PL46184B1

PL46184B1 -

Info

Publication number: PL46184B1
Application number: PL46184A
Authority: PL
Filing date: 1959-07-21
Publication date: 1962-08-15

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych 2-(III ¦rzed.-aminoailfcilo)-3-(piry- dyloalkilo)-indeinów, w których alkil oznacza grupe nizszego alikilu, o ogólnym wzorze 1, w którym A i A' oznaczaja nasycone, proste lub rozgalezione nizsze grupy alkilenowe, R i Ri oznaczaja nizsze grupy alkilenowe albo razem z atomem azotu aminy tworza hetero-cykliczny pierscien, który moze posiadac takze dalsze he¬ teroatomy i w którym pierscienie A, B i C sa niepcdstawicne lub podstawione, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami, N-tlenków ; czwartorzedowych zwiazków amoniowych, a zwlaszcza 2-(III rzed.^aminoalkilo)-3-/(2-pirydy- lo)-allkilo/Hi,ndenów, ich soli addycyjnyeh z kwa¬ sami, N-tlenków i czwartorzedowych zwiazków amoniowych.Reszta pirydylowa oznacza reszte pirydylo- (2)-, pdrydylo'-((3)- lub pirydylo-{4).- Moze byc ona "podstawiona, na przyklad przez reszte nizsza alkilowa, jak metylowa lub etylowa, nastepnie nizszymi grupami- alkcksylowymi, jak metolksy lub eteksy albo atomami chlorowca!, na przyklad chlorem lub bromem, najkorzystniej jest jed¬ nakze, gdy jest niepodstawicina. Nizsza grupa alMlenowa, wiazaca pierscien pirydynowy z rdzenieim indenu wykazuje 2—7 atomów wegla, najkorzystniej 2—3 atomy wegla, jak na przyklad 1,1-etylen, 1,2-etylen, l-metyk)-1.2-etylen, 2-me- tylo-l,2-€tylen, 1,1-propylen. Nizsza grupa alki- lencwa, wiazaca trzeciorzedowa grupe amino- wa z rdeniem indenu, zawiera równiez 1—7 ato¬ mów wegla, najkorzystniej 2—3 atomów wegla w lancuchu prositym miedzy rdzenieim indenu a atomem azotu aminy, jak na przyklad 1,,2-ety- len, 1-metylo-l,2-etylen, 2-metylo-l,2-etylen, 1,3-propylen. Trzeciorzedowymi grupami amino¬ wymi sa najkorzystniej nizsze grupy dwualkilo- aminowe, jak dwumetyloaminowa, dwuetyloamii- nowa i grupy N.N-alkilenoiminowe1, których lancuch alkilenowy moze byc przerwany przez heteroatomy, takie jak azot, tlen, siarka, na przyklad grupy piperydyncwa, pdperazynowa, morfoiinowa, tiomorfolkiowa, pirolidynowa lubtienylowa, przy czym pierscienie heterocyklicz¬ ne moga byc takze podstawione, na przyklad przez grupy metylowe. Trzeciorzedowa grupa aminowa moze takze jednak zawierac resztv cykloalkilowe, arylowe luib aralkilowe.Pozycja 1 rdzenia indeniu najkorzystniej jest niepcdstawioma albo (podstawiona reszta weglo¬ wodorowa, taka jak nizszy alkii, fenyl, benzyl.Pierscien benzenowy indenoi jest najkorzyst¬ niej niepodistawiony, moze on jednak wykazy¬ wac takze podstawniki na jednej lub kilku z 4 pozycji, jakimi rozporzadza, na przyklad reszty weglowodorowe, takie jak grupy alkilowe, na przyklad metylowa, fenylowa, benzylowa, pod¬ stawione chlorowcem grupy alkilowe, jak na przyklad trójfluorometylowa lub zestryfikowa- ne albo zeteryftkowaine grupy hydroksylowe, na przyklad aitomy chlorowca, grupy alkoksylowe albo aikilomerkapto, dalej wolne albo podsta¬ wione grupy aminowe, a zwlaszcza trzeciorze¬ dowe grupy aminowe lub nitróHrupy.Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania indenów o wzorze 2, w którym A oznacza na¬ sycona, prosta lub rozgaleziona nizsza grupe aUMlencwa o 1—3 atomach wegla, taka jak me¬ tylenowa, etylenowa albo metylometyienowa, A% oznacza nasycona, prosta lufo rozgaleziona nizsza grupe alkilenowa o 2—3 atomach wegla w lan¬ cuchu prostym miedzy rdzeniem indenu a azo¬ tem aminy, taka jak na przyklad etylenowa, metyloetylenowa lub propylenowa, a R i Ri ma¬ ja znaczenie podane wyzej, ich soli addycyjnych z kwasami, N-tlenków i czwartorzedowych zwiazków amoniowych.Tenowe zwiazki wykazuja bardzo dobre dzia¬ lanie antyhistaminowe i moga byc wskutek te- gO' stosowane, jako leki, na przyklad w przy¬ padkach alergii, spowodowanych nadmiarem hi^ staihiny, jak urticaria, katar sienny, uczulenia na srodki zywnosciowe, leki, rosliny. Ponadto nowe zwiazki posiadaja wlasciwosci usmierza¬ jace i uspokajajace i znajduja za tym zastoso¬ wanie, jako srodek uspokajajacy przy nerwowo¬ sci, stanach lekowych lub szokach. Dalej wyka¬ zuja te zwiazki wlasciwosci miejscowo znieczu¬ lajaca takze moga byc stosowane do miejsco¬ wego znieczulenia, na przyklad w drobnych operacjach.Wyrózniaja sde ze wzgledu na swoje antyhista- minowe dzialanie przede wszystkim zwiazki o waorze 3, w którym n = 2 lab 3, Rt i Rf czna- eaarja nizsza reszte alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, a R4 oznacza wodór lufo nizsza reszte alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, szczególnie metylo¬ wa, przede wszystkim 2-(2-dwuimetylaminoety- lc)-3-/l-(2-pirydylo)-etyloMnden, o wzorze 4, jak i jego sole addycyjne z kwasami, na przy¬ klad z kwasami chlorowcowodorowymi, kwasa¬ mi alkencdwukarboksylowymi. na przyklad kwasem maleinowym i kwasami oksyalkano- dwukarbcksylowymi, na przyklad kwasem wi¬ nowymi, jak i ich N-tlenkami. Wyraznie usmie¬ rzajace i uspokajajace wlasciwosci wykazuja na przyklad zwiazki o wzorze 5, w którym n» R2 i Rs maja znaczenie podane wyzej i ich sole ad¬ dycyjne z kwasami, na przyklad mineralnymi lufo nizszymi alifatycznymi kwasami dwu- lub trójkarboksylowymi.Nowe zwiazki otrzymuje sie w ten sposób, ze 2-(Z—A')-inden, którego pierscienie sa niepod- stawicne lufo podstawione i w którym A9 ma znaczenie podane wyzej, a Z oznacza trzeciorze¬ dowa grupe aminowa lub reszte dajaca sie w te grupe przeprowadzic, kondensuje sie z alke¬ nylopirydlyna, której pierscien pirydynowy moze byc podstawiony i jezeli otrzymany zwiazek za¬ wiera reszte dajaca sie przeprowadzic w trze¬ ciorzedowa grupe aminowa, to przeprowadza ja sie w trzeciorzedowa grupe aminowa i jezelijest to pozadane otrzymane trzeciorzedowe zasady .przeprowadza w ich sole addycyjne z kwasami, czwartorzedowe zwiazki amoniowe lub N-tlenki.W ten sposób mozna 2-(Z—A^-inden konden- sowac na przyklad z 2-winylcpirydyna lufo 2-al- lilopirydyna. Kondensacje prowadzi sie w wa¬ runkach kondensacji Claisen'a, na przyklad w obecnosci alkoholanu, amidu lufo wodorku me¬ talu alkalicznego.W otrzymanych zwiazkach