PL46239B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL46239B1 PL46239B1 PL46239A PL4623961A PL46239B1 PL 46239 B1 PL46239 B1 PL 46239B1 PL 46239 A PL46239 A PL 46239A PL 4623961 A PL4623961 A PL 4623961A PL 46239 B1 PL46239 B1 PL 46239B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- digitoxin
- pyridine
- carried out
- acetylation
- acetylation reactions
- Prior art date
Links
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 claims description 23
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HPMZBILYSWLILX-UMDUKNJSSA-N 3'''-O-acetyldigitoxin Chemical compound C1[C@H](OC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O HPMZBILYSWLILX-UMDUKNJSSA-N 0.000 claims description 11
- HPMZBILYSWLILX-UHFFFAOYSA-N Acetyl-digitoxine Natural products C1C(OC(C)=O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O HPMZBILYSWLILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003635 acetyldigitoxin Drugs 0.000 claims description 11
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 2
- -1 cyclic tertiary amine Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGQJKBUXPKSAW-UHFFFAOYSA-N Lanatosid A Natural products CC1OC(OC2CC3C(C4C(C5(CCC(C5(C)CC4)C=4COC(=O)C=4)O)CC3)(C)CC2)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC(OC1C)CC(OC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O YFGQJKBUXPKSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGQJKBUXPKSAW-YSTAXILLSA-N Lanatoside A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H]([C@]4(CC[C@@H]([C@@]4(C)CC3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YFGQJKBUXPKSAW-YSTAXILLSA-N 0.000 description 1
- XUTZHKBFRMSIQE-REFIZGJZSA-N [(2r,3r,4s,6s)-3-[(2r,4s,5r,6r)-4-acetyloxy-5-[(2r,4s,5r,6r)-4,5-diacetyloxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-[[(3s,5r,8r,9s,10s,13r,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclop Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H](C4(CC[C@@H]([C@@]4(C)CC3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)[C@@H]1C[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 XUTZHKBFRMSIQE-REFIZGJZSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 46239 KI. 12 o, 25/01 KI. internat. C 07 c Instytut Farmaceutyczny *) Warszawa, Polska Sposób wytwarzania acetylodigitoksyny Patent trwa od dnia 12 maja 1961 r.Digitoksyna i acetylodigitctesyna znane sa ja¬ ko leki 'naisercowe, przy czym acetylodigitoksy- na w porównaniu z digitoksyna odznacza sie lepsza tolerancja, nieco mniejszym stopniem kumulacji i nieco szybszym wydalaniem z or¬ ganizmu. Dlatego znalazla znacznie szersze za¬ stosowanie w leczeniu chronicznych chorób ser¬ ca niz digitoksyna.Otrzymywanie digitoksyny z 'róznych gatun¬ ków naparstnic, glównie z Digitalis purpurea, jest znane i nie przedstawia zbyt wielkich trudnosci. Natomiast otrzymywanie acetylodi¬ gitoksyny, polegajace na enzymatycznej hydro¬ lizie lanatozydu A, który izoluje sie z lisci Digitalis lanata, jest trudne i skomplikowane oraz bardzo kosztowne. Nieznane sa sposoby wytwarzania acetylodigitdksyny przez acetylo- wanie digitoksyny. Opisany jest jedynie sposób *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Wojciech Kroszczynski, Aleksander Ozarowski, Mieczyslaw Lukaszew¬ ski i Janina Zurkowska. acetylowania digitoksyny (Oheni. Abstr. 