo-ll-etylo-10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b, f) azepine.Przyklad IV. a) Do roztworu Grignard^ z 12,5 czesci magnezu i 78 czesci jodku etylu w 150 czesciach objetosciowych absolutnego eteru, wkrapla sie w temperaturze 0° 75 czes¬ ci 5-benzylo-5 H-dwubenzo (b, f) azepin-10 (11 H)-onu w 250 czesciach objetosciowych ben¬ zenu i mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 36 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie wylewa sie ja na lód i rozcienczony kwas solny, a wydzielony olej rozpuszcza w eterze, roztwór eterowy dokladnie przemywa woda, suszy i steza. Pozostajaca 5-benzylo-10-etylo- 10 - hydroksy-10,11-dwuhydro - 5 H - dwubenzo (b,f) azepine, bez dalszego oczyszczania ogrze¬ wa sie do wrzenia z 320 czesciami 2 n kwasu solnego, mieszajac. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna etastnanoije sie eterem, roztwór ete¬ rowy dokladnie przemywa woda i odparowuje.Pozostaje w postaci oleju 5-benzylo-10^etylo- 5 H-dwubenzo (b, f) azepina. b). 55 czesci tego oleju miesza sie z 275 czes¬ ciami 48-owego kwasu bromowodorowego 1 go¬ dzine, przy wewnetrznej temperaturze 90—95°, przy czym wykrystalizowuje bromowodorek 10-etylo-5 H-dwubenzo-(b, f), azepiny. Po ozie¬ bieniu bromowodorek odsacza sie, przemywa kwasem bromowodorowym, a na koncu eterem naftowym. W celu uwolnienia zasady ogrzewa sie go do wrzenia z 250 czesciami objetoscio¬ wymi etanolu i w trakcie mieszania zadaje 50 czesciami stezonego wodnego amoniaku i ogrze¬ wa dalej do wrzenia az do rozpuszczenia calej substancji. Etanolowy roztwór steza sie do po¬ lowy objetosci i zadaje 500 czesciami wody, przy czym powoli wykrystalizowuje 10-etylo- 5 H-dwubenzo-(b, f) azepina, która odsacza sie, suszy w prózni i krystalizuje w eterze naftowym. Temperatura topnienia 61—63Q Analogicznie wytwarza sie 10-metylo-5 H- • dwubenzo (b, f) azepine, o temperaturze top¬ nienia 133—134° i 10-benzyló-5 H-dwubenzo (b, f) azepine, o temperaturze topnienia 148°.Przyklad V. a). Do roztworu Grignard'a z 14,7 czejsci magmeizni li 94 czesci broimobenzenu w,180 czejscia^olbjetosiciiioiwydh eteru wkraipla sie w temperaltuirae — 2° do 0° 66,9 czesci 5- maetyilo-5 H-dwubenzo (b, f) azepin-10 (11 H)-onu (porów¬ naj przyklad I d) w 160 czesciach objetoscio¬ wych benzenu i miesza calosc 36 godzin, w temperaturze pokojowej. Nastepnie wylewa sie na lód i rozcienczony kwas solny i ekstrahuje dokladnie produkt rozkladu eterem. Organicz¬ na warstwe przemywa sie, suszy i steza, przy czym krystalizuje nieco materialu wyjsciowe¬ go, który odsacza sie, a przesacz calkowicie odparowuje. Pozostajacy olejowy zwiazek hy- diroiksylowy oigirzeiwa slie do wtrzenia z 245 czes- cUatmi 2 n kwasu solnego 30 mtait, pod chlod¬ nica zwrotna mieszajac. Przy oziebieniu wykry- siteliilzOwuje 5-metylo-10-feniylo-5 H-fdlwubenzo (b, f) azepina, która odsacza sie, przemywa woda, az do obojetnego odczynu wody z prze¬ mywania. Temperatura topnienia 88—93°. b). 