indenowych moz¬ na grupy funkcyjne czesci aromatycznej indenu przeprowadzac w inne grupy funkcyjne: grupe nitrowa mozna zredukowac do grupy aminowej; grupe nitrowa lub pierwszorzedowa grupe ami¬ nowa alkilowac redukcyjnie wytwarzajac grupy drugo- i trzeciorzedowej aminy; grupe amino¬ wa dwuazowac i wedlug Sandmeira przeprowa¬ dzic w chlorowiec, aromatyczna grupe hydro¬ ksylowa mozna zeteryfikowac, na przyklad dzia¬ lajac dwuazoalkanem, jak na przyklad dwuazo- metanem lufo zestryfikowac do grupy alkanoilo- cksylowej, na przyklad bezwodnikiem kwasu octowego do grupy ajcetooksylowej.W zaleznosci od sposobu wytwarzania otrzy¬ muje sie nowe zwiazki w postaci wolnych za¬ sad lub ich soli. Z soli mozna w znany sposób otrzymywac wolne zasady. Z tych ostatnich - 2przez reakcje z kwasami odpowiednimi do wy¬ twarzania soli majacych terapeutyczne zastoso¬ wanie mozna otrzymywac sole. Takimi kwasa¬ mi sa kwasy chlorowcowodorcwe, na przyklad kwas solny lufo kwas foromcwodorowy, kwasy: nadchlorowy, azotowy, tiocyjanowy, siarkowy, fosforowy luib kwasy organiczne, jak kwas mrówkowy, octowy, prcpionowy, glikolowy, mle¬ kowy, pirogronowy, szczawiowy, melonowy, bur¬ sztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, wi¬ nowy, cytrynowy, askorbinowy, hydroksymalei¬ nowy, dwuhydirofcsymaleinowy, benzoesowy, fe¬ nylooctowy, 4-aminobenzcesowy, 4^oksybenzoe- scwy, antranilcwy, cynamonowy, migdalowy, sa¬ licylowy, 4-amimcsaliicylowy, 2-fenoksyfoenzoeso^ wy, 2-acetoksybenzcesowy, metano&ulfonowy, etanosuifonowy, hydroksyetanosuilfonowy, kwas benzeno- lub p^toluenosulfonowy, naftalenosul- fonowy, sulfamylowy, metionina, tryptofan, li¬ zyna, arginina lub kwasy terapeutycznie czyn¬ ne.N-tlenki wytwarza sie znanym sposobem^ na przyklad przez reakcje trzeciorzedowych zasad z nadtlenkiem wodoru w alkoholowym roztwo¬ rze, na przyklad metanolu lub absolutnego eta¬ nolu.Czwartorzedowe zwiazki amoniowe pochod¬ nych indenowych wedlug wynalazku wytwarza s:e w sposób znany, na przyklad przez reakcje trzeciorzedowej zasady z estrem otrzymanym z alkanolu z mocnym nieorganicznym lub orga¬ nicznym kwasem. Takimi kwasami sa na przy¬ klad kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy lub p-tcluenosulfono- wy. Jako alkancle uzywa sie przede wszystkim nizsze alkancle o 1—6 atomach wegla. Reakcje czwartorzedcwamia mozna prowadzic w nieobec¬ nosci lufo w obecnosci rozpuszczalników. Odpo¬ wiednimi rozpuszczalnikami sa przede wszyst¬ kim nizsze alkanole, na przyklad metanol, eta¬ nol, (propanol, izopropanol, butanol luib penta- nol lufo nizsze alkanony, na przyklad aceton lufo metyloetyloketon lufo organiczne amidy kwaso¬ we, na przyklad formamid lufo dwumetylcforma- mid.Wynalazek obejmuje równiez kazda odmiane sposobu, przy której .wychodzi sie ze zwiazku otrzymanego, jako produkt posredni w jakim¬ kolwiek foadz stadium, procesu i przeprowadza forakurjace rozwiniecie sposobu.