1957, 51, 1847 2), który prowadzi do tworzenia mie¬ szanin pochodnych acetylowych, zwlaszcza za¬ wierajacych przede wszystkim czteroacetylodi- gitoksyne. Fakt ten tlumaczy sie tym, ze digi- toksyna posiada przy weglu 3 pierscienia ste- rolowego lancuch . cukrowy zlozony z trzech czasteczek digitoksyny, posiadajacy zdolne do reakcji grupy OH.Wynalazek polega na sposobie acetylowania digitoksyny, przy czym praktycznie biorac pow¬ staje tylko monoacetylodigitoksyna, posiadajaca grupe acetylowa w ostatnim czlonie lancucha pierscienia cukrowego, dzieki czemu sposób wedlug wynalazku moze ibyc istosowany ko¬ rzystnie w skali przemyslowej; Sposób wedlug wynalazku ipolega na prowa¬ dzeniu reakcji acetylowania digitoksyny za po¬ moca znanego isrodka acetylujacego, np. bez- wk*inika kwasu octowego, w obecnosci cyklicz¬ nej aminy trzeciorzedowej, zwlaszcza pirydyny.Jak sie 'bowiem okazalo srodek acetylujacy wiaze sie z amina i w tym stanie dziala selek-tywnie w kierunku uprzywilejowania koncowe¬ go czlona lancucha cukrowego digitoksyny pod¬ czas acetylowania, które prowadzi sie w tem¬ peraturze ponizej 40° C, korzystnie w tempera¬ turze pokojowej. Katalityczny wplyw cyklicz¬ nej aminy trzeciorzedowej na proces acetylo¬ wania digitoksyny stwierdzono na podstawie szeregu prób przeprowadzonych w róznych sro¬ dowiskach. Na 'przyklad w przypadku acetylo¬ wania digitoksyny w srodowisku chloroformu otrzymuje sie znikome ilosci monoacetylodigi- toksyny, podczas gdy ten sam proces prowadzo¬ ny w tym samym! Isrodwisku lecz z dodatkiem malej ilosci pirydyny daje taka sama ilosc monoacetylodigitoksyny jak w srodowisku sa¬ mej pirydyny.Prowadzac reakcje badz w samej pirydynie lub np. w chloroformie z dodatkiem malej ilosci pirydyny, korzystne jest stosowanie nie¬ znacznego nadmiaru bezwodnika kwasu octo¬ wego w przeliczeniu na ciezar czasteczkowy digitoksyny. Jesli nadmiar bezwodnika kwasu octowego jest wiekszy to ilosc nieprzereago- wanej digitoksyny zmniejsza sie, ale równo¬ czesnie zjawiaja sie pewne ilosci dwuacetylo- pochodnej.Sposób wedlug wynalazku polega równiez na szybkim * skutecznym wyodrebnianiu czystej acetylodigitoksyny z mieszaniny poreakcyjnej.Okazalo sie, ze doskonale rozdzielenie i tym samym oczyszczenia produktu mozna osiagnac za pomoca chromatografii prowadzonej w roz¬ puszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych na kolumnie z zelem krzemionkowym. Pierwotny eluat wy¬ plywajacy z kolumny zawiena acetylodigitoksy- ne, a dopiero nastepny eluat zawiera digitoksy- ne, gdyz przechodzi ona trudniej przez kolumne z zelem krzemionkowym. Otrzymana w ten spo¬ sób nieprzereagowana digitoksyne krystalizuje sie i zawraca do produkcji, wobec czego zwiek¬ sza sie faktyczna wydajnosc acetylodigitoksyny.Otrzymana tym sposobem acetylodigitoksyne sprawdza sie na tozsamosc za pomoca chroma¬ tografii bibulowej w porównaniu ze standar- tem.Przyklad.'Do 7,65 g digitoksyny rozpusz¬ czonej w 250 ml suchej pirydyny dodania 1,2 g bezwodnika kwasu octowego i pozostawiono na kilkadziesiat godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie dodano nieco wody 1 oddestylowano rozpuszczalnik .pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 40° C. Sucha pozostalosc rozpuszczono w obojetnym organicznie rozpusz¬ czalniku i poddano rozdzielaniu na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym. Z otrzyma¬ nego pierwszego eiluatu odpedzono rozpuszczal¬ nik otrzymujac surowa acetylodigitoksyne, któ- 'ra przekrystalizowano z alkoholu. Z drugiego eluatu po odpedzeniu rozpuszczalnika otrzyma¬ no digitoksyne, która uzyto do acetylowania w nastepnej szarzy. Czystosc i tozsamosc obu substancji sprawdzano za pomoca chromatogra¬ fii bibulowej w porównaniu ze standartami.Wydajnosc czystej acetylodigitoksyny wyniosla 7,1 g co stanowi 86°/o wydajnosci teoretycznej, przy uwzglednieniu, ze z pierwotnie uzytej di¬ gitoksyny otrzymano 0,8 g do zastosowania w nastepnej szarzy. PL
Claims (4)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania acetylodigitoksyny przez aeetylowanie digitoksyny zwlaszcza bezwodnikiem octowym, znamienny tym, ze reakcje acetylowania prowadzi sie w obec¬ nosci aminy trzeciorzedowej, zwlaszcza piry¬ dyny, w temperaturze ponizej 40° C, ko¬ rzystnie w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela sie metoda chromatografii acetylodigitoksy¬ ne oraz nieprzereagowana digitoksyne.