40 czesci produktu z a) rozpuszcza sie w 1500 czesciach objetosciowych absolutnego etanolu i do otrzymanego roztworu szybko do¬ daje sie 135 czesci drobno pokrajanego sodu.Gdy caly sód rozpusci sie, odparowuje sie mo¬ zliwie szybko etanol w prózni i pozostalosc za¬ daje sie 50 czesciami wody. Wydzielony olej rozpuszcza sie w eterze, eterowy, roztwór prze¬ mywa dokladnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu eteru pozostaje 5- metylo-10-fenylo-10,11 -dwuhydro-5 H-dwubenzo (b, f) azepina, jako olej, który z 190 czesciami objetosciowymi 45%-owego kwasu bromowodo¬ rowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 2 godziny. Fo oziebieniu odsacza sie wydzielony bromowodorek 10-fenylo-10,11-dwu¬ hydro-5 H-dwubenzo (b, f) azepiny, który tak dlugo wytrzasa sie z woda i eterem, az cala substancja przejdzie do roztworu. Eterowy roz¬ twór przemywa sie, suszy i odparowuje. Po¬ zostajaca 10-fenylo-10,ll-dwuhydro-5 H-dwu¬ benzo (b, f) azepine krystalizuje sie w etano¬ lu. Temperatura topnienia 154°.W podobny sposób do opisanych w powyz¬ szych przykladach otrzymuje sie 2-metoksy- 10-metylo-5 H-dwubenzo (b, f) azepine, 2-me- toksy-10-metylo-10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b, f) azepine, 3,7-dwuchloro-10-benzylo-ll-me¬ tylo-5 H-dwubenzo (b; f)-azepine i 3,7-dwume- tylo-10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuhydro-5 H dwu- benzo (b, f) azepine. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych aze- pinowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza reszte alkilowa, alkenylowa, arylowa lub aralkilowa, w których grupy metylenowe moga byc zastapione atomem tlenu, a pierscie¬ nie benzenowe podstawione chlorowcem, R2 oznacza wodór albo reszte alkilowa lub alke¬ nylowa, Ki i X2 oznaczaja wodór lub razem dodatkowe wiazanie i Yt i Y2 oznaczaja nie¬ zaleznie od siebie wodór, atom chlorowca lub nizsze reszty alkilowe, a jeden z symboli ozna¬ cza takze nizsza reszte alkoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3, oznacza reszte alkilowa, w obecnosci za¬ sadowego srodka kondensujacego wprowadza sie w reakcje, ze zdolnym do reakcji estrem nizszego alkanolu lub arylometanolu, utwo¬ rzony produkt reakcji, o wzorze ogólnym 3, w którym R4 oznacza nizsza reszte alkilowa lub arylometalowa, poddaje sie hydrolizie, ko¬ rzystnie kwasnej, w celu otrzymania zwiazku o wzorze ogólnym 4, który w razie zyczenia przez traktowanie zdolnym do reakcji estrem nizszego alkanolu lub alkenolu, w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego przeprowa¬ dza sie w zwiazek, o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym R'2 oznacza nizsza reszte alkilowa albo alkenylowa, a nastepnie zwiazek o wzorze 4 lub 5 poddaje sie reakcji Grignard'a ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym Hal oznacza chlor, brom lub jod, utworzony zwiazek hy-^ droksylowy, o wzorze ogólnym 7 wprowadza sie w warunki odszczepiajace wode i tak otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 8, w razie zyczenia redukuje sie lub uwodornia w polo¬ zeniu 10,11, a zwiazek o wzorze 8 lub jego 10,1 I-dwuhydropochodna traktuje stezonym kwasem chlorowcowodorowym, w celu odszcze- pienia reszty R4. I. R. Geigy Pelnomocnik: adwokat Gustaw LauterDo opisu patentowego nr 46412 ArK\ i \ N wzór 1 OR* ^/^V^ N H wzór 2 w^ór 6 v**dr 3 wzór ? • I Wzór i wzór 3 PL