[Nowe zwiazki znajduja zastosowanie, jako leki, na przyklad w postaci farmaceutycznych preparatów, zawierajacych te zwiazki lub ich sole w mieszaninie ze substancjami nosnikowymi cdlpowiednimi do stosowania doustnego, poza¬ jelitowego lub zewnetrznego, przy czym nosni¬ kami sa substancje farmaceutyczne, organiczne lub nieorganiczne, stale lub ciekle. Do tworze¬ nia tych mieszanek wchodza w gre produkty niereagujaoe z nowymi zwiazkami, takie jak na przyklad woda, zelatyna, cukier mlekowy, skro¬ bia, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, glikole wieicalkile- ncwa wazelina, cholesteryna lufo inne znane nosniki leków. Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci tafoletek, drazetek, ma¬ sci, kremu lub w postaci cieklej, jako roztwory, zawiesiny lufo emulsje. Niekiedy sa sterylizowa¬ ne i ewentualnie zawieraja sufostancje pomocni¬ cze, takie jak srodki konserwujace, stabilizuja¬ ce, zwilzajace lub emulgujace, scle sluzace do zmiany cisnienia csmctycznego lub srodki bufo¬ rowe. Moga cne równiez zawierac jeszcze inne terapeutycznie wartosciowe produkty.Wynalazek wyjasnia blizej nastepujacy przy¬ klad. Temperatury podane sa w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad. Do roztworu III rzed. - butylami potasowego utworzonego przez rozpuszczenie 4 g potasu w 300 mi bezwodnego III rzed.-butar nolu, dcidieje sie kroplami w atmosferze azotu 15 g 2-(2-dwumetyloaminoetylo)-indenu. Nastep¬ nie dodaje 17 g swiezo przedestylowanej 2-winy- lopirydyny do roztworu soli potasowej i ogrze¬ wa do wrzenia mieszanine reakcyjna w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna. Wieksza czesc roz¬ puszczalnika usuwa sie pod zmniejszonym ci si¬ nieniem, dodaje wode i ekstrahuje eterem wy¬ dzielony olej. Rcztwór eterowy suiszy sie nad siarczanem sodowym, odparowuje rozpuszczal¬ nik i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Nadmiar 2-winylopirydyny usuwa sie pod cisnieniem 15 mm Hg i destyluje 2-(2- -dwumetyloamflnlcetylo-a-/2-(2-piryidylo)- etylc/- -inden w temperaturze 175—180°/0,7 mm.Do roztworu 1 g 2-<2-dwum'etyloaminoetylo)- 3-/2-(2^pirydylo)^etylo/-idenu w 5 ml etanolu w temperaturze pokojowej dodaje sie 1 ml jod¬ ku metylu, pozostawia mieszanine reakcyj¬ na na 1 godzine, po czym odsacza krysztaly.Dwumetylojodiek 2-(2-dwumetyloamdiniaetylo)3- /2-(-pirydylK)^etylo/-iindlenuj iprzektryistalizowa- ny w mieszaniniie etanolu (i wody topnieje w temperaturze 235—237° (z rozkladem).Produkt wyjsciowy moznawytwarzac w na¬ stepujacy spasóto: - 3 -Do roztworu 35 g 2-(2-dwumetyloami!noetylo)- -indan-1-onu w 100 ml etanolu dodaje sie sto¬ pnicwo w trakcie mieszania 10 g wodorku so- dowo-borcwego. Mieszanine reakcyjna oigrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, za pcirncca destylacji usuwa sie wie¬ ksza czesc etanolu i pozostalosc rozciencza wo¬ da. 2-(2-dWu:m€tylcaimi[noetyk))-inda'n-ll-ol eks¬ trahuje sie eterem. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie surowa zasade, której pikrynian topnieje w temperaturze 169-^170°.Roztwór surowej zasady w 350 ml kwasu octo¬ wego lodowatego i 125 mil stezonego kwasu sol¬ nego ogrzewa sie w ciagu 1/2 goidziny pod chlo¬ dnica zwrotna i wieksza czesc rozpuszczalnika cdldestyiowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciencza sie woda, alkali- zuje amoniakiem ] ekstrahuje eterem. Po do¬ daniu 6-n roztworu etanolowego^ Chlorowodoru do eterowego roztworu wytraca sie chlorowo¬ dorek 2-(2-diwumetyloamintoetylo)-iind'enul który przekrystalizowuje sie w etanolu. Topnieje en w temperatuze 202—205°.Otrzymany chlorowodorek przeprowadza sie przez rozpuszczenie soli w minimalnej ilosci wody, dodanie wodnego amoniaku, ekstrakcje eterem, suszenie roztworu eterowego nad siar¬ czanem sodowym i odparowanie rozpuszczalni¬ ka w wolna zasade 2-(2-dwuimetyloaminoetylo)- -iindencwa, o temperaturze wrzenia 108—115°/1 mm. 2-<2-dwumetyloamiinoetylo)-inden mozna zasta¬ pic 2-(3-dwuimetyloamincprcpyloHndenem, wy¬ tworzonym przez redukcje etanolowego roztwo¬ ru 2-(3^dwumetyloaminoprcpylo)-indan-!l-cnu wo¬ dorkiem sodowo-borowym, odwodc-mienie otrzy¬ manego 2-(3ndWLimetyloaminopropylo)-indan-1- ?olu przez ogrzewanie roztworu tego zwiazku w mieszaninie kwasu octowego lodowatego i ste¬ zonego kwasu solnego i przeprowadzenie otrzy¬ manego chlorowodorku 2-(3-dwumetyloamincety- lo)-indenu w wolna zasade. Te zasade przeprowa¬ dza sie dzialajac III rzed.-butylenem potasowym w III rzed.-butanolu w sól potasowa i wprowa¬ dza w reakcje z, 2-wimylopirydyna, w sposób wyzej opisany. Otrzymuje sie 2-{3-dwunietylo- amiinoproipylo)-3-12-(2-pirydylo)-etylo/-iinden. PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków inde- newych o ogólnym wzorze 1, w którym A i A' oznaczaja nasycone, proste lub rozgale¬ zione nizsze grupy alkilenowe, R i Ri ozna¬ czaja nizsze grupy alkilowe lub razem z ato¬ mem azotu aminy tworza pierscien hetero¬ cykliczny, który moze posiadac takze dialsze heteroatomy i w którym pierscienie A, B i C sa niepodstawione lub podstawione, jak rów- niez ich soli addycyjnych z kwasami, czwar¬ torzedowych zwiazków amoniowych, zna¬ mienny tym,, ze 2-{Z-A'y\nden, którego pier¬ scienie sa niepodstawione lub podstawione i w którym A' ma znaczenie podane wyzej, a Z oznacza trzeciorzedowa grupe aminowa lub reszte dajaca sie przeprowadzic w te gru- pej, kendensuje sie z alkenylopirydyna, której grupa alkenylowa jest nizszym alkenyieim i której pierscien pirydynowy moze byc pod¬ stawiony i jezeli otrzymany zwiazek posia¬ da reszte dajaca sie przeprowadzic w trzecio¬ rzedowa grupe aminowa, to przeprowadza sie ja w te grupe i jezeli jest to pozadane otrzymane trzeciorzedowe zasady przeprowa¬ dza w ich sole addycyjne z kwasami lub czwartorzedowe zwiazki.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2- (2 -dwumetyleamincetylo)-inden kondensuje sie z 2-winylopirydyna.

3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze otrzymane trzeciorzedowe zasady przepro¬ wadza sie w N-tlenki. j) CiBa Societe Anonyme Zastepca: inz. Józef Felkner rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 46184 WZÓR 4 •CH« <, WZÓR 2 I |4 N_ VN:h£NcH9). 2'ti NR, WZÓR 3 kAa .CHX * S/Sffl<*sCH5-CHr<' 3 WZCR* kAfiA fiHg-CRg-Pyr^a) a ^(cH2)ir WZ0R5 1897. RSW „Prasa", Kielce. PL