- 2. Sposób wedlug aastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje acetylowania prowadzi sie w sro¬ dowisku pirydyny.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje acetylowania prowadzi sie w sro¬ dowisku organicznego rozpuszczalnika z do¬ datkiem pirydyny.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie bezwodnik octowy w malym nad¬ miarze stechibmetrycznym w stosunku'do digitoksyny. Instytut Farmaceutyczny Zastepca: mgr inz. Witold Hennel rzecznik patentowy PL
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL46239B1 true PL46239B1 (pl) | 1962-10-15 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bachmann et al. | A new method of preparing the high explosive RDX | |
| Okuyama et al. | The constituents of Osmunda spp. II.: A new flavonol glycoside of Osmunda asiatica | |
| Vis et al. | 1, 5-Anhydro-β-D-ribofuranose and the “Monoacetone Anhydroriboses” of Levene and Stiller | |
| SU628822A3 (ru) | Способ получени хлоргидрата 4 -эпи-6 оксиадриамицина | |
| Bartlett et al. | The alkaloids of Hunteria eburnea Pichon. II. The quaternary bases | |
| Williamson et al. | Isolation of 17α-estradiol 17-β-D-glucopyranoside from rabbit urine, and its synthesis and characterization | |
| Rao et al. | E-73: An antitumor substance. Part I. isolation and characterization1 | |
| JP2562935B2 (ja) | 抗腫瘍性物質ｓｆ２５８２誘導体 | |
| DE1695674A1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Rubidomycin | |
| Haskell et al. | Synthesis ov deoxy sugar. Deoxygenation of an alcohol utilizing a facile nucleophilic displacement step | |
| CN106146581B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性和抗炎活性的醌式查尔酮与黄酮醇结合物及其制备方法和应用 | |
| Lubineau et al. | Stannous triflate mediated glycosidations. A stereoselective synthesis of 2-amino 2-deoxy-β-D-glucopyranosides directly with the natural N-acetyl protecting group. | |
| US4691012A (en) | Sialic acid derivative and process for preparing the same | |
| PL46239B1 (pl) | ||
| Rappoport et al. | Preparation of L-Arabinose-1-C14 1 | |
| JPS6048994A (ja) | アントラサイクリン誘導体の製法 | |
| Morozowich et al. | Synthesis and bioactivity of lincomycin-2-phosphate | |
| Araki et al. | Synthetic studies of carbohydrate derivatives with photochemical reaction. VII. Photochemical addition of ethanethiol and 1-propanethiol to enoses | |
| EP2520580A1 (en) | Halogenated dideoxy saccharide derivatives, preparation method and use thereof | |
| CN118754877B (zh) | 一种靶向fap的示踪剂前体化合物、制备及其应用 | |
| EP0047928B1 (de) | Neue Derivate von Cardenolid-bis-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| JPS6054960B2 (ja) | 抗しゆよう性セプタシジン類似体 | |
| US3738979A (en) | O2,2'-cyclocytidine-3'-phosphate and process for producing same | |
| Masamune et al. | Biochemical Studies on Carbohydrates CXC. Sugar Components of Snail Mucus Mucin | |
| AU2014100813A4 (en) | 2'-Epi-uscharin from the Latex of Calotropis gigantea with HIF-1 Inhibitory Activity |